Valsartan

Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

VALSARTAN 

Tên chung quốc tế: Valsartan. 

Mă ATC: C09CA03. 

Loại thuốc: Chất đối kháng thụ thể angiotensin II.

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Viên nén: 40 mg, 80 mg, 160 mg. 

Viên nang: 40 mg, 80 mg, 160 mg.

Dung dịch: 3 mg/ml.

2 Dược lực học 

2.1 Cơ chế tác dụng

Valsartan là chất đối kháng chọn lọc thụ thể AT1 của angiotensin II. Angiotensin II được tạo thành từ angiotensin I nhờ xúc tác của enzym chuyển angiotensin (ACE, kininase II). Angiotensin II là chất co mạch chính của hệ renin-angiotensin và cũng kích thích vỏ thượng thận tiết aldosteron gây giữ natri.

Valsartan ngăn chặn tác dụng co mạch và bài tiết aldosteron của angiotensin II bằng cách ngăn chặn có chọn lọc liên kết angiotensin. II với thụ thể AT1 trong nhiều mô, chẳng hạn như cơ trơn mạch máu và tuyến thượng thận, do vậy có tác dụng làm giảm huyết áp.

Valsartan có ái lực lên thụ thể AT1 gấp 20 000 lần so với ái lực lên thụ thể AT2.

Valsartan không ức chế ACE, như vậy không ức chế sự giáng hóa bradykinin và các kinin khác, do vậy ít liên quan tới phản ứng ho.

2.2 Tác dụng dược lý

Valsartan ức chế tác dụng gây tăng huyết áp của angiotensin II. Liều 80 mg ức chế tác dụng tăng huyết áp 80% lúc đạt đỉnh với khoảng 30% ức chế kéo dài cho tới 24 giờ. 

Loại trừ tác dụng phản hồi ngược âm tính của angiotensin II làm tăng nồng độ renin huyết tương lên 2 - 3 lần do vậy làm tăng nồng độ angiotensin II ở bệnh nhân tăng huyết áp. Sau khi uống valsartan, nồng độ aldosteron huyết tương giảm tối thiểu, ít có tác dụng lên nồng độ Kali huyết thanh. 

3 Dược động học 

3.1 Hấp thu

Nồng độ đỉnh trong huyết tương của valsartan đạt được trong 2 – 4 giờ sau khi uống liều đơn. Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình là 23%. Khi dùng valsartan cùng với thức ăn, Diện tích dưới đường cong (AUC) trong huyết tương của valsartan giảm 48% mặc dù khoảng 8 giờ sau khi dùng, nồng độ valsartan trong huyết tương tương tự nhau giữa uống thuốc sau khi ăn và khi đói. Tuy nhiên, AUC giảm không làm giảm tác dụng điều trị đáng kể trên lâm sàng, vì vậy có thể dùng valsartan cùng hoặc không cùng với thức ăn.

3.2 Phân bố

Thể tích phân bố khi ở trạng thái ổn định là 17 lít, cho thấy valsartan không phân bố quá rộng rãi vào mô. Valsartan gắn nhiều vào protein huyết tương (94 - 97%), chủ yếu là Albumin.

3.3 Chuyển hóa

Valsartan ít được chuyển hóa, chỉ khoảng 20% liều dùng được tìm thấy dưới dạng các chất chuyển hóa. Chất chuyển hóa hydroxy đã được xác định trong huyết tương ở nồng độ thấp (ít hơn 10% AUC valsartan). Chất chuyển hóa này không có tác dụng dược lý. 

3.4 Thải trừ

Valsartan được thải trừ chủ yếu qua phân (khoảng 83% liều dùng) và nước tiểu (khoảng 13% liều dùng), chủ yếu là ở dạng không đổi. Sau khi tiêm tĩnh mạch, Độ thanh thải trong huyết tương là khoảng 2 lít/giờ và độ thanh thải trên thận là 0,62 lít/giờ (khoảng 30% độ thanh thải toàn phần). Nửa đời thải trừ của valsartan là 6 giờ. Dược động học của valsartan là tuyến tính trong các mức liều điều trị. 

3.5 Quần thể đặc biệt

Người già: Mức tiếp xúc toàn thân đối với valsartan cao hơn ở một số người cao tuổi so với người trẻ tuổi, tuy nhiên không ảnh hưởng tới hiệu quả và an toàn của thuốc trong lâm sàng. 

Suy gan: 70% lượng valsartan được bài tiết qua đường mật ở dạng không biến đổi. AUC của valsartan ở bệnh nhân xơ gan mật hoặc tắc mật tăng gấp đôi. 

Suy thận: Không có mối liên quan giữa tiếp xúc toàn thân với valsartan và mức độ suy thận. Valsartan gắn mạnh vào protein huyết tương và không được thải trừ qua lọc máu. 

4 Chỉ định 

Tăng huyết áp ở người lớn và trẻ em từ 6 tuổi trở lên. 

Suy tim (độ II - IV theo phân loại của Hiệp hội Tim mạch New York - NYHA) ở người lớn nhằm làm giảm nguy cơ nhập viện.

Điều trị sau khi bị nhồi máu cơ tim đã ổn định về lâm sàng nhằm cải thiện sự sống còn ở người lớn.

5 Chống chỉ định

Quá mẫn với valsartan. 

Phụ nữ mang thai 3 tháng giữa và 3 tháng cuối.

Bệnh nhân xơ gan nặng, xơ gan mật, tắc mật.

Phối hợp với sản phẩm chứa aliskiren trên bệnh nhân đái tháo đường hoặc suy thận (GFR < 60 ml/phút/1,73 m). 

6 Thận trọng 

Tăng kali huyết: Hiện tượng này thường nhẹ và thoáng qua, hay xảy ra ở bệnh nhân suy thận từ trước. Không nên sử dụng đồng thời với các thuốc bổ sung kali, thuốc lợi tiểu giữ kali, các sản phẩm thay thế muối chứa kali, hoặc thuốc khác gây tăng nồng độ kali (như Heparin,...). Cần thực hiện theo dõi nồng độ kali huyết một cách thích hợp. 

Suy thận: Thận trọng khi sử dụng valsartan ở người có mức lọc creatinin < 10 ml/phút đang lọc thận nhân tạo. Không sử dụng đồng thời valsartan với thuốc ức chế enzym chuyển hoặc aliskiren ở bệnh nhân suy thận. 

Suy gan: Ở bệnh nhân suy gan nhẹ tới vừa không có tắc mật, nên sử dụng thận trọng valsartan. 

Mất natri và/hoặc mất dịch: Ở bệnh nhân bị mất natri và/hoặc mất dịch trầm trọng như đang điều trị thuốc lợi tiểu liều cao, có thể gặp hạ huyết áp triệu chứng xảy ra sau khi khởi đầu điều trị bằng valsartan. Mất natri và/hoặc mất dịch cần được điều trị trước khi bắt đầu điều trị bằng valsartan, như giảm liều thuốc lợi tiểu.

Hẹp động mạch thận: Nên theo dõi urê và creatinin huyết do các thuốc ảnh hưởng tới hệ renin - angiotensin - aldosteron có thể gây ảnh hưởng tới hai chỉ số trên. 

Cường aldosteron nguyên phát: Không nên sử dụng valsartan vì hệ renin - angiotensin không được hoạt hóa. 

Có thai: Không nên sử dụng valsartan khi có thai. Nếu phát hiện có thai, ngay lập tức ngừng sử dụng valsartan và thay thế liệu pháp điều trị tăng huyết áp khác. 

Sau nhồi máu cơ tim: Không sử dụng phối hợp valsartan với các thuốc ức chế enzym chuyển. 

Phù mạch: Ngừng ngay lập tức valsartan khi có phù mạch tiến triển, không sử dụng lại valsartan. 

Ức chế kép hệ renin - angiotensin: Cần thận trọng khi sử dụng đồng thời thuốc đối vận thụ thể angiotensin (ARB), bao gồm valsartan, với các thuốc khác phong tỏa hệ RAS như thuốc ức chế enzym chuyển (ACEI) hoặc aliskiren. 

7 Thời kỳ mang thai 

Valsartan có thể gây hại cho thai nhi khi dùng cho phụ nữ mang thai. Sử dụng thuốc tác dụng lên hệ renin - angiotensin trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối thai kỳ có thể làm giảm chức năng thận của thai nhi và tăng nguy cơ trẻ sơ sinh bị dị tật và tử vong. Khi phát hiện có thai, cân nhắc điều trị bằng thuốc thay thế và ngừng dùng valsartan. 

8 Thời kỳ cho con bú 

Chưa rõ có phải valsartan được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Do valsartan được bài tiết vào sữa của chuột cổng nuôi con bú, không nên dùng valsartan ở bà mẹ đang cho con bú.

9 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

Tần suất của các ADR không liên quan đến liều dùng hoặc thời gian điều trị và cũng cho thấy không có liên quan với giới tính, tuổi tác hoặc chủng tộc. 

9.1 Đối với chỉ định tăng huyết áp

9.1.1 Ít gặp

Thần kinh: chóng mặt. 

Hô hấp: họ. 

Tiêu hóa: đau bụng. 

Toàn thân: mệt mỏi. 

9.1.2 Chưa xác định được tần suất 

Giảm hemoglobin, giảm hematocrit, giảm bạch cầu đa nhân trung tính, giảm tiểu cầu, quá mẫn, tăng kali huyết, hạ natri huyết, viêm mạch máu, xét nghiệm chức năng gan bất thường bao gồm tăng bilirubin huyết, phù mạch, viêm da bóng nước, phát ban, ngứa, đau cơ, giảm chức năng thận và suy thận, tăng creatinin huyết.

9.2 Đối với chỉ định suy tim và sau nhồi máu cơ tim

9.2.1 Thường gặp 

Mạch máu: hạ huyết áp, hạ huyết áp tư thế. 

Thần kinh: chóng mặt, chóng mặt khi thay đổi tư thế.

Thận, tiết niệu: giảm chức năng thận và suy thận.

9.2.2 Ít gặp 

Chuyển hóa và dinh dưỡng: tăng kali huyết.

Thần kinh: ngất, đau đầu. 

Tim: suy tim. 

Hô hấp: họ. 

Tiêu hóa: buồn nôn, tiêu chảy. 

Da và mô dưới da: phù mạch. 

Thận, tiết niệu: suy thận cấp, tăng creatinin huyết. 

Toàn thân: suy nhược, mệt mỏi. 

9.2.3 Chưa xác định được tần suất 

Giảm tiểu cầu, quá mẫn, viêm mạch máu, xét nghiệm chức năng gan bất thường, viêm da bóng nước, phát ban, ngứa, đau cơ, tăng urê huyết. 

9.3 Hướng dẫn cách xử trí ADR 

Theo dõi sát các ADR để xử trí kịp thời. Xem xét ngừng valsartan và sử dụng các thuốc khác thay thế. 

10 Liều lượng và cách dùng 

10.1 Cách dùng

Uống thuốc trong hoặc ngoài bữa ăn.

10.2 Liều dùng

Tăng huyết áp: Trong điều trị tăng huyết áp, người lớn, liều khởi đầu là 80 mg, ngày 1 lần. Tác dụng hạ huyết áp xuất hiện trong khoảng 2 tuần và đạt tối đa sau 4 tuần. Ở bệnh nhân huyết áp không đạt mục tiêu, có thể tăng liều lên 160 mg/ngày và tới tối đa là 320 mg/ngày. 

Sau nhồi máu cơ tim: Ở bệnh nhân ổn định lâm sàng, có thể khởi đầu điều trị tại thời điểm 12 giờ sau khi nhồi máu cơ tim. Liều khởi. đầu là 20 mg, ngày 2 lần, có thể tăng lên 40 mg, 80 mg và 160 mg ngày hai lần trong vài tuần. Liều tối đa là 160 mg, ngày 2 lần. Nếu triệu chứng tụt huyết áp xảy ra, cân nhắc giảm liều. 

Suy tim: Liều khởi đầu khuyến cáo là 40 mg, ngày 2 lần. Tăng liều lên 80 mg hoặc 160 mg ngày 2 lần được thực hiện cách nhau ít nhất sau 2 tuần cho tới khi đạt liều tối đa. Liều tối đa là 320 mg/ngày chia làm nhiều lần. Cân nhắc giảm liều khi sử dụng đồng thời với thuốc lợi tiểu. 

Người suy thận: Không cần chỉnh liều trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận có mức lọc creatinin > 10 ml/phút. 

Người suy gan: Ở bệnh nhân suy gan mức độ nhẹ tới vừa, không bị tắc mật thì liều không nên quá 80 mg. Chống chỉ định sử dụng valsartan ở bệnh nhân suy gan nặng, xơ gan mật hoặc tắc mật.

Người già: Không cần chỉnh liều. 

Trẻ em: 

• Trẻ em tăng huyết áp: 

Trẻ em và thanh thiếu niên tử 6 - 18 tuổi: Liều khởi đầu là 40 mg ngày một lần đối với trẻ < 35 kg và 80 mg ngày một lần với trễ ≥ 35 kg. Nên điều chỉnh liều dựa vào đáp ứng huyết áp và dung nạp. Liều tối đa ở trẻ < 35 kg là 80 mg/ngày, tử 35 - dưới 80 kg là 160 mg/ngày, từ 80 - 160 kg là 320 mg/ngày. 

Trẻ em từ 6 - dưới 18 tuổi có suy thận: Không nên sử dụng valsartan ở trẻ suy thận có mức lọc creatinin < 30 ml/phút và đang lọc thận nhân tạo. Không cần điều chỉnh liều ở trẻ có mức lọc creatinin > 30 ml/phút. 

• Trẻ em từ 6 đến dưới 18 tuổi có suy gan: Chống chỉ định sử dụng valsartan ở trẻ em bị suy gan nặng, xơ gan mật hoặc tắc mật.

11 Tương tác thuốc 

Thuốc phong tỏa kép hệ renin - angiotensin (RAS) bao gồm thuốc đối vận thụ thể của angiotensin, thuốc ức chế enzym chuyển, hoặc aliskiren: có thể liên quan đến gia tăng tỷ lệ tụt huyết áp, tăng kali huyết và thay đổi chức năng thận so với đơn trị liệu. Tránh sử dụng đồng thời thuốc đối vận thụ thể angiotensin (ARB) bao gồm valsartan - hoặc thuốc ức chế enzym chuyển (ACEI) với aliskiren ở những bệnh nhân suy thận nặng (GFR < 30 ml/phút). Chống chỉ định sử dụng đồng thời ARB - bao gồm cả valsartan - hoặc ACEI với aliskiren ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2. 

Kali: Dùng đồng thời với các thuốc lợi tiểu giữ kali (ví dụ spironolacton, triamteren, amilorid), các thuốc bổ sung kali hoặc các chất muối thay thế chứa kali hoặc các thuốc có thể làm tăng nồng độ kali khác (như heparin) có thể dẫn đến tăng kali huyết và ở bệnh nhân suy tim dẫn đến tăng creatinin huyết thanh. Nếu việc dùng đồng thời các thuốc này là cần thiết thì cần phải theo dõi kali huyết thanh. 

NSAID, bao gồm nhóm ức chế chọn lọc cyclooxygenase-2 (ức chế COX-2): Có thể giảm tác dụng hạ áp khi sử dụng đồng thời thuốc đối kháng angiotensin II với các thuốc NSAID. 

Lithi: Tăng có hồi phục nồng độ lithi trong máu và độc tính đã được báo cáo khi dùng đồng thời lithi với các thuốc ức chế enzym chuyển hoặc ức chế thụ thể angiotensin II bao gồm cả valsartan. Cần theo dõi cẩn thận nồng độ lithi trong máu khi dùng kết hợp.

Các chất vận chuyển: Valsartan là một cơ chất của chất vận chuyển thuốc vào bên trong gan OATPIB1 và chất vận chuyển thuốc ra ngoài gan MRP2. Điều trị đồng thời các chất ức chế chất vận chuyển thuốc vào trong gan (như Rifampicin, ciclosporin) hoặc chất vận chuyển ra ngoài gan (ritonavir) có thể làm tăng nồng độ valsartan trong cơ thể. 

12 Quá liều và xử trí 

12.1 Triệu chứng

Giảm huyết áp rõ rệt, có thể dẫn tới giảm tri giác, ngừng tuần hoàn và sốc. 

12.2 Xử trí

Phụ thuộc vào thời gian sử dụng thuốc và mức độ nặng của triệu chứng. Ổn định tuần hoàn là ưu tiên hàng đầu, nếu tụt huyết áp xảy ra, đặt bệnh nhân nằm ngửa và tiến hành bù dịch. Valsartan không được loại trừ bằng lọc máu.

Cập nhật lần cuối: 2019. 

Bài viết dưới đây không nằm trong Dược thư quốc gia Việt Nam lần xuất bản thứ 3

13 Nghiên cứu về tính dung nạp và an toàn của sacubitril/valsartan ở người bệnh suy tim tiến triển nặng

13.1 Mở đầu

Điều trị với các thuốc có chứng cứ trong suy tim EF giảm đã chứng minh cải thiện được sự sống còn, giảm nhập viện, và cải thiện chất lượng cuộc sống. Tuy nhiên, bằng chứng ủng hộ đối với việc dùng thuốc trong suy tim tiến triển là còn rất ít, khó đạt được liều đích, cũng như suy tim NYHA IV thường ít đưa vào các thử nghiệm phase III. Nghiên cứu PARADIGM-HF ở các bệnh nhân suy tim NYHA II-IV đã chứng minh lợi ích của Sacubitril/Valsartan, tuy nhiên, có đến hơn 99% bệnh nhân trong nghiên cứu được phân độ NYHA II-III. Theo ACC 2017, ARNI được khuyến cáo ở BN suy tim NYHA II-III và chưa cung cấp được hướng dẫn dùng ARNI ở những BN suy tim tiến triển nặng hơn.

In patients with chronic symptomatic HFrEF NYHA class II or III who tolerate an ACE inhibitor or ARB, replacement by an ARNI is recommended to further reduce morbidity and mortality (138).

13.2 Thiết kế nghiên cứu

- Nghiên cứu LIFE là nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm, thực hiện từ tháng 3/2017 đến tháng 12/2019 trên 335 bệnh nhân suy tim EF giảm, NYHA IV, nhằm so sánh hiệu quả, tỉnh an toàn, tỉnh dung nạp của ARNI so với Valsartan, cũng như sự biến thiên nồng độ NT- proBNP tại tuần thứ 2-4-8-12-24 so sánh với NT-proBNP tại thời điểm phân nhóm ngẫu nhiên (Baseline).

- Những bệnh nhân đủ điều kiện được chọn ngẫu nhiên theo kiểu 1: 1 với sacubitril/valsartan (liều khởi đầu 24/26 mg hoặc 49/51 mg BID, tăng lên đến 97/103 mg BID nếu dung nạp sau 4 tuần), hoặc Valsartan (liều khởi đầu 40 hoặc 80 mg BID, tăng lên đến 160 mg BID nếu dung nạp được).

- Tiêu chuẩn nhận vào:

• Triệu chứng NYHA IV trong 3 tháng trước
• Điều trị suy tim theo hướng dẫn (GDMT) trong 3 tháng và/hoặc không dung nạp GDMT
• EF thất trái (LVEF) ≤ 35%
• (BNP) ≥ 250 pg/ml hoặc NTproBNP ≥ 800 pg/ml
• Huyết áp tâm thu ≥ 90 mm Hg
• 21 lần phát hiện suy tim tiến triển
• Hiện đang dùng inotrope hoặc có dùng trong vòng 6 tháng
• 21 lần nhập viện vì suy tim trong vòng 6 tháng
• LVEF 25% trong vòng 12 tháng
• Giảm peak VO2 trong vòng 12 tháng
• Nghiệm pháp đi bộ 6 phút < 300m trong vòng 3 tháng

13.3 Outcome

➤ Primary endpoints: diện tích dưới đường cong (AUC) của NT-proBNP tại tuần thứ 2-4-8-12- 24 so với lúc nhập viện.

➤ Secondary endpoints: số ngày còn sống mà không phải nhập viện, không nằm trong danh sách ghép tim, dùng dụng cụ hỗ trợ thất, dùng inotrope liên tục 7 ngày hoặc hơn, hoặc nhập viện vì suy tim từ 2 lần trở lên. Tính dung nạp được đánh giá qua số lượng bệnh nhân tụt huyết áp có triệu chứng, tổn thương thận, tăng kali máu, cũng như những bệnh nhân hoàn thành giai đoạn run-in.

➤ Tertiary end points: thời gian xuất hiện tử vong do nguyên nhân tim mạch hoặc nhập viện vì suy tim, số lần nhập viện vì suy tim, thời điểm đầu tiên bệnh nhân ngoại trú cần dùng lợi tiểu đường tĩnh mạch, và số lượng bệnh nhân cần dùng inotrope liên tục ít nhất 1 ngày hoặc hơn 7 ngày, hoặc cần ghép tim, dụng cụ hỗ trợ thất.

14 Kết quả

➤ Từ tháng 3/2017 đến tháng 12/2019, có 462 bệnh nhân suy tim NYHA IV, trong đó có 53 bệnh nhân không thỏa tiêu chuẩn nhận bệnh, 72 bệnh nhân không dung nạp trong quá trình run-in, 2 bệnh nhân đã ngưng tham gia trước khi phân nhóm ngẫu nhiên.

➤ Phân tích 335 bệnh nhân trong nghiên cứu (167 BN dùng ARNI, 168 BN dùng Valsartan) cho thấy:

• Tổng liều trung vị là 178.4 mg/ngày (IQR, 100.0-331.3 mg) ở nhóm Sacubitril/valsartan và 138.6 mg/ngày (IQR, 80.9-263.7) ở nhóm valsartan; cả 2 nhóm đều có 48% đạt liều địch.
• Primary end point:

NT-proBNP trung bình tăng so với baseline trong 8 tuần, sau đó giảm dưới baseline ở cả 2 nhóm tại tuần 24. So với nồng độ NT-proBNP basline, AUC trung vị là 1.08 (IQR, 0.75-1.60) ở nhóm sacubitril/valsartan và 1.19 (IQR, 0.91-1.64) ở nhóm valsartan. Ước tính tỷ lệ thay đổi AUC của sacubitril/valsartan vs valsartan là 0.95 (95% CI, 0.84-1.08; P=0.45). Không có sự khác biệt nào được ghi nhận khi phân tích subgroup giữa 2 nhóm.

• Secondary end point:

Số ngày BN còn sống mà không phải nhập viện, và không có biến cố của suy tim ở nhóm valsartan cao hơn (trung vị 157.0; IQR, 53.5-164.0 ngày) so với sacubitril/valsartan (trung vị 147.0; IQR, 9.0-164.0 ngày). Ước tính sự khác biệt giữa 2 nhóm là -11.2 ngày (95% CI, -26.4 to 4.0 ngày; P=0.15). So sánh về liều lượng thuốc tại lần thăm khám cuối cùng thì không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa 2 nhóm. Ngoài ra, không có sự khác biệt nào được ghi nhận về tinh dung nạp và tác dụng phụ của thuốc giữa 2 nhóm.

• Tertiary end point:

Không ghi nhận sự khác biệt giữa nhóm sacubitril/valsartan vå valsartan, bao gồm tử vong do nguyên nhân tim mạch, nhập viện vì suy tim, tử vong do mọi nguyên nhân, hoặc số bệnh nhân cần dụng cụ hỗ trợ thất, lợi tiểu tĩnh mạch, hoặc phải dùng inotrope.

Tính an toàn và dung nạp: Không có sự khác biệt giữa 2 nhóm về tụt huyết áp có triệu chứng, tổn thương thận trong quá trình điều trị, trong khi tăng kali máu có vẻ nhiều hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm sacubitril/valsartan (28 bệnh nhân [17%]) so với valsartan (15 bệnh nhân [9%]) (P=0.04). Số bệnh nhân ngưng thuốc trong nghiên cứu là không khác biệt có ý nghĩa (hazard ratio, 1.36; 95% CI, 0.88-2.09; P=0.16)

14.1 Bàn luận

➤ Nghiên cứu LIFE cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa về sự giảm nồng độ NT-proBNP giữa 2 nhóm ARNI và Valsartan ở bệnh nhân suy tim EF giảm, NYHA IV, và kết quả này hằng định cả khi phân tích dưới nhóm. Các kết cục phụ như số ngày sống ngoài viện, tử vong do tim mạch, nhập viện vì suy tim, tử vong do mọi nguyên nhân cũng không cho thấy sự khác biệt.

➤ So sánh trực tiếp kết quả khác biệt giữa nghiên cứu LIFE với nghiên cứu PARADIGM-HF có thể do nhiều nguyên nhân:

• Thiết kế nghiên cứu khác nhau: Nghiên cứu PARADIGM-HF là nghiên cứu pha 3 đánh giá kết cục lâm sảng những bệnh nhân HFrEF, NYHA II-IV, còn nghiên cứu LIFE là nghiên cứu pha 4, đánh giá hiệu quả và tỉnh dung nạp ở bệnh nhân HFrEF, NYHA IV, là những bệnh nhân chiếm tỷ lệ rất ít <1% trong nghiên cứu PARADIGM.
• 18% bệnh nhân trong tiêu chuẩn nhận vào của nghiên cứu LIFE không được phân nhóm ngâu nhiên vì không dung nạp liều 100 mg của sacubitril/valsartan trong pha run-in, 30% bệnh nhân phân nhóm ngẫu nhiên ngưng dùng sacubitril/valsartan trong quá trình nghiên cứu, và < 35% bệnh nhân đạt liều đích 400 mg/ngày của sacubitril/valsartan. Ngược lại, 100% bệnh nhân trong PARADIGM-HF nhận target dose của sacubitril/valsartan 400 mg/ngày, tại thời điểm phân nhóm ngẫu nhiên, 17.8% bệnh nhân ngừng nghiên cứu sau 27 tháng theo dõi, và liều trung bình của sacubitril/valsartan là 375 mg/ngày. Một điểm quan trọng khác là chất so sánh trong nghiên cứu LIFE là ARB, còn trong nghiên cứu PARADIGM-HF là ACEi. Mặc dù cả 2 chất đều xem như ngang nhau trong điều trị suy tim, nhưng cơ chế lộ trình tín hiệu hệ RAA giữa 2 chất là khác nhau.
• Tăng kali máu ghi nhận trong nghiên cứu LIFE là cao hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm ARNI so với Valsartan, điều này chưa được ghi nhận trong nghiên cứu PARADIGM-HF, PIONEER. Một giải thích cho điều này là do đối tượng tham gia nghiên cứu LIFE có mức huyết áp thấp hơn, chức năng thận xấu hơn.
• Quan sát thấy tỷ lệ thay đổi nồng độ NT-proBNP giữa nhóm sacubitril/valsartan và valsartan không khác biệt có ý nghĩa là nhất quán với các nghiên cứu lâm sàng trước đó. Trong suy tim tiến triển, kích thích quá mức hệ RAA lâu dài không những gây kiệt quệ mà còn làm giảm hiệu quả lộ trình tín hiệu của các peptide lợi niệu tại tim, mạch máu, và thận. Việc giảm hiệu quả tín hiệu của các peptide lợi niệu dẫn tới sự cân bằng cơ chế dược động học giữa ARNI và ARB. Một phân tích subgroup của nghiên cứu PARADIGDM-HF cho thấy có sự tương tác giữa phân độ NYHA và điều trị (p=0.03). Mặc dù tử vong do tim mạch hoặc nhập viện vì suy tim khi dùng ARNI có giảm so với Enalapril ở nhóm bệnh nhân suy tim NYHA I-II, nhưng lại không có sự khác biệt đối với suy tim NYHA III-IV.

15 Kết luận

Kết quả của nghiên cứu LIFE cho thấy không có sự khác biệt giữa nhóm sacubitril/valsartan với valsartan về nồng độ NT-proBNP ở bệnh nhân suy tim tiến triển. Hơn nữa, không có sự khác biệt quan trọng về kết cục lâm sàng giữa 2 nhóm. Nghiên cứu cung cấp thêm thông tin về tính dung nạp và an toàn của sacubitril/valsartan ở dân số suy tim tiến triển nặng, là những đối tượng mà sự lựa chọn thuốc điều trị là giới hạn.