Ứng dụng gen dược trong 'Dùng Thuốc Theo Cá Thể' đối với thuốc tim mạch
Trungtamthuoc.com - Chương 13: "Dùng Thuốc Theo Cá Thể' đối với thuốc tim mạch" sẽ phân tích được các kiểu đa hình ảnh hưởng tới tác dụng của thuốc tim mạch và ứng dụng trong lâm sàng.
Trường Đại học Dược Hà Nội, Bộ môn Hóa Sinh - Khoa Công Nghệ Sinh Học
CHƯƠNG 13, Trang 163-179, Giáo trình GEN DƯỢC HỌC - ẢNH HƯỞNG CỦA GEN ĐẾN ĐÁP ỨNG THUỐC, Tải PDF sách TẠI ĐÂY
CHỦ BIÊN
PGS.TS. Phùng Thanh Hương
PGS.TS. Đỗ Hồng Quảng
CÁC TÁC GIẢ THAM GIA BIÊN SOẠN
PGS.TS. Phùng Thanh Hương
PGS.TS. Đỗ Hồng Quảng
PGS.TS. Nguyễn Văn Rư
PGS.TS. Nguyễn Thị Lập
TS. Nguyễn Quốc Bình
Các bệnh lý tim mạch là một nhóm lớn bệnh có đặc điểm là chịu ảnh hưởng của rất nhiều yếu tố. Để điều trị các bệnh này có tới 13 nhóm thuốc, ngoài ra còn nhiều dưới nhóm. Tuy nhiên, đáp ứng của người bệnh với các thuốc điều trị tim mạch lại rất khác nhau.
Có thể liệt kê ra 5 nhóm gen có liên quan đến sự khác biệt trong đáp ứng thuốc tim mạch:
- Nhóm gen liên quan đến dược động học của thuốc. Cytochrom P450 như 2C6 và C9-19 thường gặp nhất, ngoài ra còn có họ các protein ABC cũng có ảnh hưởng.
- Nhóm gen liên quan đến dược lực học của thuốc như: Các enzym bị ức chế bởi thuốc (enzym chuyển angiotensin, HMG CoA reductase), các receptor liên quan đến tác dụng của thuốc (receptor B-adrenergic, receptor angiotensin I và II) và các lipoprotein bị thay đổi biểu hiện trong huyết tương (apoE, apoB, apoCIII, CETP).
- Các bệnh lý và con đường chuyển hóa liên quan đến kiểu đa hình gen ở những bệnh nhân đang được điều trị một thuốc thứ ba (thuốc khác) ví dụ các gen trong con đường gây viêm.
- Cơ chế sinh lý, sức khỏe như tuổi, giới, dân tộc, cân nặng ảnh hưởng đến tác động của kiểu đa hình gen.
- Cuối cùng, các gen nhạy cảm với các yếu tố môi trường như: Chế độ ăn, hút thuốc, ô nhiễm... cũng đóng vai trò quan trọng trong đáp ứng của nhiều thuốc.
Do ảnh hưởng của các yếu tố trên mà việc phát triển các thuốc tim mạch mới và sử dụng các thuốc đã có sẵn cần quan tâm tới các kiểu đa hình này để điều chỉnh liều cho từng cá thể, nhằm tránh các tác dụng không mong muốn.
Bệnh tim mạch là một nhóm các bệnh với nhiều nguyên nhân bệnh lý khác nhau, các bệnh tim mạch có thể chia ra thành hai nhóm chính: Bệnh lý về hệ tuần hoàn và các rối loạn chuyển hóa. Các bệnh lý về hệ tuần hoàn như: Tăng huyết áp, thiếu máu cơ tim, nhồi máu cơ tim cấp, xơ vữa động mạch... Các bệnh về rối loạn chuyển hóa gồm: Tiểu đường, hội chứng chuyển hóa. Các thuốc điều trị bệnh tim mạch bao gồm: Thuốc chống đau thắt ngực, thuốc chống tăng huyết áp, thuốc chống loạn nhịp tim, thuốc chống co mạch, thuốc giãn mạch, thuốc chống đông máu, thuốc chống ngưng kết, thuốc chống đái tháo đường, thuốc chống viêm và thuốc giảm lipid máu. Do bệnh tim mạch có ảnh hưởng đến các tổ chức và chức năng khác ngoài tim và mạch, thuốc chữa bệnh tim mạch có thể mở rộng đến các nhóm thuốc như: Thuốc điều trị bệnh tuyến giáp, thuốc cai nghiện thuốc lá, thuốc tránh thai, thuốc trị liệu thay thế hormon, các thuốc này đều ảnh hưởng đến chức năng của hệ tim mạch.
1 Các gen liên quan đến dược động học của thuốc
Rất nhiều thuốc tim mạch là những phân tử thân lipid, do đó chịu ảnh hưởng của 4 giai đoạn dược động học: Hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ. Các gen mã hóa cho các enzym chuyển hóa thuốc, các gen mã hóa cho các protein vận chuyển thuốc và các chất chuyển hóa của thuốc là các gen ảnh hưởng lớn đến quá trình dược động học của thuốc (Hình 13.1). Mặc dù các enzym liên quan đến chuyển hóa của thuốc phần lớn được tìm thấy ở gan, các enzym này cũng được biểu hiện trong các mô khác.
1.1 Các enzym chuyển hóa thuốc
Các enzym chuyển hóa pha I liên quan đến các thuốc tim mạch chủ yếu là họ CYP2C, CYP2D, CYP3A. Đối với các thuốc có khoảng điều trị rộng như propanolol, kiểu đa hình của CYP2C9 có thể coi như không gây hậu quả gì trên lâm sàng. Trong số các CYP2C, CYP2C19 tham gia rất ít vào chuyển hóa của các thuốc tim mạch như Metoprolol và wafarin, CYP2C8 đóng vai trò quan trọng trong chuyển hóa thuốc tiểu đường, do đó có ảnh hưởng gián tiếp đến hệ tuần hoàn. Các enzym CYP3A tham gia vào chuyển hóa gần như 50% các loại thuốc có trên thị trường, vì vậy theo lý thuyết, chúng thường liên quan đến tác dụng không mong muốn hoặc các tương tác thuốc - thuốc CYP3A4 được coi là enzym có hoạt tính chủ yếu trong các CYP3A liên quan đến thuốc tim mạch. Mặc dù có những biểu hiện khác nhau của CYP3A4 và CYP3A5 trên các cả thể nhưng theo các nghiên cứu sự biểu hiện khác nhau này không ảnh hưởng nhiều đến hoạt tính CYP3A. Một số CYP khác như CYP1A1, CYP2A6, CYP2B6 cũng liên quan đến chuyển hóa các thuốc tim mạch. Một số kiểu gen của CYP2A6 cũng cho thấy làm giảm hoạt tính của enzym, do đó ảnh hưởng đến chuyển hóa các thuốc như nicotin, coumarin.
Một số CYP khác như CYP1A1, CYP2A6, CYP2B6 cũng liên quan đến chuyển hóa các thuốc tim mạch. Một số kiểu gen của CYP2A6 cũng cho thấy làm giảm hoạt tính của enzym, do đó ảnh hưởng đến chuyển hóa các thuốc như nicotin, coumarin.
Hiện tượng đa hình gen đã được phát hiện ở rất nhiều enzym chuyển hóa thuốc pha II, tuy vậy chúng thường ít ảnh hưởng đến các thuốc tim mạch. Quá trình acetyl hóa procainamid chịu ảnh hưởng của N-acetyltransferase-2 (NAT-2). Các cá thể mang kiểu gen acetyl hóa chậm sẽ dễ bị hội chứng lupus ban đỏ gây ra bởi thuốc hơn các các thể mang kiểu en acetyl hóa nhanh. Đối với enzym UDP-glucuronosyl-transferase (UGTs) mới phát hiện thấy thuốc tranilast (dùng cho các bệnh nhân đặt stent không được thương mại hóa) là có ảnh hưởng của kiểu gen trên lâm sàng. Các cá thể mang đồng hợp tử (TA)7 của gen UGT1A1 có nồng độ bilirubin huyết thanh cao hơn so với các cá thể mang alen (TA)6. Kiểu gen đồng hợp tử (TA)7 có liên quan đến hội chứng Gilbert và làm tăng nguy cơ bilirubin máu cao gây ra bởi tranilast gặp ở 2% bệnh nhân Âu Mỹ nhưng ít gặp ở các bệnh nhân châu Á. Kiểu đa hình gen của enzym sulfotransferase chưa được nghiên cứu. Glutathion S-transferase có liên quan đến quá trình khử độc các chất chuyển hóa của thuốc lá và dường như có ảnh hưởng đến thuốc tim mạch.
1.2 Các protein vận chuyển
Chuyển hóa thuốc không phải là yếu tố duy nhất ảnh hưởng đến dược động học của thuốc. Hệ thống vận chuyển thuốc ngày càng được chú ý đến vai trò của chúng trong việc phân bố, hấp thu ở đường tiêu hóa và thải trừ ở thận của thuốc. Có 5 hệ thống chất vận chuyển vào của thuốc:
- Các chất vận chuyển anion hữu cơ (OATPs).
- Các chất vận chuyển cation hữu cơ (OCTs).
- Các chất vận chuyển dipeptid (PEPTs).
- Các chất vận chuyển nucleosid (CNTs).
- Các chất vận chuyển monocarboxylat (MCTs).
Việc vận chuyển ra khỏi tế bào và ra khỏi cơ thể của các thuốc và các chất chuyển hóa chủ yếu do các chất vận chuyển ABC (ATP-binding cassette transporter). Họ các chất vận chuyển ABC có thể được chia thành 7 dưới họ. Gen ABCB1 (còn có tên là gen đa kháng thuốc MDR1) có vai trò trong quá trình kháng thuốc độc tế bào bởi các tế bào ung thư thông qua quá trình bơm thải thuốc ra khỏi tế bào. Gen này mã hóa cho các chất vận chuyển thuốc chính P-glycoprotein (P-gp) biểu hiện ở ruột, thận, não, gan và các cơ quan khác.
P-gp vận chuyển rất nhiều thuốc qua tế bào thận và ruột vì vậy đóng vai trò quan trọng trong phân bố và thải trừ thuốc. Rất nhiều thuốc là cơ chất, chất hoạt hóa, chất ức chế của P-gp. Một số thuốc vừa là cơ chất, vừa là chất ức chế P-gp, trong khi các thuốc khác chỉ là chất ức chế (nifedipin) hoặc cơ chất (digoxin). CYP3A và P-gp có chung nhiều cơ chất (digoxin) và chất điều hòa (verapamin - ức chế), do đó họ enzym và chất vận chuyển này phải luôn được xem xét cùng nhau. Trong một số trường hợp chúng bổ sung tác dụng cho nhau. Đặc biệt là mibefradil, chất ức chế kênh calci vừa là cơ chất vừa là chất ức chế của cả CYP3A và P-gp, điều này gây ra các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng làm thuốc này bị rút giấy phép. Kiểu đa hình của P-gp làm thay đổi biểu hiện của P-gp, do đó làm thay đổi phơi nhiễm thuốc trên bệnh nhân. Đặc biệt kiểu đa hình 3435C/T của gen ABCB1 làm giảm biểu hiện ABCB1 trong đường tiêu hóa làm tăng phơi nhiễm digoxin trên bệnh nhân. Các bệnh nhân mang kiểu đa hình này cần sử dụng liều tối thiểu các thuốc tim mạch là cơ chất của P-gp.
| Bảng 13.1. Các enzym chính pha I, pha II và các chất vận chuyển liên quan đến chuyển hóa và vận chuyển các thuốc tim mạch | ||
| Cơ chất | Enzym (CYP450 và pha II) | Chất vận chuyển |
| Các chất đối vận aldosterol | ||
| Spironolacton | ABCB1 | |
| Chất đối vận receptor angiotensin II | ||
| Candesartan | 2C9 | |
| Irbesartan | 2C9 | |
| Losartan | 3A-2C9 | ABCB1 |
| Valsartan | 2C9 | |
| Các chất ức chế enzym chuyển angiotensin | ||
| Captopril | 2D6 | ОАТР, РЕРТ |
| Enalapril | 3A | ОАТР, РЕРТ |
| Losartan | 3A | |
| Các thuốc chống tăng huyết áp khác | ||
| Clonidin | 2D6 | OCT1 |
| Debrisoquin | 2D6, 2D7P2, 2D8P1/P2 | ABCB1 |
| Guanoxan | 2D6 |
|
| Prazoxin | ABCB1, ABCG2, OCT1 | |
| Reserpin | ABCB1 | |
| Spironolacton | ABCB1 | |
| Thuốc ức chế cảm giác thèm ăn | ||
| Amphetamin | 2D6 | |
| Dexfenfluramin | 2D6 | |
| Fenfluramin | 2D6 | |
| Thuốc chống kết tập tiểu cầu | ||
| Clopidogrel | 3A | |
| Dipyridamol | ABCB1 | |
| Ticlopidin | 2C19 | |
| Thuốc chống loạn nhịp tim | ||
| Amidaron | 3A, 2D6, 2C8 | ABCB1 |
| Dysopyramid | 3A | |
| Encainid | 2D6 | |
| Flecainid | 3A, 2D6 | |
| Lidocain | 1A2, 2A6, 3A4, 2D6 | ABCB1 |
| Mexiletin | 1A2, 2D6 | |
| N-Propylajmalin | 2D6 | |
| Procainamid | 2D6 | OCT |
| Propafenon | 1A2, 3A, 2D6 | ABCB1 |
| Quinidin | 3A |
ABCB1, OATP, OCT |
| Spartein | 2D6 | |
| Verapamin | 3A, 2C8 | |
| Các thuốc kháng vitamin K | ||
| Acenocoumarol | 1A2, 2C9, 2C19 | |
| Wafarin | 1A2, 3A, 2C8, 2C9, 2C19 | |
| Các thuốc điều trị đái tháo đường | ||
| Glimeprid | 2C9 | |
| Glipizid | 2C9 | |
| Glyburid/glibenclamid | 3A, 2C9 | |
| Nateglinid | 3A, 2C9, 2D6 | |
| Phenformin | 3A, 2C8 | |
| Repaglinid | 3A, 2C8 | |
| Rosiglitazon | 2C8, 2C9 | |
| Tolbutamid | 2C8, 2C9, 2C19 | |
| Troglitazon | 3A, 2C8 | |
| Các thuốc chẹn β | ||
| Acebutolol | ABCB1 | |
| Alprenolol | 2D6 | |
| Atenolol | ABCB1 | |
| Bisoprolol | 3A-2D6 | |
| Bufuralol | 1A2-3A-2C19 - 2D6 | |
| Bunitrolol | ABCB1 | |
| Bupranolol | 2D6 | |
| Carvedilol | 1A2-2C9-2D6-2E1 | ABCB1 |
|
Celiprolol |
3A | ABCB1 |
| Labetalol | 2D6 | |
| Metroprol | 2C19-2D6 | ABCB1 |
| Nadolol | ABCB1 | |
| Pindolol | 2D6 | |
| Propanolol | 1A2-3A-2D6- 2C19 | ABCB1, OCT2 |
| Talinolol | ABCB1 | |
| Timolol | 2D6 | ABCB1 |
| Các thuốc chẹn kênh calci | ||
| Amlodipin | 3A | |
| Bepridil | 3A | ABCB1 |
| Cinnarizin | 2D6 | |
| Diltiazem | 3A-2C9-2D6 | ABCB1 |
| Felodipin | 3A | |
| Flunarizin | 2D6 | |
| Isradipin | 3A | |
| Lercanidipin | 3A | |
| Mibefradil | 1A2 -3A - 2D6 | ABCB1 |
| Nevirapin | 3A | |
| Nicardipin | 3A-2C9-2D6 | ABCB1 |
| Nifedipin | 3A-2C92D6 | ABCB1 |
| Niludipin | 3A | |
| Nimodipin | 3A-2D6 | |
| Nisoldipin | 3A | |
| Nitrendipin | 3A - 2D6 | ABCB1 |
| Perhexilin | 2D6 | |
| Verapamil | 1A2-3A-2C8 | ABCB1, OCT1 |
| Các glycosid tim | ||
| Digitoxin | 3A | ABCB1 |
| Digoxin | 3A | ABCB1, OATP |
| Các thuốc lợi tiểu | ||
| Amilorid | OCT2 | |
| Bumetanid | OCT2 | |
| Furosemid | UGT1A8 | |
| Indapamid | 3A-2D6-2C9 | |
| Triamteren | Sulfotransferase | OCT2 |
| Tienilic acid | 2C9 | |
| Torasemid | 2C9 | |
| Các thuốc hạ lipid máu | ||
| Atorvastatin | 3A | ABCB1 |
| Cerivastatin | 3A-2C8 | |
| Fluvastatin | 2C9 | |
| Lovastatin | 3A | ABCB1 |
| Pravastatin | 3A |
ABCB1, OATP, MCT, |
| Simvastatin | 3A | |
| Rosuvastatin | 3A | |
2 Các gen liên quan đến dược lực của thuốc
Có rất nhiều đích dược lý như: Receptor, enzym, kênh ion, lipoprotein, yếu tố kết tập và con đường truyền tín hiệu được phân bố và biểu hiện khác nhau ở các mô và tế bào. Sự biến đổi về kiểu gen của các đích này có thể làm biến đổi ái lực của hoặc sản phẩm chuyển hóa của thuốc do đó làm thay đổi tác dụng. Đối với các thuốc tim mạch các kiểu đa hình chính ảnh hưởng đến đích dược lý có thể kể đến là:
- α-adducin (ADD1) (Gly460Trp).
- Angiotensinogen (AGT) (Met235Thr).
- Angiotensin-II receptor type 1 (AGTR1) (A1166C).
- Angiotensin-converting enzym (ACE) (insertion/deletion [I/D]).
- Apolipoprotein E (APOE) (ε2/ε4).
- ẞ2-Adrenoreceptor (ADRB2) (Arg16Gly).
- Bradykinin receptor B2 (BDKRB2) (C-58T).
- Cholesteryl ester transfer protein (CETP) (B1/B2).
- Factor V Leiden (F5) (Arg506Gln).
- Hepatic Lipase (LIPC) (C-514T).
- HMG CoA reductase (HMGCR) (SNPs 12 and 29).
- Glycoprotein IIIa (ITGB3) (Pl A1/A2), and
- Kênh Kali (KCNE2) (T8 in MiRP1).
Tác động của các kiểu đa hình trên được tổng kết trong Bảng 13.2.
| Bảng 13.2. Ảnh hưởng của các kiểu đa hình gen lên dược lực thuốc tim mạch | |||
| Kiểu đa hình gen | Tên protein | Thuốc | Hậu quả lâm sàng |
| ADRB2 (Arg16Gly) | B2-Adenoreceptor | Albuterol, Isoproterenol |
Tác dụng điều trị suy tim bị thay đổi |
| KCNE2 (T8A in MiRO1) | Kênh K+ | Sulfamethoxazol, trimethoprim | Hội chứng QT dài gây ra bởi thuốc trên cá thể mang kiểu đa hình |
| α-Adducin (Gly460Trp) | α-Adducin | Hydrochlorothiazide | Tác dụng hạ huyết áp mạnh hơn trên các cá thể 460Gly/Trp |
| CETP (B1/B2) | Cholesteryl ester transfer protein | Pravastatin | Tác dụng làm chậm quá trình vữa xơ động mạch bởi pravastatin trên cá thể B1B1 |
| APOE (E2/E4) | Apolipoprotein E | Statin, HRT, vitaminK |
Mức độ giảm cholesterol và thay đổi nồng độ apolipoprotein khác nhau |
| ACE (I/D) | Angiotensin-I- converting enzym | Hydrochlorothiazid, enalaprilat | Tác dụng mạnh và kéo dài hơn trên cá thể mang alen ACE II |
| GPIIIα- (PIAI/ A2) | Glycoprotein IIIa | Thuốc chống kết tập tiểu cầu (aspirin, abciximab) |
Cá thể mang PIA2 đáp ứng với thuốc kém hơn |
| Factor V Leiden (Arg506Gln) | Factor V | Estrogen, thuốc tránh thai đường uống |
Tăng nguy cơ huyết khối tĩnh mạch |
| AGT (Met235Thr) | Angiotensinogen | Các thuốc hạ huyết áp | Giảm huyết áp và giảm phì đại tâm thất trái |
| AGTR1 (A1166C) | Thụ thể Angiotensin-II. type 1 | Chất đối vận Angiotensin-II receptor | Tăng đáp ứng với angiotensin II trên bệnh nhân thiếu máu cơ tim và tăng xơ cứng động mạch chủ trên bệnh nhân cao huyết áp |
| BDKRB2 (C-58T) |
Bradykinin receptor B2 |
Thuốc ức chế men chuyển |
Ho liên quan đến thuốc ức chế men chuyển |
| LIPC (C-514T) | Hepatic lipase | Các statin |
Ảnh hưởng đến thay đổi nồng độ HDL-cholesterol |
| HMGCR (SNPs 12 and 29) |
3-hydroxy-3- methylglutaryl- coenzym A reductase |
Pravastatin | Giảm nồng độ cholesteol toàn phần và LDL- cholesterol ít hơn |
3 Thuốc chống kết tập tiểu cầu
Tiểu cầu đóng vai trò quan trọng trong hiện tượng đông máu cấp, bao gồm cả cơn nhồi máu. Điều trị chống kết tập tiểu cầu dựa trên việc ức chế một vài con đường như: Sản xuất thromboxan A2, hoạt hóa ADP, hoặc GPIIb/IIIa gắn fibrinogen. Aspirin được sử dụng rộng rãi như thuốc chống kết tập tiểu cầu để ngăn ngừa hiện tượng hình thành cục máu đông trong lòng động mạch. Cơ chế tác dụng của aspirin là ức chế con đường thromboxan A2 bằng cách acetyl hóa không thuận nghịch cyclooxygenase-1 (COX-1) ở tiểu cầu. Tuy nhiên, trên thực tế có 10% bệnh nhân tim mạch bị kháng aspirin. Kiểu đa hình của COX1 dường như không tham gia vào hiện tượng kháng aspirin.
Kiểu đa hình P1A2 của gen ITGB3 mã hóa phần GPIIIa của phức hợp GPIIb/IIa làm tăng hiện tượng kết tập tiểu cầu và được coi là yếu tố nguy cơ của bệnh nhân mạch vành cấp đã được điều trị bằng aspirin. Các nghiên cứu cho thấy aspirin ức chế kết tập tiểu cầu ở kiểu gen P1A1/A2 mạnh hơn kiểu gen P1A1/A, thời gian máu chảy của kiểu gen P1A1/A2 cũng ngắn hơn trong cả hai trường hợp trước và sau điều trị.
4 Thuốc chống đông
Wafarin, một thuốc chống đông coumarin là thuốc được sử dụng để điều trị và dự phòng bệnh huyết khối. Wafarin đóng vai trò như một chất kháng vitamin K bằng cách ức chế sự tái hình thành của vitamin K dạng khử, một yếu tố quan trọng trong dòng thác tín hiệu đông máu. Enzym đích của wafarin là vitamin K epoxide reductase complex 1 (VKORC1) xúc tác cho phản ứng quyết định tốc độ của chu trình vitamin K. Các kiểu đa hình trên vùng điều hòa của gen VKORC1 tương quan với tác dụng của wafarin trong khoảng liều sử dụng. Ở người châu Á và Âu Mỹ, kiểu gen VKORC1 có thể giúp dự đoán 25% sự thay đổi liều wafarin.
5 Thuốc điều trị rối loạn lipid máu
5.1 Statin
Hiện tượng khác nhau giữa các cá thể trong đáp ứng với statin đã được ghi nhận trong nghiên cứu của Pedra-Botet và cộng sự. Trong nghiên cứu này, 328 đối tượng gồm cả hai giới tham gia vào thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, mù kép được sử dụng atorvastatin với liều 10 mg/ngày. Đa số các đối tượng tham gia thử nghiệm có sự thay đổi về nồng độ LDL-cholesterol (LDL-C), HDL-cholesterol (HDL-C) và triglycerid tương đối giống nhau. Tuy nhiên, có một số bệnh nhân không đáp ứng hoặc có mức LDL-C tăng. Kết quả thu được trong nghiên cứu cho thấy tầm quan trọng của việc các thể hóa điều trị. Yếu tố kiểu gen đóng góp tới 20 - 95% sự thay đổi trong đáp ứng thuốc. Kiểu đa hình các gen tham gia vào quá trình dược động học như: CYP3A1, CYP2D6, CYP2C9, ABCB1 là một phần nguyên nhân cho sự đa dạng trong đáp ứng với statin. Khi đề cập tới đích dược lý, có hai nhóm là gen đích đặc hiệu và các gen đích khác.
Các gen đích đặc hiệu
Đó là các gen hoặc có liên quan đến cơ chế tác dụng của thuốc hoặc liên quan đến con đường chuyển hóa mà thuốc nhắm tới. Có thể kể ra một số gen như sau:
- APOE:
Kiểu gen APOE là kiểu gen độc lập có ảnh hưởng mạnh nhất đến tác động hạ LDL- cholesterol của statin. Trong nghiên cứu 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) trên các đối tượng sống sót sau nhồi máu cơ tim, nguy cơ tử vong là 1,8 ở nhóm mang alen APOE :4 giảm có ý nghĩa khi sử dụng simvastatin so với nhóm mang các alen khác. Việc xác định các nhóm bệnh nhân APOE cho phép hiệu chỉnh liều điều trị bằng statin. Một kiểu đa hình APOE khác -491A/T cũng được phát hiện có ảnh hưởng đến đáp ứng với atorvastatin và benzafibrat ở bệnh nhân tăng lipid hỗn hợp.
-CETP
Trong nghiên cứu REGRESS (Regression Growth Evaluation Statin Study), việc sử dụng pravastatin làm giảm tiến triển của xơ vữa động mạch trên các đối tượng mang kiểu gen CETP B1B1 nhưng không ảnh hưởng trên kiểu gen B2B2. Việc giảm các tai biến tim mạch bởi statin cũng tăng lên ở kiểu alen B2. Kiểu gen TaqIB và A692C làm thay đổi tác dụng của atorvastatin trên nồng độ HDL-C: Các đối tượng B1B1 và CC có đáp ứng tốt hơn với điều trị. Dưới đây và bảng danh sách các gen và các protein do gen mã hóa đã được nghiên cứu về gen dược về tác dụng của statin.
Bảng 13.3. Các gen và protein đã được nghiên cứu về gen được đối với statin
Ký hiệu viết tắt HUGO các gen liên quan đến con đường chuyển hóa lipid (tổng hợp, hấp thu, vận chuyển cholesterol) có thể ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị của thuốc hạ lipid máu
ABCA1 (ATB-binding cassette transporter A1)
ABCG8 (ATB-binding cassette transporter G8)
ACAT/ACAT1 (mitochondrial acetyl-CoA acetyltransferase)
APOA1 (apolipoprotein A-I)
APOA2 (apolipoprotein A-II)
APOC3 (apolipoprotein A-III)
APOA4 (apolipoprotein A-IV)
APOA1-C3-A4 cluster
APOA5 (apolipoprotein A-V)
APOB (apolipoprotein B)
APOE (apolipoprotein E)
CETP (cholesteryl ester transfer protein)
CYP7A1 (cholesterol 7ahydroxylase)
EL (endothelial lipase)
FABPL/FABP1 (liver fatty acid-binding protein)
FATP (fatty acid transport protein)
FDFT1 (farnesyldiphosphate farnesyltransferase 1, squalene synthase)
HL/LIPC/LIPH (hepatic triglyceride lipase)
HMGCR (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase)
INSIG1 (insulin-induced gene 1)
INSIG2 (insulin-induced gene 2)
LCAT (lecithin cholesterol acyltransferase)
LDLR (LDL receptor)
LEPR (leptin receptor)
Lp(a) (lipoprotein (a))
LPL (lipoprotein lipase)
MTP (microsomial triglyceride transfer protein)
PON1 (paraoxonase 1)
PPARA (peroxisome proliferator-activated receptor alpha)
PPARD (peroxisome proliferator-activated receptor delta)
PPARG (peroxisome proliferator-activated receptor gamma)
S1P (site-1 protease)
S2P (site-2 protease)
SCAP (SREBP cleavage activating protein)
SRBP1 (sterol regulatory element-binding protein 1) SRBP2 (sterol regulatory element-binding protein 2)
SCARB1 (scavenger receptor class B, member 1)
Candidate genes not involved in the lipid pathway ACE (angiotensin-converting enzyme)
FBG (beta fibrinogen)
MMP3/STMY1 (stromelysin 1)
GPIIIA (glycoprotein III A)
Cd36/GP IIIb (Cd36 antigen, glycoprotein 3b, fatty acid translocase)
ESR1 (estrogen receptor alpha)
IL6 (interleukin 6)
ILIB (interleukin 1B)
TLR4 (Toll-like receptor 4)
F XII (factor XII)
eNOS (endothelial nitric oxide synthase)
- HMGCR:
Hai SNP của gen mã hóa enzym 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl coenzyme reductase (HMGCR): Một SNP ở vị trí 74726928 thay A bằng T và một SNP ở vị trí 74739571 thay T bằng G đều liên quan đến tác dụng của pravastatin. Các đối tượng có alen hiếm ở cả hai SNP này làm giảm 22% hiệu quả hạ cholesterol toàn phần của pravastatin, chủ yếu là do ảnh hưởng của LDL-C. Các đối tượng mang dị hợp tử có lượng LDL-C giảm thấp hơn 19% so với các đối tượng khác cùng sử dụng pravastatin. Tuy nhiên, không thấy ảnh hưởng của các SNP trên lên nồng độ HDL-C ở các đối tượng sử dụng pravastatin. Trong số 43 SNP của 16 gen, ngoài ảnh hưởng của kiểu đa hình ABCB1, Thomson và cộng sự chỉ tìm thấy ảnh hưởng rõ rệt của của APOE2. Trên các đối tượng mang alen hiếm, việc sử dụng atorvastatin làm giảm nồng độ LDL-C nhiều hơn 3,5% so với nhóm mang đồng hợp tử của alen phổ biến. Ngoài ra, kiểu đa hình của yếu tố phiên mã PPARs cũng cần nghiên cứu thêm về ảnh hưởng đến việc sử dụng statin.
Các gen đích khác
Các gen này liên quan đến các con đường chuyển hóa khác ảnh hưởng tới bệnh tim mạch. Kiểu đa hình của các gen này đã được nghiên cứu về ảnh hưởng khi dùng statin đó là các gen: Enzym chuyển angiotensin (ACE), β-fibrinogen (FGB), glycoprotein IIIa (ITGB3), stromelysin-1 (MMP3), CD36, và estrogen receptor alpha (ESRI).
Gen estrogen receptor alpha (ESR1) là một ví dụ về việc các gen đích khác có thể ảnh hưởng đến tác dụng hạ lipid của các statin. Nghiên cứu trên 338 bệnh nhân tăng cholesterol được điều trị bằng atorvastatin cho thấy: Kiểu gen ESR1 Pvull(-) Xbal(+) Haplotype là yếu tố độc lập làm tăng HDL-C nhiều hơn so với các kiểu gen khác ở phụ nữ, nhưng không thấy tác dụng này ở nam giới. Do đó, con đường chuyển hóa qua trung gian estrogen receptor có thể đóng vai trò trong đáp ứng HDL-C với statin.
5.2 Các fibrat
Các fibrat, một nhóm thuốc hạ lipid khác có tác dụng giảm mạnh triglycerid và tăng HDL-C cũng là một nhóm thuốc quan trọng dự phòng cho bệnh nhân tim mạch. Liên quan đến kiểu đa hình của APOE, đáp ứng với probucol của các bệnh nhân tăng cholesterol có tính gia đình mạnh nhất ở kiểu gen 24. Kiểu gen £2 lại có đáp ứng tốt với Gemfibrozil và Bezafibrat. Tuy nhiên, trong hai nghiên cứu khác lại cho thấy các đối tượng kiểu gen c4 lại có đáp ứng mạnh nhất với gemfibrozil. Điều này cho thấy mối liên quan giữa kiểu gen APOE và đáp ứng với gemfibrozil có thể phụ thuộc tăng lipid máu loại nào.
mang
Brousseau và cộng sự đã phát hiện ra vai trò của các biến thể LPL đối với nguy cơ mắc bệnh tim mạch, đồng thời nghiên cứu mối liên hệ với nồng độ lipid và lipoprotein huyết tương khi sử dụng gemfibrozil. Kết quả cho thấy, các đối tượng mang alen LPL N9 khi điều trị bằng gemfibrozil có nồng độ LDL kích thước nhỏ, tỷ trọng lớn cao hơn các đối tượng không mang alen này, trong khi đó ở nhóm chứng thì không thấy có sự khác biệt về phân lớp LDL ở các kiểu gen. Vì vậy, các đối tượng mang alen LPL N9 khi sử dụng gemfibrozil làm tăng nồng độ LDL kích thước nhỏ, tỷ trọng lớn; còn các đối tượng không mang kiêu gen LPL N9 thì lại bị giảm nồng độ này.
PPAR đóng vai trò là gen đặc hiệu trong tác dụng của các thuốc fibrat, PPARA Leu162Val ảnh hưởng đến nồng độ HDL2C đáp ứng với gemfibrozil, trong khi PPARA Intron7 G>C ảnh hưởng đến nồng độ triglycerid đáp ứng với fenofibrat.
6 Các thuốc hạ huyết áp
6.1 Hệ Renin-Angiotensin-Aldosteron
Có nhiều nghiên cứu về hệ thống Renin-Angiotensin (RAS) và vai trò của nó trong điều hòa huyết áp và cân nằng natri. Các kiểu gen khác nhau của hệ thống này có liên quan đến tăng huyết áp. Các đích tác dụng chính của các thuốc điều trị tăng huyết áp là: Chất đối vận thụ thể angiotensin, các thuốc ức chế vasopeptidase và các thuốc chẹn beta.
Các thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin
Các kiểu đa hình loại thêm hoặc bớt nucleotid ở gen ACE là một trong những kiểu đa hình phổ biến nhất của RAS liên quan đến tăng huyết áp. Alen mất nucleotid liên quan đến tăng nồng độ ACE. Nghiên cứu cho thấy hoạt độ huyết thanh ACE lại tương quan với các thuốc ức chế ACE được sử dụng điều trị suy tim tắc nghẽn. Điều này gợi ý nên nghiên cứu vấn đề này với bệnh tăng huyết áp.
Một số nghiên cứu kiểu đa hình gen angiotensinogen (AGT) nhằm dự đoán đáp ứng của bệnh nhân với thuốc điều trị tăng huyết áp cho thấy: Các đối tượng mang alen T của SNP Met235Thr gen angiotensinogen có nồng độ angiotensinogen cao hơn. Tuy nhiên, mối tương quan giữa Met235Thr và đáp ứng huyết áp với thuốc hạ huyết áp chưa rõ ràng. Kiểu gen Met235Thr có thể được dùng để dự đoán đáp ứng của bệnh nhân với các thuốc ức chế ACE. Tuy nhiên, nghiên cứu phân tích gộp trên 45.000 bệnh nhân lại cho thấy dựa vào kiểu gen không dự đoán được nồng độ angiotensinogen ở người châu Á và người da đen, tình trạng tăng huyết áp ở người da đen hoặc huyết áp tâm thu và tâm trương ở bất kỳ chủng tộc người nào. Nồng độ AGT và kiểu gen AGT bị ảnh hưởng rất nhiều bởi chủng tộc.
Thuốc đối kháng thụ thể AT1 của angiotensin II hoặc Sartan:
Các thuốc chẹn angiotensin receptor (ARBs) ức chế đặc hiệu và hoàn toàn hệ thống Renin-Angiotensin-Aldosterone. ARBs giảm huyết áp bằng cách chẹn sự gắn angiotensin II (Ang II) vào receptor angiotensin type I (ATi). Quá trình này độc lập với con đường tạo Ang II. ARBs được chứng minh là thuốc điều trị tăng huyết áp và suy tim.
Kiểu đa hình A1166C của gen mã hóa receptor angiotensin II type I (AT1R) đã được nghiên cứu cho thấy đáp ứng của huyết áp với chất chuyển hóa có hoạt tính của losartan ở bệnh nhân kiểu gen CC kém hơn ở bệnh nhân có kiểu gen AA, điều này gợi ý rằng đáp ứng của huyết động với thuốc chẹn AT1R phụ thuộc một phần vào kiểu đa hình này. Mối tương quan giữa kiểu đa hình AT1R A1166C với đáp ứng điều trị của losartan cũng được công bố bởi Sookoian và cộng sự ở bệnh nhân vàng da tăng huyết áp tĩnh mạch cửa. Mặc dù vẫn cần nghiên cứu thêm, nhưng các kết quả hiện tại cho thấy kiểm tra kiểu gen có thể là yếu tố giúp tiên lượng đáp ứng của bệnh nhân với losartan.
Các thuốc ức chế renin
Renin là một Protease được sản xuất bởi thận có chức năng cắt angiotensinogen tạo thành angiotensin I. Biểu hiện renin hoặc các chất chuyển hóa quá mức làm tăng huyết áp và phá hủy mô. Điều này đã dẫn đến việc sử dụng các thuốc ức chế renin để hạ huyết áp. Các chất ức chế renin có bản chất peptid hoặc giống peptid có Sinh khả dụng đường uống thấp. Các nghiên cứu gần đây đã tìm ra chất ức chế renin phi peptid cho sinh khả dụng đường uống chấp nhận được là aliskiren (SPP-100), thử nghiệm lâm sàng cho thấy nó có tác dụng và dung nạp tương đương losartan và irbesartan. Aliskiren có tiềm năng là một chất ức chế RAS có hiệu quả để điều trị tăng huyết áp có thể dùng làm thuốc. Tuy nhiên, do thiếu các nghiên cứu gen dược về tác dụng của aliskiren trên các cá thể mang kiểu gen của kiểu đa hình của renin (Arg387=> term) nên cần phải nghiên cứu thêm.
Các chất đối kháng aldosteron
Tỷ lệ tăng huyết áp do nguyên nhân cường giao cảm chỉ chiếm khoảng 2% bệnh nhân tăng huyết áp và được đặc trung bởi sản xuất quá mức hormon thượng thận aldosterol, kali huyết thanh giảm và renin huyết thanh giảm mạnh. Các nghiên cứu đều cho thấy tỷ lệ aldosteron/renin giúp dự đoán đáp ứng của huyết áp với các thuốc lợi tiểu tốt hơn là với nồng độ aldosteron. Điều này cũng giải thíc hiện tượng kiểu đa hình aldosterol C-344T ảnh hưởng đến nồng độ aldosteron nhưng lại không liên quan đến hạ huyết áp khi dùng thuốc lợi niệu.
Các thuốc chẹn β
Các thuốc chẹn B rất hay được sử dụng điều trị bệnh tim mạch. Các thuốc này là những thuốc điều trị đầu tay đối với các bệnh: Tăng huyết áp, suy tim, đau thắt ngực sau nhồi máu cơ tim.
Trên quan điểm dược lực học, các thụ thể adrenergic (loại α1, α2, β1, β2) thuộc họ guanine nucleotide-binding regulatory protein-coupled receptors trung gian cho các đáp ứng sinh lý của hormon epinephrin và chất dẫn truyền thần kinh norepinephrin. Hai kiểu đa hình chính của gen thụ thể B1 adrenergic thường được nghiên cứu trong điều trị bệnh tăng huyết áp và suy tim bằng thuốc chẹn β. Kiểu đa hình này làm thay đổi acid amin tại vị trí: 389 (Arg389Gly) (C1165G polymorphism) phần này là phần receptor nằm trong tế bào; và vị trí 49 (Ser49Gly) (A145G polymorphism) thuộc phần receptor nằm ngoài tế bào.
Một số nghiên cứu đã phát hiện thấy tác dụng mạnh hơn của các thuốc chẹn B ở các đối tượng đồng hợp tử 1165C. Ảnh hưởng cộng hợp của cả hai kiểu đa hình (Haplotype) có thể giải thích được hơn 40% các trường hợp thay đổi huyết áp do dùng metoprolol so với chỉ xét ảnh hưởng của kiểu đa hình 389. Tuy nhiên, hai kiểu đa hình này không giải thích được sự thay đổi nhịp tim và huyết áp khi dùng atenolol (50 - 100 mg).
Các nghiên cứu xác định kiểu gen bằng microarray cũng cho thấy ảnh hưởng đến tác dụng các thuốc chẹn B của gen mã hóa tiểu đơn vị protein G (adducin hay endothelin), trong đó ảnh hưởng của GNB3 (C825T polymorphism) lên tác dụng của atenolol được ghi nhận trên nam giới. Nghiên cứu của Liljedahl cho thấy kiểu đa hình ADR42 A1817G liên quan đến khối lượng tâm thất trái khi điều trị tăng huyết áp bằng atenolol. Nghiên cứu của Kurland cho thấy các đối tượng mang alen ADD1 -6A và 1198C sử dụng atenolol cho mức hạ huyết áp mạnh hơn. Nghiên cứu khác cho thấy nam giới mang alen T của kiểu đa hình G5665T gen preproendothelin-1 cho đáp ứng hạ huyết áp mạnh hơn 2 lần so với các đối tượng mang alen G/G (-21,9 mmHg so với -8,9 mmHg, p=0,007).
6.2 Các thuốc lợi tiểu
Kiểu đa hình C825T của gen G-protein 3β (GNB3) có liên quan đến đáp ứng với thuốc lợi tiểu nhóm thiazid. Kiểu đa hình HSD11B2 G534A có khả năng gây ra dạng tăng huyết áp nhạy cảm với muối và được đề xuất làm marker nhạy cảm muối của bệnh nhân.
6.3 Các thuốc chẹn kênh calci
Việc xác định sự biến đổi trong trình tự của các gen trong con đường calci, ví dụ Ca2+ sensitive K+ channel beta 1 subunit gần đây được xác định là có tác dụng bảo vệ chống tăng huyết áp. Kiểu đa hình E65K của gen tiểu đơn vị β1 của kênh Ca2+ phụ thuộc K+ (BK), yếu tố quan trọng điều hòa huyết áp tâm trương, có liên quan đến tỷ lệ tăng huyết áp tâm trương thấp.
7 Tài liệu tham khảo
1. Nadine Cohen et al. (2008). Pharmacogenomics and Personalized Medicine. Humana Press.
2. Geoffrey S. Ginsburg, Huntington F. Willard. (2010). Essentials of Genomic and Personalized Medicine. Elservier.
3. Kristen K. Reynolds, Roland Valdes. (2008). Clinics in Laboratory Medicine. Elsevier.
