Sinh khả dụng của thuốc là gì? Công thức, bài tập tính sinh khả dụng

Sinh khả dụng là một yếu tố không thể thiếu trong mô hình dược động học. Sinh khả dụng hỗ trợ rất nhiều cho việc tính toàn các thông số khác và ứng dụng trên lâm sàng. Trong bài viết này, Trung Tâm Thuốc Central Pharmacy (trungtamthuoc.com) xin gửi đến bạn đọc những thông tin chi tiết về sinh khả dụng.

1 Định nghĩa sinh khả dụng của thuốc

Trong quá trình nghiên cứu và sử dụng thuốc trên lâm sàng, tính khả dụng sinh học của thuốc đặc biệt được quan tâm. Cụ thể, tính khả dụng sinh học đề cập đến mức độ và tốc độ mà dược chất hoặc chất chuyển hóa có hoạt tính của nó trở nên hoàn toàn sẵn có (ở trạng thái sẵn sàng) cho (các) đích sinh học dự định của nó.^[1]

Đối với hầu hết các mục đích, sinh khả dụng được định nghĩa là một phần thuốc ở dạng có hoạt tính đến được hệ tuần hoàn mà không bị thay đổi. Định nghĩa này giả định 100% hoạt chất thuốc đi vào hệ tuần hoàn sẽ đến được vị trí mục tiêu thành công. Tuy nhiên, lưu ý rằng, định nghĩa về sinh khả dụng không bao gồm các loại thuốc không cần tiếp cận hệ thống tuần hoàn để hoạt động (ví dụ, một số loại thuốc bôi). 

Tóm lại, Sinh khả dụng là một trong những thông số đặc trưng của dược động học đường dùng ngoài tĩnh mạch. Sinh khả dụng phản ánh lượng thuốc vào được vòng tuần hoàn chung so với tổng lượng thuốc được dùng và thường được kí hiệu là F.

Sinh khả dụng là một phần không thể thiếu trong mô hình dược động học. Dược động học là nghiên cứu về quá trình di chuyển của thuốc trong cơ thể và thường được biểu thị bằng những từ viết tắt ADME, viết tắt của hấp thu (Absorption), phân bố (Distribution), chuyển hoá (Metabolism) và thải trừ (Elimination).

2 Công thức tính sinh khả dụng tuyệt đối và tương đối

Sinh khả dụng là thông số biểu thị tỉ lệ thuốc xâm nhập vào vòng tuần hoàn chung của cơ thể ở dạng còn hoạt tính so với liều dùng. Sinh khả dụng thường được đánh giá bằng cách xác định AUC (diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian trong huyết tương). AUC là thông số tượng trưng cho tổng lượng thuốc ở dạng không đổi trong hệ tuần hoàn. Vì thế, biết được AUC của một thuốc, có thể tính toàn được sinh khả dụng của nó. 

Hiện nay có 2 khái niệm về sinh khả dụng là sinh khả dụng tuyệt đối và tương đối. 

2.1 Sinh khả dụng tuyệt đối

Theo định nghĩa thì sinh khả dụng tuyệt đối có thể được hiểu theo công thức:

F = khối lượng thuốc vào đến huyết tương/tổng ​​khối lượng thuốc đưa vào = AUC.Cl/ D

Tuy nhiên, trong bối cảnh dược lý, thật khó để có thể các định bao nhiêu % thuốc vào được tuần hoàn chung một cách trực tiếp. Do đó người ta phải xác định gián tiếp sinh khả dụng (tuyệt đối) thông qua tỉ lệ AUC (Diện tích dưới đường cong) đường ngoài tĩnh mạch với đường tĩnh mạch. Lý do khi so sánh với đường tiêm tĩnh mạch vì với đường tiêm tĩnh mạch, toàn bộ lượng thuốc được hấp thu vào tuần hoàn chung (Ftm = 1).

Cụ thể, công thức tính sinh khả dụng tuyệt đối là:

F_{ngoài tĩnh mạch}= (AUC_{ngoài tĩnh mạch}/ AUC_{tĩnh mạch}) * (D_{tĩnh mạch}/D_{ngoài tĩnh mạch})

(AUC: Diện tích dưới đường cong, D: liều dùng)

Sinh khả dụng của thuốc tiêm tĩnh mạch coi như 100% (F=1), còn các đường khác F < 1.

Lưu ý khi nghiên cứu xác định sinh khả dụng tuyệt đối, liều dùng có thể khác nhau. Lý do là trong nhiều trường hợp, liều tiêm tĩnh mạch rất thấp và không thể tiêm liều bằng liều đường uống vì có thể liều này quá cao và gây độc.

Ý nghĩa của sinh khả dụng tuyệt đối

Sinh khả dụng tuyệt đối là thông số dùng để đánh giá khả năng thuốc vào tuần hoàn chung

khi dùng ngoài đường tiêm tĩnh mạch. Từ đó giúp ích cho việc lựa chọn thuốc (lựa chọn thuốc có sinh khả dụng phù hợp với mục đích điều trị), lựa chọn đường dùng (nếu sinh khả dụng đường uống >80% thì coi như tương tự với đường tiêm tĩnh mạch và chỉ tiêm thuốc khi không uống được).

2.2 Sinh khả dụng tương đối

Trong nhiều trường hợp, người ta có thể xác định sinh khả dụng tương đối thay cho sinh khả dụng tuyệt đối (ví dụ như trong trường hợp thuốc không có dạng bào chế tiêm tĩnh mạch). Sinh khả dụng tương đối là tỷ lệ giữa 2 giá trị sinh khả dụng của 2 chế phẩm cùng hoạt chất, đường dùng, liều dùng nhưng khác dạng bào chế hay khác nhà sản xuất

Công thức tính sinh khả dụng tương đối là:

F = (F_A/F_B) *100 = (AUC_thử/AUC_{đối chiếu}) * (D_{đối chiếu}/D_thử)

Trong đó F_B là chuẩn do cục Quản lý dược của Bộ Y tế quy định, thường là nơi đầu tiên nghiên cứu sản xuất. AUC_thử và D_thử là diện tích dưới đường cong và liều dùng ứng với chế phẩm thử và AUC_{đối chiếu} và D_{đối chiếu} là diện tích dưới đường cong và liều dùng ứng với chế phẩm đối chiếu.

Ý nghĩa của sinh khả dụng tương đối

Sinh khả dụng tương đối cho biết khả năng thay thế nhau trong điều trị (tương đương sinh học). Khi các thông số đặc trưng AUC, C_max, Tmax của thuốc thử và thuốc đối chứng nằm trong phạm vi cho phép 80-125%, thì 2 thuốc được coi là tương đương sinh học. Điều này hỗ trợ rất nhiều cho việc quyết định lựa chọn thuốc thay thế trong điều trị và việc cấp phép cho thuốc Generic lưu hành. 

2.3 Tương đương sinh học

Tương đương sinh học là một trường hợp đặc biệt của sinh khả dụng tương đối, khi người ta muốn chứng minh sinh khả dụng của hai chế phẩm là tương đương nhau. Đây là một vấn đề quan trọng với các thuốc generic (các thuốc sản xuất bởi các nhà sản xuất không nắm bản quyền của thuốc gốc). Các thuốc generic thường rẻ hơn các thuốc gốc do nhà sản xuất không phải nghiên cứu phát triển sản phẩm. Đa số các thuốc sản xuất trong nước ta hiện nay là các thuốc Generic. 

Có một số thuốc có pha hấp thu rất không ổn định và nếu không chứng minh sinh khả dụng tương đương với thuốc gốc thì trong nhiều trường hợp thuốc không đạt hiệu quả điều tri hoặc nồng độ trong máu quá cao gây độc. Do đó, các nhà sản xuất thuốc generic phải thực hiện các nghiên cứu tương đương sinh học. F tương đối (tỉ lệ AUC) phải được chứng minh không khác 1 (khoảng tin cậy 90% của Ftương đối phải nằm trong khoảng 80 đến 125%). Bên cạnh đó, để chứng minh tương đương sinh học, chỉ số Cmax giữa hai chế phẩm cũng cần được chứng minh là không khác nhau (khoảng tin cậy 90% của tỉ lệ Cmax phải nằm trong khoảng 80 đến 125%).

3 Các yếu tố ảnh hưởng đến sinh khả dụng

Sinh khả dụng đường uống phụ thuộc vào lượng thuốc được hấp thu tại ruột và lượng thuốc được chuyển hóa tại thành ruột cũng như ở vòng tuần hoàn đầu qua gan. Tương tự như Vd và Cl, sinh khả dụng không phụ thuộc vào các thông số dược động học khác mà chỉ phụ thuộc vào đặc tính của cơ thể và của thuốc. Do đó sinh khả dụng cũng là một thông số dược động học cơ bản (primary parameter).

4 Nguyên nhân khiến sinh khả dụng thấp

Sinh khả dụng phụ thuộc vào đặc tính của thuốc và các đặc tính của cơ thể, nên các yếu tố có thể dẫn đến sinh khả dụng thấp bao gồm^[2]:

4.1 Thuốc phải trải qua quá trình chuyển hóa pha đầu

Ngoài thuốc tiêm và các thuốc tác dụng tại chỗ thì hầu hết các dạng thuốc còn lại phải trải qua quá trình hấp thu tại thành ruột sau đó đi qua tuần hoàn cửa gan. Cả 2 quá trình này đều xảy ra sự chuyển hóa pha đầu (các bước chuyển hóa trước khi thuốc đi vào hệ thống tuần hoàn). Do đó, nhiều loại thuốc có thể bị chuyển hóa một phần trước khi đi đến huyết tương. Một số dạng thuốc uống ít hòa tan trong nước, có tốc độ hấp thu chậm thường bị chuyển hòa nhiều dẫn đến sinh khả dụng thấp.

4.2 Thuốc có thời gian hấo thu qua đường tiêu hóa dài

Thời gian thuốc lưu lại tại đường tiêu hóa không đủ để xảy ra quá trình hấp thu tối đa có thể khiến cho sinh khả dụng giảm thấp. Nếu thuốc chưa được hòa tan hết hoặc không thấm hết qua niêm mạc đường tiêu hóa (ví dụ với các hoạt chất bị ion hóa cao và phân cực), thời gian tại vị trí hấp thu có thể không đủ khiến sinh khả dụng bị ảnh hưởng nhiều. 

4.3 Các yếu tố liên quan đến đặc tính của cơ thể

Tuổi tác, giới tính, kiểu gen di truyền, hoạt động thể chất, stress, các rối loạn (ví dụ như rối loạn chuyển hóa, rối loạn hấp thu, tăng giảm axit dịch vị,...)

4.4 Các yếu tố liên quan đến đặc tính của thuốc

Tính chất hóa học, tính chất vật lý, dạng bào chề của thuốc là những yếu tố ảnh hưởng trực tiếp đến sinh khả dụng, do các phản ứng hóa học trong cơ thể có thể làm tăng hoặc giảm quá trình hấp thu. Chúng bao gồm sự hình thành phức hợp với thức ăn hoặc hoạt chất khác (ví dụ như giữa Tetracyclin và các ion kim loại đa hóa trị), sự thủy phân bởi dịch vị hoặc các enzym tiêu hóa liên hợp trong thành ruột (ví dụ như thủy phân penicillin và Cloramphenicol Palmitat), sự hấp phụ thuốc (ví dụ như Digoxin bị hấp phụ bởi cholestyramin), và sự trao đổi chất của hệ vi khuẩn trong lòng ruột.

5 Bài tập tính sinh khả dụng của thuốc

Bài 1: Tính sinh khả dụng của các dạng thuốc sau. Cho biết nên sử dụng thuốc theo đường nào?

Trả lời:

Sinh khả dụng tuyệt đối của dạng Viên nén là: F= (90/70) * (40/100) = 51,42%

Sinh khả dụng tuyệt đối của dạng Dung dịch uống là: F= (100/70) * (40/80) = 71,42%

Sinh khả dụng tuyệt đối của dạng Thuốc dán là: F= (60/70) * (40/70) = 48,97%

Đối với đường uống, sinh khả dụng >50%  được coi là tốt. Vì thế có thể sử dụng thuốc dạng Viên nén và dạng Dung dịch uống. Để cho hiệu quả tốt nhất thì nên lựa chọn thuốc dạng Dung dịch uống vì có sinh khả dụng cao nhất. 

Bài 2: Cho biết:

Câu hỏi 2.1: Dung dịch uống có được coi là tốt và được ứng dụng trong điều trị không? Vì sao?

Câu hỏi 2.2: Có sử dụng viên nén thay thế cho dung dịch uống trong trị liệu không? Vì sao?

Trả lời:

Câu 2.1

Sinh khả dụng tuyệt đối của Dung dịch uống là: F= (50/40) * (60/100) = 75%

Sinh khả dụng tuyệt đối của Dung dịch uống >50% nên Dung dịch uống được coi là tốt và ứng dụng được trong điều trị. 

Câu 2.2

Sinh khả dụng tương đối của Viên nén uống so với Dung dịch uống là:

F_{tương đối} = (35/50) * (100/100) =  70%

F_{tương đối}  không nằm trong khoảng 80-125% nên viên nén không thay thế được cho dung dịch uống trong trị liệu. 

Bài 3: Viên nén A và viên nén B có cùng hoạt chất và tương đương sinh học. Cho biết, viên nén A được dùng với liều 80mg và có AUC là 100 μg.h.ml^-1 . Hãy cho biết khoảng AUC có thể đạt được của viên nén B khi thử nghiệm.

Trả lời:

Ta có sinh khả dụng tương đối của viên B so với viên A: F_{tương đối} = (AUC_B/ AUC_A) * (D_A/ D_B)

Giả thiết liều dùng của viên nén B bằng liều dùng của viên nén A. Viên nén A và Viên nén B tương đương sinh học, nên:

80% ≤ AUC_B/100 ≤ 125%     

=> 80 ≤ AUC_B ≤ 125

Vậy khi thử nghiệm sử dụng viên nén B với liều 80mg thì AUC_B  nằm trong khoảng 80-125 μg.h.ml^-1

Tài liệu tham khảo