Dược thư quốc gia Việt Nam 2022 PDF mới nhất tra cứu Online

PHẦN 3: HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG DƯỢC THƯ QUỐC GIA VIỆT NAM 2022

Xem và TẢI MIỄN PHÍ phụ lục, hướng dẫn sử dụng Dược Thư Quốc Gia Việt Nam 2022 tại link sau

Dược thư quốc gia Việt Nam (DTQGVN) là sách hướng dẫn chính thức của Bộ Y tế về sử dụng thuốc hợp lý, an toàn và hiệu quả. Dược thư quốc gia Việt Nam lần xuất bản thứ nhất được biên soạn trong khuôn khổ chương trình hợp tác y tế Việt Nam - Thụy Điển, xuất bản vào năm 2002. Dược thư quốc gia Việt Nam lần xuất bản thứ hai được Bộ Y tế tổ chức biên soạn và xuất bản vào năm 2015. Từ năm 2016 - 2022, Bộ Y tế đã tổ chức biên soạn cuốn Dược thư quốc gia Việt Nam lần xuất bản thứ ba, với khoảng 750 được chất trong số hơn 1.000 được chất hiện diện trong hơn 10.000 được phẩm đang được phép lưu hành trên thị trưởng Việt Nam, bao gồm các thuốc có trong Danh mục thuốc thiết yếu Việt Nam, Danh mục các thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế và một số thuốc chuyên khoa, 

So với Dược thư quốc gia Việt Nam lần xuất bản thứ hai, trong lần xuất bản thứ ba này, Dược thư Quốc gia Việt Nam đã bổ sung thêm 102 chuyên luận mới, bao gồm 2 chuyên luận chung và 100 chuyên luận thuốc. Bên cạnh đó, 46 chuyên luận thuốc cũng được rút khỏi danh mục do các thuốc này không còn hoặc rất ít được sử dụng ở Việt Nam và trên thế giới; 1 chuyên luận chung cũng được rút khỏi danh mục. 

Ngoài ra, các thông tin liên quan đến độ ổn định và bảo quản không còn được đề cập trong từng chuyên luận riêng mà được viết thành một chuyên luận hướng dẫn chung “Độ ổn định và bảo quản thuốc”. Một thay đổi khác là mục Tên thương mại đã được rút bỏ do tên thương mại của các dược chất có mặt trên thị trường Việt Nam thay đổi liên tục. Độc giả có thể tra cứu thông tin này trên trang thông tin của Cục Quản lý Dược: https://dichvucong.dav.gov.vn/ congbothuoc/index. 

Dược thư quốc gia Việt Nam lần xuất bản thứ ba được chia thành ba phần: 

PHẦN I: Các chuyên luận chung 

Phần này bao gồm các chuyên luận về các vấn đề tổng quát liên quan đến sử dụng thuốc hợp lý, cụ thể như sau: 

- Hướng dẫn chung: Kê đơn thuốc; Dược động học và các thông số chính; Độ ổn định và bảo quản thuốc; Sử dụng vắc xin cho dự phỏng và điều trị; Tương tác thuốc; Phòng ngừa và xử trí phản ứng có hại của thuốc (ADR); Dị ứng thuốc; Ngộ độc và thuốc giải độc. 

- Sử dụng thuốc cho đối tượng đặc biệt: Sử dụng thuốc ở người cao tuổi, Sử dụng thuốc ở trẻ em; Sử dụng thuốc trong thời kỳ mang thai và cho con bú; Sử dụng thuốc ở bệnh nhân suy giảm chức năng gan, thận. 

- Sử dụng thuốc hợp lý đối với một số nhóm thuốc và/hoặc trong điều trị một số bệnh lý thường gặp, cần lưu ý trong thực hành lâm sàng: Sử dụng hợp lý kháng sinh; Sử dụng hợp lý kháng sinh cephalosporin; Sử dụng an toàn thuốc giảm đau; Phòng bệnh viêm gan B và sử dụng hợp lý thuốc điều trị viêm gan B mạn tính; Tình hình bệnh lao, lao kháng thuốc và sử dụng hợp lý thuốc chống lao; Sử dụng hợp lý thuốc điều trị bệnh hen phế quản; Sử dụng hợp lý thuốc kháng động kinh; Thuốc chống loạn thần, xử trí các tác dụng không mong muốn. 

PHẢN II: Các chuyên luận thuốc 

Các chuyên luận thuốc được sắp xếp theo thứ tự bảng chữ cái và theo tên gốc (INN: tên chung quốc tế). Mỗi chuyên luận được trình bày theo bố cục thống nhất như sau: 

1. Tên chung quốc tế 

Viết theo quy định của danh pháp INN (INN: International Non-proprietary Names). 

2. Mã ATC 

Cung cấp mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical Code) của Tổ chức Y tế thế giới (WHO). 

3. Loại thuốc 

Phân loại theo nhóm thuốc điều trị (Therapeutic category). 

4. Dạng thuốc và hàm lượng 

Dạng bào chế, hàm lượng/nồng độ của các chế phẩm thông dụng. 

5. Dược lực học 

Trình bày ngắn gọn tác dụng dược học và cơ chế tác dụng của thuốc. Với các kháng sinh cung cấp phổ tác dụng và tình trạng kháng thuốc, 

6. Dược động học

Trình bày đặc điểm hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ của thuốc 

7. Chỉ định 

Liệt kê các chỉ định của dược chất đã được áp dụng và chấp nhận sử dụng trong điều trị theo các y văn chính thống quốc tế và trong nước. 

Lưu ý: Chỉ định có thể khác nhau giữa các dạng bào chế, hàm lượng, đường dùng. xem thêm trong mục Liều lượng và cách dùng để có các thông tin chi tiết. 

8. Chống chỉ định 

Nêu các trường hợp cần tránh dùng thuốc. 

9. Thận trọng 

Nêu các cảnh báo, thận trọng, chú ý khi dùng thuốc, bao gồm cả thận trọng với các đối tượng đặc biệt (người cao tuổi, người suy gan, suy thận ..). 

10. Thời kỳ mang thai 

Nêu các cảnh báo, thận trọng khi dùng thuốc cho người mang thai. 

11.Thời kỳ cho con bú 

Nêu các cảnh báo, thận trọng khi dùng thuốc với người cho con bú sữa mẹ. 

12. Tác dụng không mong muốn (ADR: Adverse Drug Reaction) 

Các tác dụng không mong muốn (ADR) được chia thành 5 nhóm theo mức độ như sau: 

Rất thường gặp: ADR > 1/10 

Thường gặp: 1/100 < ADR < 1/10 

Ít gặp: 1/1000 < ADR < 1/100 

Hiếm gặp: 1/10.000 < ADR < 1/1000 

Rất hiếm gặp: ADR < 1/10.000 

13. Hướng dẫn cách xử trí ADR 

Cung cấp các thông tin, khuyến cáo xử trí ADR. 

14. Liều lượng và cách dùng 

Liều lượng ghi trong Dược thư nhằm hướng dẫn chung về liều lượng thông thường, dùng cho người lớn và trẻ em theo chỉ định và đường dùng khác nhau (uống, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch...). Thầy thuốc cổ thể cân nhắc để cho liều cao hơn hoặc thấp hơn liều thông thường để đạt được tác dụng điều trị tối ưu ở từng người bệnh cụ thể. Ở một số chuyên luận thuốc có ghi cả liều giới hạn (liều tối đa) khi kê đơn. 

15. Tương tác thuốc 

Cung cấp các thông tin về tương tác thuốc, được phân loại theo mức ý nghĩa của tương tác và thông tin về hậu quả của tương tác, bao gồm: tránh phối hợp, phối hợp làm tăng/giảm tác dụng, độc tính của thuốc và những thận trọng khác khi phối hợp thuốc trong điều trị. 

16. Tương kỵ 

Cung cấp các thông tin về tương kỵ thuốc khi pha trộn với các thuốc/dung môi khác. 

17. Quá liều và xử trí 

Cung cấp thông tin các triệu chứng khi quá liều và cách xử trí khi sử dụng thuốc quá liều. 

PHẦN III: Các phụ lục, bao gồm: 

Bảng xác định diện tích bề mặt thân thể người từ chiều cao và cân nặng; 

Pha thêm thuốc tiêm vào dịch truyền tĩnh mạch; 

Phân loại thuốc trong Dược thư quốc gia theo mã giải phẫu - điều trị - hóa học (mã ATC). 

Các thông tin trong Dược thư quốc gia Việt Nam lần xuất bản thứ ba được biên soạn trên cơ sở tham khảo các sách giáo khoa về dược lý, dược lâm sàng, các tài liệu hướng dẫn dùng thuốc và phác đồ điều trị chuẩn của Bộ Y tế và Tổ chức Y tế thế giới, các sách hướng dẫn sử dụng thuốc và điều trị có uy tín trên thế giới nhằm đảm bảo tính khoa học, chính xác, cập nhật và phù hợp với thực tiễn điều trị ở Việt Nam. 

Chuyên luận 1: KÊ ĐƠN THUỐC 

Tổng quan về kê đơn thuốc

Đơn thuốc là căn cứ pháp lý để bán thuốc, cấp phát thuốc, pha chế. thuốc theo đơn và sử dụng thuốc. Chỉ những người có chứng chỉ hành nghề khám bệnh, chữa bệnh, có đăng ký hành nghề tại cơ sở khám, chữa bệnh hợp pháp theo Luật khám bệnh, chữa bệnh và các quy định hiện hành mới được phép là đơn. Người kẻ đơn chỉ được khám, chữa bình và kẻ đơn trong phạm vi ghi trên chứng chỉ hành nghề và giấy phép hoạt động khám bệnh, chữa bệnh do cơ quan quản lý sự thẩm quyền cấp.

Người kê đơn phải chịu trách nhiệm về đơn thuốc do mình kê cho người bệnh và chỉ được kê đơn thuốc phù hợp với bệnh và mức độ bệnh sau khi trực tiếp khám hoặc khám qua trực tuyến và chẩn đoán bệnh. Ưu tiên kê đơn thuốc dạng đơn chất hoặc thuốc genetic. Kê đơn thuốc phải phù hợp với các hướng dẫn của Bộ Y tế ban hành hoặc công nhận. Trường hợp chưa có hướng dẫn chẩn đoán và điều trị của Bộ Y tế, các thầy thuốc được phép kê đơn theo hướng dẫn chẩn đoán, điều trị do các cơ sở khám chữa bệnh ban hành theo Thông tư số 21/2013/TT-BYT ngày 08 tháng 8 năm 2013 hoặc tờ hướng dẫn sử dụng của những thuốc đã được cấp phép lưu hành hoặc các chuyên luận trong Dược thư quốc gia. Không kê đơn thuốc với mục đích không phải để phòng bệnh, chữa bệnh hoặc theo yêu cầu không hợp lý của người bệnh; những thuốc chưa được lưu hành tại Việt Nam và các loại thực phẩm chức năng, mỹ phẩm. 

Việc thực hiện kê thuốc vào đơn thuốc hoặc Sổ khám bệnh (số y bạ) hoặc phần mềm quản lý người bệnh sau khi đã trực tiếp khám và có chẩn đoán bệnh hoặc sau khi kết thúc đợt điều trị nội trú. Người kê đơn thuốc cần phải ghi đầy đủ, đúng quy định các nội dung về hành chính cũng như chuyên môn trong các mục của một đơn thuốc hoặc sổ khám bệnh hoặc phần mềm quản lý người bệnh. Thông tin ghi đảm bảo rõ ràng, chính xác, không tẩy xóa. Nếu viết sai, phải gạch ngang, ghi lại thông tin đúng, ký và ghi rõ họ tên, ngày sửa chữa ngay bên cạnh. Đơn thuốc phải được viết bằng bút mực, không viết bằng bút chì, không viết tắt tên thuốc, công thức hóa học của thuốc. Kê đơn cho trẻ dưới 72 tháng tuổi phải ghi rõ số tháng tuổi, ghi tên và số chứng minh nhân dân hoặc số thẻ căn cước của bố hoặc mẹ hoặc người giám hộ. 

Đơn thuốc có giá trị mua, cấp phát, pha chế thuốc trong thời hạn 05 ngày kể từ ngày kê đơn và được mua ở tất cả các cơ sở bán thuốc hợp pháp trong cả nước. Do vậy, thầy thuốc phải ghi đầy đủ ngày tháng, chữ ký, họ, tên và chức danh của người kẻ đơn trên đơn thuốc. Phần trống trong đơn thuốc phải gạch chéo từ trên xuống dưới, từ trái sang phải. 

Khi kê đơn thuốc, thầy thuốc cần phải cân nhắc kỹ giữa lợi ích và nguy cơ đối với người bệnh, đặc biệt với người mang thai, người cho con bú, trẻ em, người cao tuổi, người có bệnh thận, bệnh gan hoặc có cơ địa dị ứng. 

Tên thuốc trong đơn thuốc phải viết rõ ràng theo tên chung quốc tế (INN, generic name) hoặc nếu muốn viết tên biệt dược (tên thương mại) thì phải ghi tên chung quốc tế, sau đó ghi tên biệt được trong ngoặc đơn. Trưởng hợp thuốc có nhiều hoạt chất thì ghi theo tên biệt được. 

Mỗi thuốc trong đơn thuốc phải ghi đầy đủ, rõ ràng hàm lượng, số lượng, thể tích, liễu dùng, đường dũng và thời điểm dùng; Số lượng thuốc gây nghiện phải viết bằng chữ, chữ đầu viết hoa; Số lượng thuốc hướng tâm thần và tiền chất dùng làm thuốc viết thêm số 0 phía trước nếu số lượng chỉ có một chữ số. 

Hạn chế tối đa kê nhiều thuốc trong một đơn thuốc để tránh tương tác thuốc. Trường hợp phải kê nhiều loại thuốc trong một đơn thuốc thì cần phải ghi theo thứ tự: thuốc điều trị chính, thuốc hỗ trợ điều trị, thuốc điều trị triệu chứng và cuối cùng là thuốc giúp nâng cao thể trạng (nếu thật sự cần thiết. Mỗi một thuốc cần được hướng dẫn chi tiết về liều dùng một lần, một ngày, đường dùng, thời điểm dùng và có thể dùng cùng hoặc phải tránh dùng cùng với loại thức ăn, nước uống nào, hay không dùng đồng thời với những thuốc nào. 

Kê đơn kháng sinh: Chỉ kê đơn kháng sinh khi có chẩn đoán nhiễm khuẩn, không kê đơn kháng sinh khi bị nhiễm virus. Kê đơn kháng sinh phải thực hiện theo các hướng dẫn hiện hành về sử dụng kháng sinh của Bộ Y tế. Thời gian sử dụng kháng sinh điều trị phụ thuộc vào tình trạng nhiễm khuẩn, vị trí nhiễm khuẩn, tính chất dược động học của kháng sinh và tình trạng của người bệnh. Các trường hợp nhiễm khuẩn nhẹ và trung bình, mỗi đợt dùng khoảng 7 - 10 ngày. Những trường hợp nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn ở những tổ chức mà kháng sinh khó thâm nhập (màng tim, màng não, xương - khớp...), bệnh lao... thì đợt điều trị kéo dài hơn. Một số bệnh nhiễm khuẩn chỉ cần một đợt ngắn như nhiễm khuẩn tiết niệu - sinh dục chưa biến chứng (khoảng 3 ngày, thậm chí một liều duy nhất). Thuốc kháng sinh có nửa đời thải trừ dài như azithromycin chỉ cần một đợt 3 - 5 ngày, thậm chí một liều duy nhất

Kê đơn cho bệnh mạn tính: Khi cần chỉ định dùng thuốc đặc trị dài ngày thi kê đơn vào số điều trị bệnh mạn tính, số lượng thuốc đủ dùng trong một (01) tháng hoặc theo hướng dẫn điều trị của mỗi bệnh. Trong điều trị lao, kê đơn thuốc vào số theo dõi điều trị lao hoặc Sổ khám bệnh, số ngày kê đơn theo hướng dẫn của Chương trình phòng chống lao quốc gia. 

Kê đơn thuốc hướng tâm thần và tiền chất dùng làm thuốc: Các đơn thuốc này phải được viết trên mẫu ĐƠN THUỐC “H”. Đơn thuốc phải ghi đầy đủ các thông tin quy định, làm thành 3 bản, 1 bản ở cơ sở khám chữa bệnh, 1 bản lưu trong Sổ khám chữa bệnh và 1 bản có dấu treo của cơ sở khám chữa bệnh lưu tại cơ sở cấp, bán thuốc. Đối với bệnh cấp tính, số lượng thuốc được kê đơn đủ dùng không quá 10 (mười) ngày; Đối với bệnh mạn tính, số lượng thuốc được kê đơn không vượt quá 30 (ba mươi) ngày. Với bệnh nhân tâm thần, động kinh, kê đơn thuốc vào Sổ điều trị bệnh mạn tính, số lượng được phép kê đơn theo hướng dẫn điều trị của chuyên khoa tâm thần. 

Kê đơn thuốc gây nghiện: Việc kê đơn thuốc gây nghiện phải tuân thủ nghiêm ngặt theo các quy định hiện hành. Hàng năm, cơ sở khám chữa bệnh cần thông báo giới thiệu chữ ký mẫu của người được giao trách nhiệm kê đơn thuốc gây nghiện trong toàn đơn vị và với cơ sở bán thuốc gây nghiện. Đơn thuốc gây nghiện phải ghi trên mẫu ĐƠN THUỘC “N”, và phải ghi đầy đủ thông tin quy định, lập thành 3 bản, 1 bản lưu ở cơ sở khám chữa bệnh, 1 bản lưu trong Sổ khám chữa bệnh và 1 bản có dấu treo của cơ sở khám chữa bệnh lưu tại cơ sở cấp, bán thuốc. Thời gian kê đơn thuốc gây nghiện điều trị bệnh cấp tỉnh với liều đủ dùng không vượt quá bảy (07) ngày. Đối với người bệnh bị ung thư và người bị bệnh AIDS, kê đơn thuốc giảm đau, gây nghiện giống như kê đơn thuốc gây nghiện nói chung, nhưng liều thuốc gây nghiện để giảm đau có thể theo nhu cầu giảm đau của người bệnh. Thời gian mỗi lần chỉ định thuốc không vượt quá một (01) tháng, nhưng phải ghi thành 03 đơn cho 03 đợt điều trị liên tiếp, mỗi đợt điều trị kê đơn không vượt quá mười (10) ngày (ghi rõ ngày bắt đầu và kết thúc của đợt điều trị). Người kê đơn phải hướng dẫn cho người bệnh hoặc người nhà người bệnh: Đơn thuốc điều trị cho người bệnh đợt 2, đợt 3 chỉ được mua, cấp khi đã dùng hết thuốc đợt trước đó, và kèm theo giấy xác nhận người bệnh còn sống của trạm Y tế xã, phường, thị trấn; Thời điểm mua, lĩnh thuốc trước một (01) đến ba (03) ngày của đợt điều trị đó (nếu vào ngày nghỉ thì mua vào trước hoặc ngay sau liền kề ngày nghỉ). 

Một đơn thuốc tốt phải thể hiện được các yêu cầu: Hiệu quả chữa bệnh cao, an toàn trong dùng thuốc và tiết kiệm. Muốn kê đơn thuốc tốt phải tuân theo quy trình sau đây: 

Chẩn đoán, xác định đúng bệnh, mức độ bệnh

Thầy thuốc cần tìm hiểu hoàn cảnh của người bệnh, phát hiện các dấu hiệu lâm sàng và xét nghiệm cận lâm sàng để đưa ra chẩn đoán chính xác. Căn cứ chẩn đoán chính xác để lựa chọn thuốc cần dùng nhằm thu được hiệu quả cao nhất nhưng ít tác dụng không mong muốn và giả thành điều trị thấp nhất. 

Lựa chọn thuốc phù hợp với người bệnh

Để lựa chọn thuốc có hiệu quả nhất, an toàn nhất và phù hợp với hoàn cảnh của người bệnh, người thầy thuốc cần: 

- Xác định thuốc nào phù hợp nhất với bệnh đã được chẩn đoán xác định, tình trạng bệnh tật, chức năng các cơ quan (đặc biệt là gan, thận), với cơ địa, dược động học của người bệnh; phù hợp về đường dùng, thời gian dùng và khả năng chi trả của người bệnh, nhưng ít phản ứng có hại nhất. 

- Khi lựa chọn thuốc, thầy thuốc phải luôn cân nhắc giữa yếu tố nguy cơ và hiệu quả.Trong những trường hợp bệnh nặng thì hiệu quả là lựa chọn ưu tiên. Khi trường hợp bệnh mạn tính và thể trạng yếu thì tiêu chuẩn an toàn phải được đặt lên hàng đầu. 

Để thống nhất trong toàn ngành, Bộ Y tế đã ban hành Thông tư số 52/2017/TT-BYT ngày 29 tháng 12 năm 2017 quy định về đơn thuốc và kê đơn thuốc hóa dược, sinh phẩm trong điều trị ngoại trú, Thông tư số 18/2018/TT-BYT ngày 22 tháng 8 năm 2018 sửa đổi, bổ sung một số điều của Thông tư số 52/2017/TT-BYT ngày. 29 tháng 12 năm 2017 về quy định về đơn thuốc và kê đơn thuốc hóa dược, sinh phẩm trong điều trị ngoại trú, Thông tư số 44/2018/ TT-BYT ngày 28 tháng 12 năm 2018 quy định về kê đơn thuốc cổ truyền, thuốc dược liệu và kê đơn kết hợp thuốc cổ truyền, thuốc dược liệu với thuốc hóa dược. Đồng thời, Bộ Y tế cũng đã ban hành Thông tư số 07/2017/TT-BYT ngày 03 tháng 5 năm 2017 ban hành danh mục thuốc không kê đơn. Danh mục thuốc này gồm 243 hoạt chất khác nhau với các tiêu chi: có độc tính thấp; có phạm vi liều dùng rộng, an toàn cho các nhóm tuổi, ít ảnh hưởng đến chẩn đoán và điều trị, được chỉ định điều trị các bệnh không nghiêm trọng, có đường dùng, dạng dùng đơn giản, người bệnh có thể tự sử dụng để điều trị; ít có tương tác, ít có nguy cơ lạm dụng, sử dụng sai mục đích và ít gây lệ thuộc thuốc. Như vậy, ngoài 243 hoạt chất với một số dạng thuốc chủ yếu đường uống và dùng ngoài không phải kẻ đơn, còn lại phải thực hiện kê đơn, bản, pha chế theo đơn. Để đảm bảo kê đơn thuốc đúng, thầy thuốc phải luôn cập nhật, nghiêm túc tuân thủ các quy định hiện hành về quản lý chuyên môn. Đồng thời, để góp phần sử dụng thuốc an toàn, hiệu quả, giá thành điều trị phù hợp, thầy thuốc cần sử dụng thông tin từ các tài liệu tham khảo chính thống như: Dược thư quốc gia Việt Nam, Dược thư Anh, Dược thư Pháp, Martindale, AHFS và tờ hướng dẫn của các thuốc. đã được Bộ Y tế cấp phép lưu hành để kê đơn thuốc. Cần hết sức tránh việc sử dụng các thông tin về thuốc từ những nguồn thông tin thương mại hoặc thông tin “mách bảo" để kê đơn thuốc. 

Cập nhật lần cuối: 2019 

Chuyên luận 2: SỬ DỤNG THUỐC Ở NGƯỜI CAO TUỔI 

Theo Liên hợp quốc (United Nations - UN), người cao tuổi được tính từ 60 tuổi trở lên. Trong y học, người cao tuổi được phân thành các nhóm: Từ 60 đến 75 tuổi được gọi là bắt đầu già; trên 75 đến 90 tuổi là người già và trên 90 tuổi là người già sống lâu. Tuy nhiên thực sự rất khó xác định tử bao nhiêu tuổi thì cơ thể bắt đầu “lão hóa”, gây ra những thay đổi lớn về sinh lý. Thực tế trong sử dụng thuốc, khi nghiên cứu về các đặc tính dược động học và dược lực học cho người cao tuổi, đối tượng được chọn chỉ là nhóm tuổi từ 60 đến 75 tuổi. Như vậy thực chất việc sử dụng thuốc cho các nhóm tuổi trên 75 là ngoại suy và do đó câu hỏi về tính chính xác vẫn được đặt ra. 

Lão hóa ở người cao tuổi liên quan chủ yếu đến giảm dòng máu tuần hoàn đến các cơ quan, dẫn đến giảm dần nuôi dưỡng các cơ quan trong cơ thể và đó chính là khởi nguồn của bệnh tật do tuổi tác. Sự thay đổi sinh lý theo tuổi tác bao gồm sự suy giảm hoạt động của nhiều tuyến nội tiết quan trọng như tuyến giáp, tuyến tụy, tuyến sinh dục... dẫn đến một số bệnh tuổi già như suy giáp, đái tháo đường, xốp xương... Chức năng của các cơ quan trọng yếu liên quan đến đời sống như não, tim, thận, phổi đều giảm hoạt động, gây giảm khả năng nhận thức, giảm trí nhớ, giảm khả năng bài xuất thuốc. 

Sự thay đổi về hấp thu, phân bố và thải trừ thuốc 

Tuổi tác ảnh hưởng nhiều đến hoạt động sinh lý của cơ thể kéo theo sự thay đổi về hấp thu, phân bố và thải trừ thuốc. Quá trình hấp thu theo cơ chế khuếch tán thụ động qua niêm mạc ruột - cơ chế chính của hấp thu các thuốc - hầu như không thay đổi người cao tuổi. Như vậy, nồng độ thuốc với cùng một mức liều ở người trưởng thành thường cao hơn khi dùng điều trị cho người cao tuổi là do ảnh hưởng của giảm thải trừ qua gan và thận chứ không liên quan đến hấp thụ. 

Sự phân bố thay đổi tùy bản chất của thuốc: Thể tích phân bố của các thuốc tan nhiều trong nước giảm, ngược lại: Thể tích phân bố của các thuốc tan nhiều trong lipid lại tăng do sự thay đổi tỷ lệ nước/lipid trong cơ thể người cao tuổi. Những thuốc liên kết mạnh với protein huyết tương tăng nồng độ ở dạng tự do liên quan đến sự giảm protein huyết thanh. 

Quá trình thải trừ thuốc qua gan và thận đều giảm: Chức năng gan suy giảm cũng là nguyên nhân làm giảm chuyển hóa thuốc qua gan ở người cao tuổi. Khối lượng gan và lưu lượng máu qua gan ở người cao tuổi giảm nên một số thuốc bị chuyển hóa qua gan sẽ chậm thải trừ, dẫn đến tích lũy và tăng nguy cơ quá liều. Sự giảm chuyển hóa ở gan còn do giảm hoạt tính của enzym phá hủy thuốc ở gan, chủ yếu là giảm quá trình phá hủy thuốc ở pha I. Do đó, những thuốc bị chuyển hóa chủ yếu theo con đường này như các thuốc chống động kinh, thuốc chống viêm không steroid, thuốc chống đông máu dạng uống, thuốc điều trị đái tháo đường dạng uống... kèm theo thời gian tồn tại trong cơ thể bị kéo dài với sự tăng nửa đời thải trừ của thuốc. Tuy nhiên, quá trình liên hợp ở pha II lại không bị ảnh hưởng bởi tuổi già, do đó những thuốc bị chuyển hóa chủ yếu ở pha này như oxazepam, lorazepam (liên hợp glucuronic), paracetamol (liên hợp sulfuric)... không bị tích lũy. Các thuốc bị chuyển hóa mạnh ở vòng tuần hoàn đầu khi qua gan có thể tăng sinh khả dụng do giảm hoạt tính enzym gan, giảm kích thước gan, giảm lưu lượng máu qua gan ở người cao tuổi. Các thuốc đã được chứng minh có giảm chuyển hóa qua gan lần đầu là clormethiazol, labetalol, nifedipin, propranolol, verapamil... Tác dụng lâm sàng của một số thuốc trong số này, ví dụ như tác dụng hạ huyết áp của nifedipin tăng lên đáng kể ở người cao tuổi. Trong thực tế, thuốc chuyển hóa nhiều qua gan khi dùng cho người cao tuổi nên giảm 1/2 đến 1/3 liều và phải theo dõi chặt chẽ đáp ứng trong quá trình điều trị. 

Chức năng thận (lọc, tái hấp thu và thải trừ) suy giảm kết hợp với giảm sút khối lượng thận, giảm dòng máu qua thận ở người cao tuổi là nguyên nhân làm giảm độ thanh thải của nhiều thuốc. Mức độ lọc của cầu thận giảm trung bình khoảng 35% so với tuổi thanh niên (20 - 30 tuổi). Điều này đặc biệt quan trọng đối với những thuốc thải trừ trên 60% ở dạng nguyên vẹn qua thận và có độc tính cao như các kháng sinh nhóm aminoglycosid, các cephalosporin, digoxin, methotrexat... Sự giảm độ thanh thải của thận cũng là một nguyên nhân góp phần vào sự tích lũy của thuốc trong cơ thể. Vì vậy nhiều thuốc phải hiệu chỉnh lại liều dùng khi sử dụng ở người cao tuổi. Tuy nhiên nếu chức năng thận vẫn còn trên 50% thì hầu hết không cần hiệu chỉnh lại liều vì lúc này các thông số dược động học thay đổi không đáng kể. Ngược lại, nếu tổn thương chức năng thận ở mức độ nặng thì liều thuốc phải được hiệu chỉnh lại giống như trường hợp người bệnh suy thận. 

Những thay đổi về dược lực học ở người cao tuổi liên quan đến các yếu tố sau đây: 

Sự biến đổi đáp ứng của cơ quan đích 

Sự thay đổi số lượng và khả năng gắn thuốc ở thụ thể (receptor) là những nguyên nhân quan trọng thường gặp ở tuổi già. Nguyên nhân có thể là do sự cạn kiệt chất trung gian hóa học ở các sinap thần kinh do bệnh tật hoặc tuổi tác. Một số nghiên cứu đã cho thấy đáp ứng với một số thuốc như benzodiazepin, warfarin, digoxin... tăng ở người cao tuổi. 

Sự biến đổi cơ chế kiểm soát thể dịch 

Đáp ứng thể dịch là một hợp phần rất quan trọng của toàn thể các đáp ứng của thuốc. Ở người cao tuổi, cơ chế điều hòa thể dịch bị suy thoái dần theo tuổi tác và những thay đổi này dẫn tới thay đổi. về kiểu và cường độ đáp ứng của thuốc. Tuy nhiên, nhìn chung những thay đổi về dược lực học ở người cao tuổi không có quy luật rõ rệt với mọi thuốc: Có những trường hợp người cao tuổi rất nhạy. cảm với thuốc nhưng cũng có trường hợp ngược lại, rất “trơ” hoặc thất thường (lúc tăng lúc giảm). Ví dụ: Người cao tuổi nhạy cảm hơn với tác dụng trên thần kinh trung ương của các benzodiazepin, ngược lại giảm đáp ứng với các chất đồng vận/đối kháng beta giao cảm. Phản xạ tăng nhịp tim hay gặp khi sử dụng các chất giãn mạch thường “trơ” ở người cao tuổi. 

Tình trạng đa bệnh lý 

Tình trạng đa bệnh lý ở người cao tuổi kéo theo hậu quả phải sử dụng đồng thời nhiều thuốc. Việc dùng đồng thời nhiều thuốc lại dẫn đến nguy cơ dě gặp tương tác thuốc và tác dụng không mong muốn của thuốc (ADR): Tỷ lệ gặp ADR ở lứa tuổi 60 - 70 gấp đôi so với lứa tuổi 30 - 40. Các ADR gặp ở người cao tuổi nhiều khi mơ hồ, không đặc hiệu; ví dụ lú lẫn, trầm cảm, hạ huyết áp tư thế... có thể gặp với rất nhiều loại thuốc. 

Tác dụng không mong muốn (ADR) có thể gặp khi sử dụng 

Phải hướng dẫn để người bệnh hiểu rõ tác dụng của mỗi thuốc thuốc ở người cao tuổi 

Dễ bị hạ huyết áp tư thế 

Một số thuốc thuộc các nhóm thuốc chống tăng huyết áp, chẹn giao cảm, chống Parkinson, chống loạn thần... dễ gây hạ huyết áp tư thế ở người cao tuổi. 

Dễ bị ngã do mất thăng bằng tư thế 

Cơ thể có thể thăng bằng được là nhờ khả năng điều chỉnh thăng bằng. Cùng với tuổi tác, khả năng giữ thăng bằng của cơ thể bị giảm. Chính vì thế một số nhóm thuốc như thuốc ngủ, thuốc an thần (dẫn chất benzodiazepin)... làm tăng tỷ lệ ngã ở người cao tuổi. 

Giảm điều hòa thân nhiệt 

Khả năng điều hòa thân nhiệt của cơ thể bị giảm ở người cao tuổi. Hạ nhiệt bất thường có thể gặp khi dùng các thuốc an thần gây ngủ, các thuốc chống trầm cảm ba vòng, các chế phẩm thuốc phiện và rượu. 

Giảm chức năng nhận thức 

Hệ thống thần kinh trung ương có sự thay đổi lớn về cấu trúc và chất trung gian hóa học ở người cao tuổi. Sự suy giảm trí nhớ mà hậu quả cuối cùng là sự sa sút trí tuệ là bệnh lý thường gặp ở tuổi già. Bệnh lý này để trầm trọng thêm khi dùng một số nhóm thuốc như thuốc kháng cholin (atropin), thuốc ngủ, thuốc an thần (đặc biệt là dẫn chất benzodiazepin), thuốc chẹn thụ thể beta giao cảm. 

Giảm chức năng các cơ quan nội tạng 

Do sự giảm nhu động dạ dày - ruột, người cao tuổi dễ bị táo bón. Các thuốc kháng cholinergic, các opiat, thuốc chống trầm cảm ba vòng và kháng histamin dễ gây táo bón hoặc tắc ruột ở người cao tuổi. Thuốc kháng cholinergic có thể gây bí tiểu ở nam giới cao tuổi, đặc biệt là những người bị phì đại tuyến tiền liệt. Rối loạn chức năng đường niệu hay gặp ở nữ giới cao tuổi, còn thuốc lợi tiểu quai có thể gây ra tiểu tiện không kiểm soát ở những đối tượng này. 

Nguyên tắc kê đơn ở người cao tuổi 

Vì những lý do trên, để bảo đảm an toàn cho sử dụng thuốc ở người cao tuổi, cần tuân thủ các nguyên tắc kê đơn sau đây: 

Về lựa chọn thuốc 

Nên chọn phác đồ đơn giản với những thuốc có chỉ định rõ ràng và chi cần sử dụng 1 - 2 lần mỗi ngày. Nên tránh các thuốc có nguy cơ gây tương tác thuốc cao (ví dụ cimetidin, erythromycin, các antacid...) khi phải sử dụng nhiều thuốc hoặc trên người bệnh có bệnh mạn tính (hen, tăng huyết áp, đái tháo đường...). Hạn chế số thuốc trong mỗi đợt điều trị. 

Về dạng thuốc 

Các dạng thuốc lỏng phù hợp vì dễ nuốt và tránh được hiện tượng động thuốc tại thực quản gây loét hoặc nghẹn. 

Về liều lượng 

Nên khởi đầu bằng những liều thấp và tăng dần theo đáp ứng của cá thể. Liều khởi đầu thường bằng khoảng 50% liều người trưởng thành rồi tăng dần cho đến khi có đáp ứng mong muốn. Nói chung liều cho người cao tuổi thường thấp hơn liều thông thường. Một số thuốc phải hiệu chỉnh liều theo chức năng gan - thận của người bệnh. 

Theo dõi điều trị 

Phải có kế hoạch khám định kỳ để điều chỉnh lại thuốc và liều lượng. Phải lưu ý thời hạn một đợt điều trị để tránh kéo dài không cần thiết. Một số thuốc có thể ngừng nếu đã đáp ứng đủ, ví dụ thuốc chống loãng xương, thuốc chống viêm... Trái lại, cần phải nhắc nhở người cao tuổi không được ngừng thuốc đối với một số thuốc như thuốc chống tăng huyết áp, thuốc điều trị đái tháo đường... mặc dù đã có đáp ứng tốt. 

Hướng dẫn sử dụng thuốc 

Phải hướng dẫn để người bệnh hiểu rõ tác dụng của các thuốc trong đơn để người bệnh tự giác tuân thủ điều trị. Đơn kê phải rõ ràng, dễ đọc. Cần viết đầy đủ các chi dẫn vào mỗi đơn thuốc (kể cả đơn khám lại). Luôn nhắc người bệnh uống nhiều nước khi dùng thuốc và không được uống nhiều viên đồng thời để tránh nghẹn. Dặn người bệnh cách xử trí khi hết thuốc, vứt bỏ các thuốc không được kê đơn tiếp nữa hoặc những thuốc đã hết hạn sử dụng. 

Cập nhật lần cuối: 2019

Chuyên luận 3: SỬ DỤNG THUỐC Ở TRẺ EM 

Theo phân loại của Tổ chức Y tế thế giới (WHO), trẻ em được tính từ lúc mới sinh (sơ sinh) đến 18 tuổi, trong đó có 3 nhóm tuổi có những khác biệt rõ rệt về dược động học là: Sơ sinh (0 - 28 ngày tuổi), nhũ nhi (1 - 12 tháng tuổi) và trẻ em (1 - 12 tuổi). Riêng với nhóm tuổi 1 12, nhiều tài liệu chia thành 2 nhóm: Nhóm trước tuổi đi học từ 1 - 5 tuổi và nhóm trẻ lớn từ 6 - 12 tuổi. Từ 12 tuổi trở lên, chỉ định và liều lượng thuốc được tỉnh như với người lớn trưởng thành hoặc được chi dẫn trong từng trường hợp cụ thể. 

Cách phân loại này phản ánh sự thay đổi về mặt sinh học qua từng giai đoạn và liên quan nhiều đến việc lựa chọn và sử dụng thuốc trong nhi khoa. 

Các khác biệt cơ bản ở trẻ em ảnh hưởng đến sử dụng thuốc 

Về dược động học 

Hấp thu thuốc

Hấp thụ thuốc theo đường uống ở trẻ em thất thường do tiến trình hoàn thiện của hệ tiêu hóa trong 3 năm đầu đời. Trong giai đoạn này, phổ dạ dày ở trẻ em cao hơn người trưởng thành vì lượng acid hydrolone chưa được tiết đầy đủ. Điều này một mặt giúp cho những thuốc kém bền trong môi trường acid như các penicilin được hấp thụ nhiều hơn do ít bị phá hủy hơn, nhưng lại làm giảm hấp thu các thuốc có bản chất acid yếu như phenobarbital, phenytoin, rifampicin do các chất này bị ion hóa mạnh hơn. Hệ enzym thủy phân ở niêm mạc ruột ở trẻ dưới 6 tháng tuổi chưa hoàn chỉnh cũng là một nguyên nhân làm cản trở hấp thu một số thuốc ở dạng ester hóa do không tách được gốc ester để giải phóng thuốc ở dạng tự do. Nhu động ruột của trẻ em, đặc biệt là trẻ sơ sinh và trẻ dưới 1 năm tuổi mạnh hơn ở người lớn, điều này dẫn đến giảm thời gian. lưu của thuốc tại ruột nên khả năng hấp thu triệt để các thuốc giải phóng kéo dài không bảo đảm, đó là lý do tại sao không sử dụng thuốc tác dụng kéo dài cho nhóm tuổi này. 

Đường trực tràng có lợi ở bệnh nhi khó nuốt, nôn nhiều nhưng không phải là đường ưu tiên vì khả năng hấp thu thuốc rất dao động. Điều này bất lợi với các thuốc có phạm vi điều trị hẹp vì có thể dẫn tới không đủ liều hoặc quá liều. 

Hấp thu thuốc qua da cũng cần đặc biệt được lưu ý vì da trẻ em mỏng nên khả năng thấm thuốc mạnh hơn so với người lớn. Các loại thuốc hấp thu nhiều qua da như corticosteroid phải thận trọng khi bôi vì tác dụng có thể tương đương như khi dùng qua đường toàn thân. 

Hệ cơ bắp trẻ em còn nhỏ, lại chưa được tưới máu đầy đủ, do đó nên hạn chế tiêm bắp vì khó biết được chính xác sinh khả dụng dẫn đến khó có được một liều thuốc chính xác. Vì vậy, nếu đưa thuốc theo đường tiêm thì đường đưa thuốc được khuyến khích cho lứa tuổi này là tiêm tĩnh mạch. 

Phân bố thuốc 

Các yếu tố ảnh hưởng đến thể tích phân bố (V,) ở trẻ em bao gồm: Tỷ lệ lipid/nước của cơ thể, tỷ lệ liên kết của thuốc với protein huyết tương và hàng rào máu - não. 

Tỷ lệ lipid/nước thay đổi rất nhiều từ lúc mới sinh đến trưởng thành. Tỷ lệ nước so với tổng trọng lượng cơ thể chiếm khoảng 80% lúc mới sinh, giảm xuống chỉ còn 65% khi trẻ được 12 tháng tuổi và 60% ở người lớn trưởng thành. Tỷ lệ chất béo chỉ 3% ở trẻ sơ sinh thiếu tháng, 12% ở trẻ sơ sinh đủ tháng, 30% ở trẻ 1 tuổi, trong khi đó tỷ lệ này ở tuổi trung niên là 18%. Do đó nếu tính liều lượng thuốc theo mg/kg cơ thể thì có sự khác biệt rõ rệt ở các lớp tuổi tùy theo bản chất của thuốc là thân lipid hay thân nước: với các thuốc tan nhiều trong nước, liều lượng cho trẻ sơ sinh và nhũ nhi cao hơn ở người trưởng thành nhằm đạt được cùng nồng độ thuốc trong huyết tương. Tuy nhiên một yếu tố khác cần phải tính đến là khả năng bài xuất thuốc của gan và thận ở trẻ em và vì vậy mức liều cuối cùng đưa ra phải dựa vào tổng thể của các quá trình dược động học ở trẻ em chứ không chỉ dựa vào một quá trình. 

Tỷ lệ liên kết của thuốc với protein huyết tương có sự khác biệt ở các lớp tuổi. Ở trẻ sơ sinh, lượng protein huyết tương, đặc biệt là albumin thấp hơn so với ở người lớn; hậu quả là nồng độ thuốc ở dạng tự do trong máu tăng lên dẫn đến tăng tác dụng dược lý và độc tính (ví dụ: Phenytoin có tỷ lệ liên kết protein là 95% ở người lớn trong khi ở trẻ sơ sinh chỉ là 70 - 85%). Mặt khác, albumin ở trẻ sơ sinh chưa đủ chất lượng, do đó liên kết giữa thuốc - protein kém bền vững. Điều này tạo nên khả năng cạnh tranh của các chất nội sinh như bilirubin với thuốc trong liên kết với albumin. Vì vậy cần lưu ý tương tác này khi sử dụng những thuốc có tỷ lệ liên kết cao với protein ở trẻ sơ sinh như phenytoin, các sulfonamid, salicylat, diazepam... đặc biệt ở các đối tượng có tăng bilirubin huyết. Ở trẻ trên 1 tuổi, một số trạng thái bệnh lý có thể ảnh hưởng đến tỷ lệ liên kết thuốc với protein huyết tương là suy gan, suy thận mạn, hội chứng thận hư, suy tim, suy dinh dưỡng... 

Tỷ lệ thuốc qua hàng rào máu - não phụ thuộc 2 yếu tố: Sự hoàn thiện của hàng rào máu - não và tính tan trong lipid của thuốc. 

Ở trẻ sơ sinh, chức năng của hàng rào máu - não chưa được hoàn thiện nên một số thuốc có thể đi qua dễ dàng hơn so với ở trẻ lớn và người lớn. Cần đặc biệt lưu ý với một số trạng thái bệnh lý như viêm màng não vì sự tổn thương hàng rào máu - não do viêm làm tăng khả năng thấm vào dịch não tủy với nhiều thuốc, trong đó có kháng sinh, mặc dù ở điều kiện bình thường các chất này rất ít thẩm; ví dụ như các penicilin, cephalosporin (ngoại trừ một số cephalosporin thế hệ 3 như cefotaxim có thể thấm tốt cả khi màng não không bị viêm). Riêng với các aminoglycosid, do kích thước phân tử lớn và tính tan trong lipid thấp nên nồng độ trong dịch não tủy vẫn không đủ đạt mức cần cho điều trị ngay cả khi màng não bị viêm. 

Liên quan tính tan trong lipid của thuốc: Các thuốc có khả năng tan trong lipid cao như các barbiturat, morphin... khả năng vượt qua hàng rào máu - não ở trẻ nhỏ dễ dàng hơn so với trẻ lớn và người lớn, do đó cần lưu ý khi chỉ định các nhóm thuốc này cho trẻ em. 

Chuyển hóa thuốc

Trong 15 ngày đầu sau khi sinh (cả trẻ sinh đủ tháng hoặc sinh non), các enzym làm chuyển hóa thuốc ở pha I chưa đầy đủ cả về chức năng và số lượng; tuy nhiên hệ enzym này sẽ được hoàn thiện dần khá nhanh và đến ngày thứ 5 sau khi sinh (với trẻ đủ tháng), đứa trẻ đã có một hệ enzym đầy đủ để chuyển hóa các chất nội sinh (ví dụ: bilirubin). 

Đối với các chất lạ như thuốc, khả năng chuyển hóa ở những giai đoạn sơ sinh rất hạn chế; ví dụ: Ở trẻ nhỏ hoạt tính của enzym mono-oxygenase chỉ bằng 2% đến 40% so với của người lớn. Với các enzym làm chuyển hóa thuốc ở pha II, ví dụ enzym glucuronosyltransferase chịu trách nhiệm liên hợp với một số thuốc như morphin, cloramphenicol hoặc bilirubin..., sự hoàn thiện để đạt đến mức độ như ở người lớn chỉ đạt được khi trẻ từ 3 tuổi trở lên. Vì những lý do trên, tốc độ chuyển hóa thuốc ở trẻ dưới 1 năm, đặc biệt là trẻ sơ sinh yếu hơn hẳn so với trẻ lớn và người lớn, dẫn tới nửa đời thải trừ thuốc (t1/2) kéo dài hơn. Tuy nhiên, khi trẻ đạt từ 1 tháng tuổi trở lên, hệ enzym chuyển hóa thuốc ở pha I hoàn thiện khá nhanh, và nhìn chung, tốc độ khử hoạt thuốc ở trẻ em từ 1 đến 8 tuổi mạnh hơn ở người lớn. Mặt khác, tỷ lệ trọng lượng gan ở trẻ em so với thể trọng lại lớn hơn ở người lớn, do đó liều tính theo cân nặng (mg/kg) với nhiều thuốc ở lứa tuổi này cao hơn liều cho người lớn. Điều này lý giải vì sao trong các hướng dẫn sử dụng thuốc khi tính liều theo mg/kg cho trẻ em luôn có khuyến cáo về tổng liều giới hạn không được vượt quá cho 24 giờ; mức giới hạn bằng mức liều dành cho người lớn. 

Thải trừ thuốc 

Chức năng thận ở trẻ sơ sinh (cả thiếu tháng và đủ tháng) yếu hơn so với trẻ em các lớp tuổi lớn hơn và người lớn. Tốc độ lọc của cầu thận (GFR) ở trẻ sơ sinh đủ tháng là 10 - 15 ml/phút/mẻ trong khi ở trẻ sơ sinh thiếu tháng chỉ bằng khoảng một nửa (5 - 10 ml/phút/m). Tốc độ lọc của cầu thận đạt đến bằng người lớn sau 3 đến 6 tháng tuổi nhưng chức năng của ống thận thi hoàn thiện muộn hơn. Chức năng thận liên quan đến khả năng thải trừ thuốc, đặc biệt với các thuốc tan nhiều trong nước, ví dụ với các kháng sinh nhóm beta- lactam, aminoglycosid, vancomycin. Chức năng thận kém đồng nghĩa với sự kéo dài nửa đời thải trừ và sự tích lũy thuốc. Tuy nhiên, cả 3 quá trình: lọc qua cầu thận, tái hấp thụ và bài xuất qua ống thận, được hoàn thiện khá nhanh ngay từ những tuần đầu sau sinh và đạt mức như ở người trưởng thành sau 1 năm tuổi. Nhìn chung, những khác biệt về dược động học gặp chủ yếu với trẻ sơ sinh và trẻ đình 1 tuổi. Từ 1 tuổi trở lên, các khác biệt về dược động học so với nganh lớn không nhiều nên ảnh hưởng ít có ý nghĩa lâm sàng. 

Về dược lực học 

Đáp ứng với thuốc 

Trẻ em, đặc biệt là trẻ sơ sinh và trẻ dưới 1 tuổi rất nhạy cảm đối với một số nhóm thuốc. Đặc điểm này liên quan đến sự phát triển. chưa hoàn chỉnh một số cơ quan. Hệ thần kinh trung ương hoàn thiện chậm và phải đến 8 tuổi mới đạt mức bằng người lớn. Bên cạnh đó, tính thấm của hàng rào máu - não cũng cao hơn ở người lớn. Vì vậy trẻ em ở lứa tuổi này nhạy cảm đối với một số thuốc ức chế thần kinh trung ương như morphin, meprobamat, cloral hydrat, phenobarbital... 

Hệ tim mạch ở trẻ em hoàn thiện sớm hơn hệ thần kinh; chỉ một thời gian ngắn sau khi ra đời, hoạt động của tim đã ngang bằng người lớn. Tuy nhiên, hoạt động của hệ tim - mạch chỉ bảo đảm được nhu cầu bình thường, còn khi gặp stress hoặc khi bị ức chế bởi thuốc mê thì dễ gặp hiện tượng "quá tải” và dẫn đến trụy tim mạch. Hiện tượng hạ huyết áp quá mức dễ gặp khi dùng thuốc lợi tiểu và thuốc hạ huyết áp ngay ở liều điều trị. 

Khả năng điều hòa thân nhiệt chưa hoàn chỉnh cho đến 1 năm tuổi. Do đã nhiều thuốc hạ sốt có thể gây biến đổi thân nhiệt một cách đột ngột, gây tụt nhiệt độ quá mức hoặc ngược lại gây sốt. Da trẻ em có bề mặt rộng và tính thẩm cao nên rất nhạy cảm với thuốc. Thuốc có thể gây dị ứng, gây độc khi bôi lên da. Các dạng dị ứng da rất khó phân biệt với các dạng dị ứng không phải do thuốc. Các thuốc thường gây dị ứng da là: các sulfonamid, penicilin, cephalosporin, barbiturat, phenytoin, aspirin, indomethacin, iod, griseofulvin, phenothiazin, các kháng histamin bôi tại chỗ... 

Tác dụng không mong muốn (ADR) 

Do đặc điểm về sinh lý của trẻ em, ADR ở lớp tuổi này cũng có những khác biệt so với người lớn. Ví dụ, một số ADR chỉ gặp khi dùng cho trẻ em như: chậm lớn khi dùng corticosteroid, tetracyclin; dậy thì sớm với androgen; vàng da với sulfonamid, vitamin K3 

Những lưu ý về sử dụng thuốc cho trẻ em 

Lựa chọn thuốc 

Khó khăn trong việc sử dụng thuốc để điều trị cho trẻ em là lớp tuổi này không được phép đem vào thử nghiệm lâm sàng trước khi cấp phép lưu hành với một thuốc mới. Do đó mọi thông tin về dược lý, hiệu quả và độ an toàn đều ngoại suy từ kết quả thử trên động vật non hoặc người trưởng thành. Các hướng dẫn sử dụng thuốc thường ghi “Độ an toàn và hiệu quả trên trẻ em còn chưa được xác định”. Thông tin về sử dụng thuốc cho trẻ em thường thu thập từ các báo cáo về độ an toàn sau khi thuốc lưu hành và tính chính xác trong hướng dẫn sử dụng thuốc phụ thuộc vào quá trình thu thập dữ liệu để có được các thông tin hướng dẫn bổ sung so với thông tin ban đầu. Đó cũng là lý do vì sao nhiều thuốc mới có chống chỉ định cho trẻ em. Kê đơn cho trẻ em thường được khuyên lựa chọn các thuốc đã có thời gian lưu hành đủ dài vì đã có đủ thông tin thu thập từ đối tượng này. Có thể gặp trường hợp một số thuốc có chống chỉ định cho trẻ em nhưng sau một thời gian lưu hành lại cho phép dùng. Nguyên nhân là do thông tin hướng dẫn sử dụng thuốc ban đầu căn cứ vào số liệu nghiên cứu trên động vật non nhưng qua thực tế sử dụng, tỷ lệ gặp tác dụng không mong muốn của thuốc rất ít hoặc ảnh hưởng không trầm trọng trên lâm sàng. Ngược lại, một số thận trọng và chống chỉ định hoặc hạn chế sử dụng cho một số lớp tuổi lại được bổ sung sau một thời gian thuốc lưu hành Do đó các thông tin về sử dụng thuốc cho trẻ em cần được cập nhật thường xuyên từ các hướng dẫn chính thức cho nhi khoa. 

Liều lượng thuốc 

Liều lượng thuốc ở trẻ em cần phải được điều chỉnh theo đặc điểm dược động học của riêng từng thuốc, theo tuổi (yếu tố quyết định chính), tình trạng bệnh, giới tính (đặc biệt thời kỳ dậy thì) và theo mức độ trầm trọng của bệnh. 

Cách thông thường nhất là sử dụng liều tính theo cân nặng cơ thể (mg/kg) hoặc theo lớp tuổi như phân loại đã nêu trên. Khi tính liều theo cân nặng cơ thể (mg/kg), có nhiều trường hợp liều cho trẻ em tỉnh được cao hơn người lớn; điều này liên quan đến sự khác biệt về phân bố và tốc độ chuyển hóa thuốc ở trẻ em. Với trẻ em béo phì, không được sử dụng số cần thực có ở trẻ mà phải tính theo cân nặng lý tưởng liên quan đến chiều cao để tránh quá liều. Với các thuốc có phạm vi điều trị hẹp, đặc biệt là các thuốc chống ung thư, cách tốt nhất là sử dụng việc tỉnh liều lượng thuốc ở trẻ em theo diện tích bề mặt cơ thể (BSA = Body Surface Area) vì giữa kích thước và trọng lượng của người bệnh có mối quan hệ phụ thuộc tốt hơn nếu chỉ tính theo cân nặng. Cần lưu ý sử dụng toán đồ để tính BSA: Có loại dành cho trẻ em và loại dành cho người lớn. Đơn vị của BSA là m² và đơn vị liều là mg/m². 

Liều lượng thuốc ở trẻ em trong Dược thư quốc gia Việt Nam ở đa số trường hợp đã được ghi trong chuyên luận của riêng từng thuốc, trừ khi thuốc được khuyến cáo không dùng cho trẻ em. 

Kê đơn thuốc và hướng dẫn sử dụng thuốc 

Phải đặc biệt coi trọng việc ghi đơn thuốc: Các thông tin phải rõ răng, đặc biệt cần lưu ý đến cân nặng và lứa tuổi để lựa chọn liều lượng phù hợp. Hàm lượng trong một đơn vị phân liều (viên, gói bột, hỗn dịch...), liều dùng và cách dùng phải được ghi đầy đủ. 

Khi phải đưa thuốc theo đường tiêm, tiêm tĩnh mạch được ưu tiên hơn tiêm bắp vi sinh khả dụng bảo đảm và ít gây đau. Nếu đưa thuốc theo đường uống, các dạng thuốc lỏng được khuyến khích vì dễ phân liều chính xác hơn và dễ uống hơn dạng viên. 

Khi sử dụng dạng viên (viên nén hoặc viên nang), phải lưu ý chọn hàm lượng viên phù hợp với việc chia liều cho từng lứa tuổi; cố gắng tránh việc phải chia nhỏ viên vì sẽ khó có được liều chính xác hoặc gặp dạng viên không được phép nghiền hoặc làm vỡ. 

Đối với các thuốc uống có dạng lỏng (sirô, bột hoặc cốm pha dung dịch hoặc hỗn dịch uống), cần hướng dẫn sử dụng dụng cụ chia liều; khi lượng thuốc đưa nhỏ hơn 5 ml, nên hướng dẫn sử dụng bơm tiêm nhựa loại 5 ml để rút thuốc uống theo thể tích. 

Thuốc sau khi pha thành dạng lỏng cần chú ý hạn dùng (thường là trong ngày hoặc một vài ngày); phần không dùng hết phải bỏ đi cho dù hạn dùng ghi trên bao bì chưa hết. Cần lưu ý người nhà bệnh nhi không được tự ý thêm sữa, nước trái cây hoặc thuốc khác vào dạng thuốc lỏng đã pha để tránh tương tác bất lợi gây giảm liều dùng. Cũng cần nhắc nhở để không cho bất kỳ loại thuốc nào vào trong bình sữa hoặc thức ăn vì thuốc có thể tương tác với sữa và thức ăn; hơn nữa, làm như vậy có thể số lượng thuốc đưa vào cơ thể sẽ bị thiếu hụt nếu trẻ không dùng hết sữa hoặc thức ăn chứa trong bình. 

Cần lưu ý khi chọn giờ cho trẻ uống thuốc: Nên tránh đánh thức trẻ về đêm để trẻ ngủ được đủ giấc; với những trường hợp trẻ mắc bệnh mạn tính, nên tránh giờ trẻ phải uống thuốc ở trường vi khả năng tuân thủ dùng thuốc khó bảo đảm do trẻ quên hoặc mặc cảm với bạn bè không dám uống. 

Trong bảo quản thuốc, cần lưu ý không để thuốc ở tầm với của trẻ em. Trước khi dùng thuốc, cần kiểm tra lại hạn sử dụng, đặc biệt với những thuốc dự trữ tại nhà. 

Cập nhật lần cuối: 2019 

Chuyên luận 4: SỬ DỤNG THUỐC TRONG THỜI KỲ MANG THAI VÀ CHO CON BÚ 

Thời kỳ mang thai 

Sử dụng thuốc trong thời kỳ mang thai là một tình huống đặc biệt. Thuốc nhìn chung đụn sử dụng để điều trị cho mẹ, tuy nhiên thai nhi cũng là một đối tượng tiếp nhận và có thể là đích điều trị. Sự thay đổi sinh lý của mẹ trong thời kỳ mang thai có thể ảnh hưởng đến dược động học của thuốc, một số thuốc có thể vào thai nhi, gây độc tính trên thai nhi. 

Tránh sử dụng thuốc trong thời kỳ mang thai là không thể và có thể nguy hiểm cho mẹ, do vậy việc làm rõ mối liên hệ giữa được lực học và dược động học của thuốc với những thay đổi sinh lý trong suốt thời kỳ mang thai có vai trò quan trọng trong lựa chọn và sử dụng thuốc trong thời kỳ mang thai. 

Thay đổi dược động học của mẹ trong thời kỳ mang thai 

Những thay đổi sinh lý thông thưởng của mẹ trong thời kỳ mang thai có thể làm thay đổi tác dụng của thuốc, kết quả cần phải kiểm soát và đôi khi thay đổi điều trị.

Thay đổi sinh lý ở mẹ bắt đầu vào 3 tháng đầu, đạt đỉnh vào 3 tháng giữa. Trong suốt thời kỳ mang thai, thể tích huyết tương, cung lượng tim và mức lọc cầu thận của mẹ tăng 30 - 50%, điều này làm giảm nồng độ thuốc thải trừ qua thận. Do lượng lipid trong cơ thể tăng, thể tích phân bố của các thuốc tan trong lipid có thể tăng. Nồng độ albumin huyết tương giảm làm tăng thể tích phân bố của các thuốc có tỷ lệ liên kết protein huyết tương cao. Tuy nhiên, phần thuốc không liên kết nhanh chóng bị thải trừ hơn bởi gan và thận, kết quả ít làm thay đổi nồng độ thuốc. Tình trạng buồn nôn và nôn cũng như chậm tháo rỗng dạ dày có thể làm thay đổi hấp thụ thuốc. pH dạ dày tăng ở mẹ có thể ảnh hưởng đến hấp thu các thuốc có bản chất acid và base. Nồng độ estrogen và progesteron trong máu cao có thể thay đổi hoạt tính enzym gan và tăng thải trừ một số thuốc, nhưng lại tích lũy một số thuốc khác. 

Thay đổi dược lực học của mẹ trong thời kỳ mang thai 

Ảnh hưởng của thuốc lên các cơ quan sinh sản (vú, tử cung...) của mẹ đôi khi bị thay đổi bởi nội tiết theo từng giai đoạn của thai kỳ. Tuy nhiên, ảnh hưởng lên các mô khác (tim, phổi, thận, hệ TKTW,....) không thay đổi có ý nghĩa trong giai đoạn mang thai. Nhu cầu về thuốc ở mẹ có thể thay đổi so với trước thai kỳ do những thay đổi sinh lý (ví dụ mẹ có thể cần điều trị với insulin để kiểm soát glucose huyết do đái tháo đường thai kỳ)

Vận chuyển thuốc qua hàng rào nhau thai 

Hầu hết các thuốc dùng cho mẹ trong thời kỳ mang thai có thể di chuyển tử tuần hoàn của mẹ vượt qua hàng rào nhau thai vào tuần hoàn thai nhi theo cơ chế khuếch tán. Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng qua hàng rào nhau thai của thuốc gồm đặc tính lý hóa của thuốc như tính tan trong lipid, điện tích, trọng lượng phân tử và mức độ liên kết protein. Các thuốc có trọng lượng phân tử < 500 Da dễ dàng qua hàng rào nhau thai, trong khi các thuốc có trọng lượng phân tử lớn (600 - 1.000 Da) khó qua. Các thuốc có trọng lượng phân tử > 1.000 Da như insulin và heparin hầu như không qua hàng rào nhau thai. Các thuốc thân lipid dễ qua hàng rào nhau thai, ngược lại các thuốc có tỷ lệ ion hóa cao qua hàng rào nhau thai chậm và đạt nồng độ thấp trong thai nhi. Chỉ các thuốc dạng tự do qua được hàng rào nhau thai. 

Trong thời kỳ mang thai, albumin huyết tương của mẹ giảm dần trong khi albumin của thai nhi tăng, dẫn đến nồng độ thuốc dạng tự do ở mẹ tăng và tăng lượng thuốc vượt qua nhau thai vào thai nhi. pH máu của thai nhi hơi acid hơn pH máu mẹ cho phép các thuốc có bản chất base yếu dễ đi qua nhau thai. 

Tuy nhiên, khi đã vào tuần hoàn thai nhi, phân tử thuốc trở nên ion hóa hơn và ít có khả năng khuếch tán trở lại tuần hoàn của mẹ. 

Ảnh hưởng của thuốc lên thai nhi 

Thuốc qua hàng rào nhau thai có thể tiếp xúc với phôi và thai nhi gây ra các tác dụng điều trị hoặc gây độc tính cho thai nhi. 

Các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc trên thai nhi gồm: tỷ lệ thuốc qua hàng rào nhau thai, lượng thuốc vào được thai nhi, thời gian phơi nhiễm với thuốc, khả năng phân bố của thuốc trong các thuốc, ảnh hưởng của thuốc dùng đồng thời, mô khác nhau, giai đoạn của thai nhỏ tại thời điểm phơi nhiễm với 

Ảnh hưởng điều trị của thuốc trên thai nhi

Điều trị thai nhi là một lĩnh vực mới trong dược lý giai đoạn mang điều trị cho thai nhi. Corticosteroid là các thuốc hiện đang được thai. Điều này liên quan đến việc đưa thuốc cho mẹ với mục đích sử dụng cho mẹ để kích thích trưởng thành phổi của trẻ với trẻ có nguy cơ sinh non. Phenobarbital trước đây được sử dụng cho phụ nữ mang thai gần ngày sinh với mục đích cảm ứng enzym liên hợp bilirubin gan của thai nhi làm giảm nguy cơ vàng da cho trẻ sơ sinh. Trong suốt 2 thế kỷ qua, người ta đã thấy rằng điều trị zidovudin cho mẹ làm giảm 2/3 nguy cơ lan truyền HIV từ mẹ sang con. Việc sử dụng phối hợp 3 thuốc kháng retrovirus có thể loại trừ gần như hoàn toàn nguy cơ nhiễm HIV ở thai nhi. 

Độc tính của thuốc trên thai nhi

Độc tính có thể tiên đoán của thuốc: 

Sử dụng kéo dài opioid cho mẹ có thể gây lệ thuộc thuốc ở thai nhi và trẻ sơ sinh. Tình trạng lệ thuộc này có thể tăng lên sau sinh do hội chứng cai thuốc ở trẻ. Sử dụng các thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin cho mẹ trong thời kỳ mang thai có thể gây tổn thương thận không hồi phục ở thai nhi vì vậy chống chỉ định cho phụ nữ mang thai. 

Độc tính gây quái thai của thuốc: 

Một thuốc được coi là gây quái thai nếu: Gây dị tật (cho thấy tính chọn lọc trên 1 cơ quan đích nào đó); thể hiện ảnh hưởng trên 1 giai đoạn đặc biệt của sự phát triển thai nhi; nguy cơ phụ thuộc liều. Các ảnh hưởng quái thai không chỉ hạn chế ở các dị tật chính, mà còn bao gồm cả việc làm chậm phát triển trong tử cung, sảy thai, thai chết lưu và chậm nhận thức. 

Cơ chế gây quái thai của thuốc: Cơ chế các thuốc khác nhau gây tố. Các thuốc có ảnh hưởng trực tiếp trên các mô của mẹ có thể có quái thai vẫn chưa được hiểu rõ và có thể ảnh hưởng của nhiều yếu ảnh hưởng thứ phát hoặc gián tiếp trên các mô của thai nhi. Các thuốc ảnh hưởng đến việc vận chuyển oxy và dinh dưỡng của nhau thai có những ảnh hưởng lên các mô chuyển hóa nhanh của thai nhi. Các thuốc có thể có những tác động trực tiếp trên quá trình biệt hóa của các mô đang phát triển. Vitamin A và các thuốc tương tự vitamin A (isotretionin, etretinat) được chứng minh có tác động trực tiếp tới quá trình biệt hóa các mô thông thường, do vậy là các thuốc gây quái thai mạnh. Cuối cùng, sự thiếu hụt các chất cần thiết có thể đóng vai trò trong một số bất thường ở thai nhi. Bổ sung acid folic trong thời kỳ mang thai làm giảm nguy cơ khuyết tật ống thần kinh. Việc tiếp tục phơi nhiễm với các thuốc gây quái thai có thể gây các ảnh hưởng tích lũy hoặc ảnh hưởng đến các cơ quan thông qua sự thay đổi các giai đoạn phát triển. Sử dụng liều cao ethanol trong suốt thời kỳ mang thai, đặc biệt 3 tháng đầu và 3 tháng giữa thai kỳ có thể gây hội chứng alcohol trên thai nhi. 

Lựa chọn thuốc trong thời kỳ mang thai

Mặc dù một số thuốc có tiềm năng gây dị tật, tuy nhiên hầu hết các thuốc cần cho phụ nữ mang thai có thể sử dụng an toàn. Vẫn còn nhiều quan niệm sai lầm về mối liên hệ giữa thuốc với các khuyết tật bẩm sinh. Nguy cơ toàn bộ cho các khuyết tật bẩm sinh xấp xỉ 3 - 5%. Người ta ước tính việc phơi nhiễm với thuốc liên quan tới < 1% các trường hợp khuyết tật. Các nguyên nhân do gen chiếm 15 - 25%, các yếu tố môi trường khác (tình trạng của mẹ và nhiễm trùng) liên quan đến 10%, còn lại khoảng 65 - 75% từ các nguyên nhân chưa biết. 

Một số thuốc có thể có tiềm năng gây dị tật lớn hơn với một số thuốc nào đó, tuy nhiên không phải tất cả các thuốc khi phơi nhiễm đều gây khuyết tật bẩm sinh. Các yếu tố ảnh hưởng bao gồm giai đoạn mang thai mà thuốc tiếp xúc, đường đưa thuốc và liều. 

Ảnh hưởng của thuốc trong từng giai đoạn của thai nhi như sau: 

Giai đoạn đầu (từ tháng thứ 1 - 3): Đây là giai đoạn cần lưu ý nhất khi sử dụng thuốc.

Giai đoạn này bao gồm 2 thời kỳ là tiền phôi và phôi. Thời kỳ tiền phôi kéo dài 17 ngày sau khi trứng được thụ tinh. Ở giai đoạn này, thai thường không nhạy cảm với các yếu tố có hại vì các tế bào chưa bắt đầu biệt hóa. Độc tính của thuốc đối với thai nhi tuân theo quy luật "tất cả hoặc không có gì", tức là hoặc phôi bào bị chết, hoặc tiếp tục phát triển hoàn toàn bình thường. Vì vậy, các bất thường về hình thái của thai hiếm khi xảy ra, trừ trường hợp nửa đời thải trừ của thuốc kéo dài và thuốc còn tiếp tục ảnh hưởng tới thời kỳ phôi. Thời kỳ phôi được tính từ ngày thứ 18 - 56. Đây là giai đoạn tối quan trọng vì hầu hết các cơ quan của cơ thể thai nhi được hình thành và là giai đoạn mà độ nhạy cảm của thai nhi với độc tính của thuốc lớn nhất. Dùng thuốc trong giai đoạn này có thể gây ra những bất thường nặng nề về hình thái cho đứa trẻ. 

Giai đoạn 2 (từ tháng thứ 4 - 6): Thuốc có thể tác động đến phát triển tăng trưởng, chức năng của thai và gây độc cho mô thai. 

Giai đoạn 3 (từ tháng thứ 7 - 9): Là giai đoạn cuối thai kỳ. Ngoài tác động lên sự tăng trưởng và chức năng của thai như ở giai đoạn 2, thuốc dùng trong thời gian trước sinh hoặc trong lúc chuyển dạ đẻ có thể có tác dụng xấu đến chuyển dạ hoặc cho trẻ sau sinh. Do khả năng thải trừ thuốc của trẻ sơ sinh rất kém, một số thuốc có thể bị tích lũy đáng kể và gây độc cho trẻ. Vì vậy cần đặc biệt chú ý tới một số thuốc khi dùng cho phụ nữ mang thai gần ngày sinh. 

Các phương pháp xác định tính an toàn của thuốc trong giai đoạn mang thai 

Thông tin về tinh an toàn của thuốc trong thời kỳ mang thai đến từ rất nhiều nguồn. Một trong các câu hỏi quan trọng nhất cho các nhà lâm sàng là làm thế nào để đánh giá chất lượng của bằng chứng liên quan đến tính an toàn của thuốc sử dụng trong thời kỳ mang thai. Các nghiên cứu ngẫu nhiên, có kiểm soát là các đánh giá đáng. tin cậy nhất cho tính an toàn của thuốc. Tuy nhiên, phụ nữ mang thai là đối tượng không được phép thử thuốc trên lâm sàng. Các nguồn thông tin khác thường được sử dụng để ước tính nguy cơ đi kèm với thuốc sử dụng trong thời kỳ mang thai là các nghiên cứu trên động vật, các báo cáo ca, các nghiên cứu ca có kiểm soát, các nghiên cứu thuần tập và hệ thống báo cáo tự nguyện. 

Thực nghiệm trên động vật cung cấp rất nhiều thông tin liên quan đến tác dụng gây dị tật của thuốc nhưng việc ngoại suy các kết quả thực nghiệm từ động vật sang người không phải luôn luôn chính xác. Do đó, kinh nghiệm dùng thuốc trong thời kỳ mang thai rất hạn chế. Các báo cáo ca có thể hạn chế vi khuyết tật bẩm sinh do mẹ sử dụng thuốc trong thời kỳ mang thai có thể xảy ra một cách tình cờ. Các nghiên cứu ca có thể hạn chế do phụ nữ mang thai (có thai nhi khuyết tật bẩm sinh) thường nhớ các thuốc đã sử dụng trong thời kỳ mang thai hơn người không có. Các nghiên cứu thuần tập loại trừ được sai số do nhớ sai, tuy nhiên cần số lượng người tham gia lớn, phụ thuộc thời gian, hoặc mất dữ liệu do một số trường hợp không tiếp tục tham gia. Mỗi phương pháp có những ưu điểm, hạn chế riêng. Việc lựa chọn thuốc trong thời kỳ mang thai nên dựa trên các bằng chứng tổng hợp từ các kết quả nghiên cứu trên. 

Các nguồn thông tin cho việc lựa chọn thuốc trong thời kỳ mang thai 

Để bảo đảm an toàn, dựa trên các nguồn thông tin ước tính nguy cơ của thuốc trong thời kỳ mang thai, hệ thống phân loại thuốc dùng ở thời kỳ mang thai đã được xây dựng và sử dụng ở nhiều nước như Mỹ, Đức, Pháp, Úc... 

Nguyên tắc chung của các hệ thống phân loại đều dựa trên nguy cơ của thuốc đối với thai nhi khi sử dụng cho người mẹ. Tuy nhiên, các hệ thống phân loại này chỉ đưa ra được những dự đoán chung về độ an toàn của thuốc khi dùng ở phụ nữ mang thai mà không đưa ra lời khuyên cụ thể “có hay không” được sử dụng thuốc cho đối tượng này. Các khuyến cáo đều ghi “Cân nhắc sử dụng dựa trên lợi ích/nguy cơ" nghĩa là thuốc chi được kê đơn trong thời kỳ mang thai khi lợi ích đối với bà mẹ vượt trội nguy cơ đối với thai. Với 3 tháng đầu thai kỳ, do nguy cơ gây dị dạng thai nhi cao, tránh dùng tất cả các thuốc nếu có thể được. Cần lưu ý cả việc sử dụng thuốc cho nam giới nếu có ý định có con liên quan đến ảnh hưởng của thuốc lên tinh trùng. Không có một thuốc nào được coi là an toàn 100% cho thai nhi. Khi kê đơn, nên chọn các thuốc đã được dùng rộng rãi cho phụ nữ mang thai; cố gắng hạn chế sử dụng các thuốc mới được đưa ra thị trường hoặc thuốc chưa được sử dụng nhiều và đủ lâu vì còn thiếu bằng chứng về độ an toàn cho đối tượng này. Liều dùng nên chọn mức liều thấp nhất có hiệu quả. Người kê đơn nên tham khảo danh mục “Các thuốc tránh dùng hoặc nên hạn chế dùng cho phụ nữ mang thai” trong các tài liệu chuyên khảo về thuốc, hoặc mục “Sử dụng thuốc cho phụ nữ mang thai” trong các tờ hướng dẫn sử dụng thuốc và cân nhắc trên mỗi người bệnh cụ thể trước khi đưa ra quyết định. 

Các khuyến cáo chung cho việc tối ưu hóa sử dụng thuốc trong thời kỳ mang thai 

Khi sử dụng thuốc ở phụ nữ mang thai, cần tuân thủ những nguyên tắc sau: 

Hạn chế tối đa dùng thuốc, đặc biệt trong 3 tháng đầu thai kỳ; 

Nếu phải dùng thì nên chọn thuốc theo phân loại độ an toàn của thuốc với thai nhi. 

Tránh dùng những thuốc chưa được sử dụng rộng rãi cho phụ nữ mang thai; 

Dùng thuốc với liều thấp nhất có hiệu quả với thời gian ngắn nhất có thể. 

Thời kỳ cho con bú 

Nuôi con bằng sữa mẹ rất có lợi, không chỉ vì giá trị dinh dưỡng của sữa mẹ là phù hợp nhất cho đứa trẻ mà còn vì trẻ bú mẹ sẽ được hưởng các chất miễn dịch truyền từ mẹ sang con qua sữa. Vì vậy, nếu người mẹ dùng thuốc trong thời kỳ cho con bú thì cần cân nhắc ảnh hưởng của thuốc đến cả mẹ và con bao gồm: 

Gây suy giảm sự tiết sữa ở mẹ; 

Ảnh hưởng lên các cơ quan còn non nớt, chưa đủ chức năng khi mới sinh như hệ TKTW, hệ tim mạch, gan, thận... của đứa trẻ. 

Các thuốc làm giảm khả năng tiết sữa ở phụ nữ cho con bú: 

Thường là các chất có ảnh hưởng tới sự tiết prolactin như estrogen, bromocriptin, thuốc lợi tiểu... Việc kê đơn lúc này tùy thuộc vào việc cân nhắc lợi ích điều trị cho mẹ và nguy cơ thiếu sữa cho bé. 

Về ảnh hưởng của thuốc tới đứa trẻ: 

Tuy không có bằng chứng về tác hại của thuốc truyền từ mẹ sang con qua sữa nhưng có thể suy luận từ các thông tin sau: Lượng thuốc hoặc chất chuyển hóa có hoạt tính được truyền qua sữa. Điều này phụ thuộc đặc tính dược động học ở người mẹ; Đặc tính dược động học ở đứa trẻ; Bản chất gây độc của thuốc hoặc chất chuyển hóa đã sử dụng. Thông thường, lượng thuốc truyền qua sữa ít khi đủ để gây tác dụng dược lý hoặc tác hại, đặc biệt là các thuốc hấp thu kém, trừ phản ứng mẫn cảm với thuốc. Ảnh hưởng chỉ gặp khi lượng thuốc chuyển qua sữa khá lớn. Điều này thường xảy ra khi người mẹ dùng liều cao hoặc khi tỷ lệ thuốc ở sữa cao hơn ở huyết tương. Việc dùng thuốc ở phụ nữ cho con bú phải được cân nhắc sao cho có thể đạt được mục tiêu điều trị bệnh cho mẹ nhưng lại ít hoặc không gây tác hại cho con. 

Để sử dụng thuốc an toàn trong thời kỳ cho con bú, cần tham khảo thông tin từ các tài liệu chuyên khảo, trong đó có các chỉ dẫn về chỉ định, chống chỉ định, thận trọng của mỗi thuốc hoặc thông tin của nhà sản xuất ghi trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc, mục “Sử dụng thuốc cho phụ nữ mang thai và cho con bú". Tuy nhiên, phụ nữ cho con bú không phải là đối tượng được thử nghiệm lâm sàng, do đó thông tin có được đều là kết quả tổng kết sau khi thuốc đã lưu hành. Vì vậy, khi kẻ đơn cho người mẹ nên chọn các thuốc đã được dùng rộng rãi và cố gắng hạn chế sử dụng các thuốc mới được đưa ra thị trường hoặc thuốc chưa được sử dụng nhiều vì còn thiếu bằng chứng về độ an toàn cho đối tượng này. 

Khi sử dụng thuốc ở phụ nữ cho con bú, cần tuân thủ những nguyên tắc sau: 

Hạn chế tối đa dùng thuốc cho người mẹ; 

Nếu phải dùng thì nên chọn thuốc an toàn cho trẻ bú mẹ, thuốc có tỷ lệ nồng độ sữa huyết tương thấp, thải trừ nhanh; 

Tránh dùng thuốc liều cao, nên dùng trong thời gian ngắn nhất và ngừng ngay khi đạt hiệu quả; 

Thời điểm dùng thuốc nên chọn ngay sau khi cho trẻ bú xong. 

Kết luận 

Sử dụng thuốc cho phụ nữ mang thai hoặc phụ nữ trong thời kỳ cho con bú đều phải rất thận trọng vì hậu quả để lại có thể ảnh hưởng trầm trọng đến cả cuộc đời của trẻ trong tương lai. Vì vậy, mỗi chuyên luận về thuốc đều có mục “Thời kỳ mang thai” và “Thời kỳ cho con bú”. Tuy nhiên, thông tin thường không ghi rõ “có được dùng hay không” mà chỉ là “cân nhắc lợi ích/nguy cơ". Do đó trách nhiệm của người thầy thuốc rất lớn. Quyết định cuối cùng phải căn cứ trên tình trạng bệnh lý cụ thể ở người mẹ để tìm phương thức điều trị phù hợp nhất. 

Cập nhật lần cuối: 2019

Chuyên luận 4: SỬ DỤNG THUỐC Ở NGƯỜI SUY GIẢM CHỨC NĂNG GAN, THẬN 

Thuốc được bài xuất ra khỏi cơ thể bằng nhiều con đường khác nhau, trong đó gan và thận là hai cơ quan quan trọng nhất tham gia vào chức năng này. Sự suy giảm chức năng gan và thận sẽ gây nguy cơ quá liều và ngộ độc thuốc nếu không hiệu chỉnh lại liều. 

Suy giảm chức năng gan 

Đặc điểm của suy gan 

Suy gan, đặc biệt xơ gan, làm giảm chức năng tế bào gan dẫn tới giảm khả năng chuyển hóa thuốc, giảm sản xuất protein, giảm lưu lượng máu qua gan. 

Chức năng gan suy giảm ảnh hưởng chủ yếu đến khả năng chuyển hóa thuốc qua hệ enzym cytochrom P450 - hệ enzym chịu trách nhiệm bất hoạt thuốc (pha I), trong khi hoạt tính của các enzym liên hợp - hệ enzym chịu trách nhiệm chuyển thuốc và các chất đã chuyển hóa ở pha 1 thành các chất dễ tan trong nước để tiếp tục bài xuất qua mật hoặc thận (pha II) ít bị ảnh hưởng. Đa số các thuốc sau khi chuyển hóa qua hệ enzym cytochrom P450 sẽ bị giảm tác dụng và giảm độc tính, tuy nhiên có một số thuốc sau khi chuyển hóa qua hệ enzym này có thể tăng tác dụng, tăng độc tính. Do vậy, ở người bị suy gan, nguy cơ quá liều có thể xảy ra nhiều hơn ở giai đoạn chuyển hóa khi phối hợp thuốc với một thuốc gây ức chế làm giảm số lượng và hoạt tính hoặc gây cảm ứng tăng sinh số lượng và hoạt tính cytochrom P450. 

Sự giảm sút khả năng sản xuất albumin và globulin của tế bào gan, bao gồm cả về chất và về lượng, làm tăng tỷ lệ thuốc ở dạng tự do và giảm tính bền vững tại vị trí liên kết trên protein. Hậu quả của giảm tính bền vững trong liên kết thuốc - protein có thể dẫn đến khả năng gây tương tác thuốc - thuốc và tương tác thuốc với chất nội sinh, ví dụ như bilirubin. Đó chính là một trong những yếu tố làm tăng tác dụng và độc tính của thuốc. 

Lưu lượng máu qua gan giảm ở người bệnh xơ gan, làm giảm tốc độ chuyển hóa thuốc, đặc biệt với các thuốc bị chuyển hóa mạnh khi qua gan (>70%). Những yếu tố trên dẫn đến sự tăng nồng độ thuốc ở dạng còn hoạt tính và kéo dài thời gian tồn tại của thuốc trong cơ thể. Ảnh hưởng của bệnh gan đối với bài xuất thuốc tùy thuộc loại bệnh gan. Trong viêm gan virus cấp, thay đổi chủ yếu là chức năng tế bào gan nhưng khả năng chuyển hóa thuốc của gan thường ít thay đổi, lưu lượng máu qua gan có thể còn tăng lên. Xơ gan nhẹ và vừa có khuynh hướng gây giảm dòng máu qua gan và có mạch tắt cửa - chủ, còn trong xơ gan nặng thì thường cả chức năng tế bào gan và dòng máu qua gan đều giảm. Hậu quả sẽ trầm trọng đối với những thuốc mà quá trình bất hoạt phần lớn do gan đảm nhận (> 50%). 

Đánh giá mức độ suy giảm chức năng gan 

Phân loại Child-Pugh là phân loại phổ biến nhất được sử dụng để thiết kế chế độ liều cho người bệnh suy giảm chức năng gan. 

(Nguồn: ACP PIER, Journal Club & AHFS DI® EssentialsTM) 

Ghi chú: *Phân độ bệnh não - gan thường căn cứ vào triệu chứng lâm sàng và điện não đồ (EEG). 

Theo phân loại Child-Pugh, điểm tổng được tính thấp nhất là 5, cao nhất là 15. Đánh giá lâm sàng mức độ nặng của bệnh gan theo Child-Pugh được chia làm 3 loại theo bảng 2. 

Nên lưu ý khi chức năng gan đã bị suy giảm trầm trọng, việc sử dụng thuốc để bảo đảm an toàn là rất khó thực hiện vì lúc này không chỉ dược động học mà cả đặc tính dược lực học của thuốc cũng bị thay đổi. 

Lựa chọn thuốc khi điều trị cho người bệnh suy gan 

Một số lưu ý khi sử dụng thuốc ở người bệnh suy gan: Nên chọn những thuốc ít hoặc không bị chuyển hóa qua gan (thải trừ chủ yếu qua thận) và những thuốc ít ảnh hưởng đến chức năng gan. 

Nên tránh sử dụng các thuốc chuyển hóa chủ yếu qua gan, đặc biệt là thuốc bị chuyển hóa pha 1 ở gan. Thận trọng khi kê đơn những thuốc có tỷ lệ liên kết protein cao, đặc biệt trong trường hợp phối hợp thuốc vì có thể tăng nguy cơ gây tương tác bất lợi. Nếu phải dùng những thuốc chuyển hóa nhiều qua gan thì phải hiệu chỉnh lại liều. Việc hiệu chỉnh liều khá phức tạp vì không có một thông số xét nghiệm nào phản ánh đúng tỷ lệ suy giảm chức. năng gan như thông số độ thanh thải creatinin trong suy thận Các xét nghiệm chức năng gan thường quy không có giá trị cho việc hiệu chỉnh liều. Khuyến cáo về liều lượng thường được nhà sản xuất đưa ra theo phân loại Child-Pugh. Tuy nhiên, tương ứng với Child-Pugh A, B, C thì sẽ giảm liều theo tỷ lệ nào đều tuỳ thuộc vào các nghiên cứu lâm sàng của nhà sản xuất và tỷ lệ này không phải lúc nào cũng tương ứng với tỷ lệ suy giảm độ thanh thải của thuốc qua gan. 

Các tài liệu đề cập đến hiệu chỉnh liều cho người bệnh suy giảm chức năng gan không nhiều, vì vậy xu hưởng tránh sử dụng các thuốc chuyển hóa nhiều qua gan và ảnh hưởng đến chức năng gan vẫn được chú trọng. Nếu không tránh được thì phải theo dõi sát lâm sàng và tốt nhất là theo dõi nồng độ thuốc trong máu để làm căn cứ chỉnh liều 

Suy giảm chức năng thận 

Đặc điểm của suy thận 

Thận có vai trò quan trọng trong chuyển hóa, thải trừ các chất nội sinh, ngoại sinh, điều hòa thể tích dịch, cân bằng acid - base, huyết áp và sản xuất hồng cầu tuần hoàn qua thận. 

Suy giảm chức năng thận làm giảm bài xuất thuốc và chất chuyển hóa còn hoạt tính, đó là nguyên nhân dẫn đến gia tăng kéo dài nồng độ thuốc trong máu và nguy cơ tăng độc tính. 

Các enzym tham gia chuyển hóa pha I và II nằm chủ yếu ở vùng và góp phần chuyển hóa 15% lượng thuốc so với gan, do vậy khi suy thân cũng có thể làm giảm chuyển hóa một số thuốc, ví dụ để giúp cho vitamin D trở thành dạng có hoạt tính phải thông qua 2 bước chuyển hóa, trước tiên vitamin D bị hydroxyl hóa ở gan tạo thành 25-hydroxycalciferol, bước tiếp theo là sự hydroxyl hóa 25-hydroxycalciferol nhờ enzym hydroxylase ở thận tạo thành 1-25(OH), dihydroxycalciferol có hoạt tính. Điều này góp phần lý giải tại sao khi suy thận mạn tính kéo dài sẽ dẫn đến loãng xương, xốp xương và tăng hormon cận giáp. 

Suy thận gây ứ trệ tuần hoàn. Đây là nguyên nhân dẫn đến tăng tích phân bố của các thuốc tan nhiều trong nước, làm kéo dài nửa đời thải trừ, tăng nguy cơ tích lũy thuốc. 

Suy thận cũng gây giảm lượng protein huyết tương, dẫn đến tăng lệ thuốc ở dạng tự do, gây tăng độc tính. Nguyên nhẫn này ảnh hưởng đến các thuốc có tỷ lệ liên kết cao với protein huyết tương và đặc biệt nguy hiểm đối với các thuốc có phạm vi điều trị hẹp. Hậu quả sẽ nghiêm trọng hơn nếu gặp tương tác thuốc theo cơ chế phân bố. 

Suy thận còn ảnh hưởng đến đào thải thuốc qua gan: Sự ứ trệ thuốc ở dạng còn hoạt tính có thể kéo theo tình trạng suy gan do thuốc. Khả năng gây độc của thuốc ở người bệnh phụ thuộc tỷ lệ thuốc được bài xuất qua thận ở dạng còn hoạt tính và độc tính của thuốc đối với thận. 

Ngoài ảnh hưởng của sự giảm bài xuất dẫn đến tăng độc tính và tích lũy, những rối loạn do thận gây ra cũng ảnh hưởng đến tác dụng dược lý của một số thuốc. Ví dụ: Rối loạn bài xuất kali và calci làm tăng ADR khi sử dụng digoxin hoặc tăng tình trạng ứ trệ kali huyết. khi sử dụng các loại thuốc lợi tiểu giữ kali như spironolacton. 

Đánh giá mức độ suy giảm chức năng thận 

Có thể đánh giá mức độ suy thận bằng nhiều phương pháp như dựa vào hằng số thải trừ của thận, hệ số suy thận, mức độ giảm thải trừ thuốc khi suy thận, độ thanh thải creatinin của thận hoặc tốc độ lọc của cầu thận. Dưới đây là cách đánh giá mức độ suy thận dựa vào độ thanh thải creatinin của thận và tốc độ lọc của cầu thận. 

Dựa vào độ thanh thải creatinin của thận

Độ thanh thải creatinin của thận (viết tắt là Clcr) biểu thị khả năng thải trừ hoàn toàn creatinin ra khỏi huyết tương khi máu. 

Độ thanh thải creatinin của thận được biểu thị bằng ml/phút, là số mililit huyết tương được thải trừ creatinin hoàn toàn trong thời gian 1 phút khi qua thận hoặc có thể tỉnh theo ml/phút/kg. Creatinin là thành phần trong máu ổn định nhất, không phụ thuộc vào chế độ ăn hoặc những thay đổi sinh lý khác mà chỉ phụ thuộc vào khả năng thải trừ của thận, nên được sử dụng để đánh giá chức năng thận. 

Độ thanh thải creatinin của thận (CIcr) được tính theo phương trình của Cockerofl & Gault: :

Cl_cr (nam) = [(140 - tuổi) × thể trọng (kg)] / (C_cr x 72) 

Cl_cr (nữ) = Cl_cr (nam) × 0,85 

Trong đó: 

Tuổi của người bệnh được tính theo năm. 

Thể trọng tính theo kg. 

C_cr: là nồng độ creatinin trong huyết thanh tính theo mg/dl. 

Cl_cr có đơn vị là ml/phút/1,73 m³. 

Ghi chú: Nếu nồng độ creatinin huyết thanh (Cl_cr) tính theo đơn vị micromollit thì công thức tính Cl, giống như trên nhưng thay 72 bằng 0.81

Cần lưu ý rằng nếu đánh giá chức năng thận ở người bệnh suy thận nặng phải thẩm tách thì creatinin trong huyết thanh có thể thay đổi trong quá trình thẩm tách hoặc khoảng thời gian giữa 2 lần thẩm tách, trong khi nếu tính theo công thức trên thì nồng độ creatinin trong huyết thanh có được chỉ sau một lần lấy máu mà không phản ánh được cả thời gian điều trị. Vì vậy, với những đối tượng phải thẩm tách thì mức liều khuyến cáo căn cứ vào bảng hướng dẫn riêng. 

Ví dụ, hiệu chỉnh liều ofloxacin theo “Drug Prescribing in Renal Failure Dosing Guilines for Adult and Children" (American College of Physicians, 2007): Mức liều cho người lớn là 200 - 400 mg mỗi 12 giờ cho người bệnh có Cl_cr > 50 ml/phút, 200 - 400 mg mỗi 24 giờ cho người bệnh có Cl_cr từ 10 - 50 ml/phút, 200 mg mỗi 24 giờ cho người bệnh có Cl_cr < 10 ml/phút. 

Với người bệnh phải thẩm tách thị mức liều khuyến cáo như sau: 

IHD (Intermittent Hemodialysis): 100 - 200 mg sau thẩm tách. 

CAPD (Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis): 200 mg, cách 24 giờ. 

CRRT (Continuous Renal Replacement Therapy): 300 mg, cách 24 giờ. 

Tuy nhiên, mức liều hiệu chỉnh có thể sai khác chút ít tùy thuộc nguồn tài liệu. 

Ngoài ra phải chú ý là với một số đối tượng đặc biệt như người cao tuổi, người bị teo cơ,... mức creatinin không luôn tương đồng với chức năng thận. Vì vậy, liều dùng tính theo công thức hiệu chỉnh trên cơ sở Clcr, chỉ có tác dụng thăm dò ban đầu, tiếp theo đó phải điều chỉnh lại liều căn cứ vào nồng độ thuốc trong máu. 

Dựa vào tốc độ lọc của cầu thận

Tốc độ lọc của cầu thận, viết tắt là GFR (Glomerular Filter Rate) biểu thị khả năng thanh lọc creatinin ra khỏi huyết tương khi máu tuần hoàn qua thận. 

GFR được biểu thị bằng ml/phút ở người lớn (tính cho diện tích bề mặt cơ thể là 1,73 m²) là số mililit huyết tương được thanh lọc creatinin hoàn toàn trong 1 phút khi đi qua thận. Những trường hợp người bệnh có mức cân nặng và chiều cao bình thường (BMI từ 18,5 - 24,9 theo tiêu chuẩn của WHO), có thể đánh giá chức năng thận qua GFR theo công thức MDRD (Modification of Diet in Renal Diseases): 

GFR (nam) = 186 × (C_cr)^1,14 × (tuổi)^{- 0,203} 

GFR (nữ) = GFR (nam) x 0,742 

Trong đó: 

Ccr là nồng độ creatinin trong huyết thanh, được tính theo mg/dl. Tuổi người bệnh được tính theo năm. 

GFR có đơn vị là ml/phút/1,73 m³. 

Ghi chú: Nếu nồng độ creatinin huyết thanh (C.) tính bằng micromol/ lít thì: 

GFR (nam) = 186 × (Ccr/88,4)^-1,154 × (tuổi)^0,203 

Việc phân loại mức độ suy thận theo GFR được trình bày trong bảng 4. 

Công thức đánh giá chức năng thận qua tốc độ lọc cầu thận (GFR) không chính xác bằng công thức của Cockcroft & Gault, vì vậy chỉ nên sử dụng khi không có cân nặng của người bệnh. 

Sử dụng thuốc ở người bệnh suy thận 

Với người bệnh suy thận nếu buộc phải sử dụng thuốc bài xuất qua thận chủ yếu ở dạng còn hoạt tính thi việc hiệu chỉnh liều là cần thiết. Việc theo dõi người bệnh trong trường hợp này phải chú trọng hai vấn đề: chức năng thận còn lại (được đánh giá qua độ thanh thải creatinin) và nồng độ thuốc trong máu. Cách hiệu chỉnh lại liều có thể là giảm liều thuốc hoặc tăng khoảng cách giữa các lần dùng thuốc hoặc phối hợp cả 2 cách này. Liều dùng và khoảng cách giữa 2 lần dùng thuốc cho bệnh nhân suy thận được tính theo công thức sau: 

Liều dùng của bệnh nhân suy thận = Liều người bình thường x (1-fe) × Rf. 

Trong đó: fe là tỷ lệ thuốc thải qua thận dưới dạng chưa chuyển hóa, còn hoạt tính. 

Chỉnh liều lượng và khoảng cách giữa các lần dùng thuốc thực hiện theo các bước sau: 

Bước 1: Đánh giá tỷ lệ suy thận Rf của bệnh nhân so với người bình thường. 

Rf (tỷ lệ suy thận) = Clcreatinin suy thận / Clcreatinin bình thường (80 - 120 ml/phút) 

Bước 2: Tinh hệ số hiệu chỉnh Q = 1 − fe x (1 – Rf). 

Bước 3: Giảm liều hoặc thay đổi khoảng cách liều. Giảm liều nhưng vẫn giữ khoảng cách liều: 

Liều (suy thận) = Liều (bình thường) × Q. 

Kéo dài khoảng cách giữa các liều (T) nhưng giữ nguyên liều: Vừa giảm liều vừa kéo dài khoảng cách liều. 

Giảm liều cho phép giảm được nồng độ thuốc trong máu nên tránh được nguy cơ tăng độc tính nhưng lại có nguy cơ không đạt nồng độ điều trị mong muốn. Vì vậy, trước khi giảm liều một số loại thuốc, nếu xét thấy cần thiết có hiệu quả ngay thì phải đưa “liều tải" còn gọi là liều nạp (loading dose), “Liều tài" của thuốc thưởng bằng liều thường dùng cho người bệnh không suy thận. Giữ nguyên liều nhưng kéo dài khoảng cách đưa thuốc giúp bảo đảm được nồng độ điều trị cao như mong muốn nhưng lại có nguy cơ kéo dài khoảng thời gian nồng độ thuốc dưới mức điều trị trong khoảng thời gian chờ liều kế tiếp, điều này làm tăng khả năng kháng thuốc hoặc bùng phát cơn bệnh. Do đó, nếu hệ số hiệu chỉnh quả lớn thì phương án phối hợp cả 2 cách làm trên là hợp lý. 

Trong các tài liệu hướng dẫn sử dụng thuốc, liều cho người bệnh suy thận được tính sẵn theo độ thanh thải creatinin (CIcr), các thầy thuốc có thể tham khảo trong từng chuyên luận riêng biệt khi cần. 

Cập nhật lần cuối: 2020

Chuyên luận 5: SỬ DỤNG AN TOÀN THUỐC GIẢM ĐAU 

Đại cương

Đau là cảm nhận của một cá thể khi bản thân cơ thể bị va chạm với một tác nhân gây đau; tác nhân đó có thể là một yếu tố kích thích gây tổn thương trực tiếp hoặc gián tiếp, từ bên ngoài hoặc bên trong cơ thể, trong thời gian ngắn hoặc dài. 

Ở con người, đau là triệu chứng sớm nhất báo hiệu bệnh tật nhưng cũng còn là triệu chứng tồn lưu trong và sau quá trình bệnh tật. Triệu chứng đau gồm hai yếu tố cấu thành chủ yếu là cơ thể (thần kinh) và tâm lý (cảm xúc). 

Hiệp hội quốc tế nghiên cứu đau (ISAP, 1979) đã định nghĩa: “đau là một trải nghiệm cảm giác và cảm xúc khó chịu kết hợp với một tổn thương của mô hiện tại hoặc sẽ xảy ra, hoặc được mô tả bằng các ngôn từ về tổn thương đó". 

Về mặt sinh lý thần kinh, sự dẫn truyền cảm giác ở cơ thể từ ngoại vi (da, cơ, nội tạng) về trung ương (tủy sống, não bộ) liên quan mật thiết đến vai trò của các sợi dẫn truyền thần kinh có hoặc không có myelin bao quanh. Tùy theo đường kính của sợi thần kinh với bao myelin nhỏ hoặc lớn, tốc độ dẫn truyền có thể từ mức chậm (0,5 - 2 m/giây) hoặc trung bình (5 - 30 m/giây) đến mức nhanh (35 - 75 m/giây). 

Theo sinh lý bệnh, có thể phân biệt ba hình thái lâm sàng: Đau tiếp nhận kích thích nguy hại (nociceptive pain): Đau xảy ra do chấn thương vào các mô ở cơ thể (da, cơ xương, nội tạng) ví dụ: Viêm, gãy xương ở chi, viêm xương khớp, sau phẫu thuật nội tạng. Đau xuất xứ thần kinh (neuropathic pain): Đau khởi phát hoặc bị gây ra do tổn thương tiện phát hoặc do rối loạn chức năng hệ thần kinh ngoại vi hay trung ương. Ở ngoại vi, ví dụ đau sau nhiễm virus Herpes, đau dây thần kinh mặt, do đái tháo đường, sau chấn thương thần kinh, sau phẫu thuật thần kinh; ở trung ương, ví dụ đau sau tai biến mạch não. 

Đau hỗn hợp (mixed pain): Đau tập hợp các thành tố xuất xứ thần kinh và kích thích nguy hại, ví dụ: đau rễ thần kinh thắt lưng, đau rễ thần kinh cổ, ung thư, hội chứng ống cổ tay. 

Thăm khám chẩn đoán đau 

Khi tiếp cận người bệnh, người thầy thuốc cần hỏi về tiền sử bệnh tật, sự phơi nhiễm nếu có với độc tố, quá trình sử dụng các phương thức chống đau và cả những rối loạn tâm lý, khi sắc nếu có. Cần khai thác về vị trí, phân bố và loại hình của đau, thời gian xuất hiện và ảnh hưởng của đau tới sinh hoạt hàng ngày của người bệnh. 

Việc thăm khám lâm sàng bao gồm: khám toàn thể, khám thần kinh, khám tâm trí, khám chuyên khoa liên quan, thăm dò chức năng và xét nghiệm cận lâm sàng. 

Trên lâm sàng, có thể phân biệt hai hình thái diễn biến cấp tính và mạn tính: 

• Đau cấp tính xảy ra từ vài giờ, vài ngày đến dưới một tháng, thường do có tổn thương ở mô và khi được điều trị khỏi người bệnh sẽ hết đau. Đây là loại “đau triệu chứng". 

• Đau mạn tính có thể kéo dài từ ba đến sáu tháng hoặc lâu hơn nữa. Nói chung người bệnh thường cảm thấy đau lâu hơn thời gian dự kiến khỏi bệnh. Có thể coi đây là “bệnh đau”. 

Để phát hiện và xác định đau ở người bệnh, cần chú ý tới các biểu hiện sau: 

Các dấu hiệu và triệu chứng âm tính: Người bệnh có thể thấy tê bì và giảm cảm giác, mất hoặc kém chất lượng cảm giác đối với các kích thích (như sở, đau, nóng, lạnh, rung, ấn ép, kim châm). 

Các dấu hiệu và triệu chứng dương tính như: 

• Loạn cảm (dyxesthesia) là cảm giác bất thường khó chịu (như bị đảm, bị bàn, bàng, rất...); 

• Dị cảm (paresthesia) là cảm giác bất thường nhưng không gây khó chịu (như bị chim lần tần, như vưởng màng nhện...); 

• Đau tự phát (spontaneous pain) như bị điện giật cách kỳ, nhói buốt như bị đàm hay bị chọc mạnh vào người, hoặc bỏng rát kéo dài... ;

• Đau khi khêu gợi kích thích (stimulus-evoked pain) có ba dạng là: Nghịch cảm đau (allodynia): Đau do kích thích không gây đau; Tăng cảm đau (hyperalgesia): Đau quá mức đối với kích thích gây đau; Cường cảm đau (hyperpathia): Đáp ứng đau bùng phát chậm nhưng cao độ với kích thích đau nhắc lại nhiều lần. 

Hiện nay để lượng giá đau, ngoài thăm khám lâm sàng còn có thể sử dụng một số công cụ giúp chẩn đoán như: Thang nhìn đo mức đau tương ứng (Pain Visual Analog Scale/VAS), Phân tích ngôn từ mô tả đau của người bệnh, Bộ câu hỏi McGill (McGill Pain Questionnaire), Thang lượng giả dấu hiệu và triệu chứng đau của Leeds (LANNS scale) và Bộ 4 câu hỏi về đau xuất xứ thẩn kinh (DN 4 Pain Questionnaire). 

Điều trị bằng thuốc giảm đau 

Làm cho người bệnh giảm bớt đau là một nguyên tắc rất quan trọng trong điều trị vì một mặt cảm giác đau ảnh hưởng lớn đến cơ thể, tâm lý và khi sắc của người bệnh; mặt khác nếu đau cấp tính không được xử trí đúng và kịp thời có thể dẫn tới đau mạn tính càng khó chữa trị. Theo sinh lý bệnh, đau và viêm có quan hệ mật thiết với nhau. Viêm là biểu hiện phản ứng của hệ thần kinh, là một quá trình sung huyết, giãn mạch, phù nề. Viêm là một hiện tượng khách quan sẽ gây đau là một hiện tượng chủ quan. Do đó điều trị viêm sẽ làm giảm đau và ngược lại, điều trị đau sẽ góp phần giải quyết viêm. Về mặt dược lý, tùy theo thành phần cấu tạo, các thuốc giảm đau ít nhiều có tính chất hạ nhiệt, giảm đau, chống viêm và an thần. Nói chung, các thuốc giảm đau và chống viêm là những thuốc giảm đau. rất mạnh đồng thời có tác dụng gây tê, gây mê, gây ngủ. Tác dụng thứ phát là ức chế hoạt động thần kinh thực vật làm cho nhịp tim, nhịp thở, quá trình tiêu hóa bị trì trệ, hơn nữa nếu dùng lâu dễ sinh nghiện và có thể gây loạn thần. 

Thuốc giảm đau không thuộc dạng opi 

Đây là những thuốc có tác dụng giảm đau đơn thuần hoặc kết hợp với tác dụng hạ nhiệt hay chống viêm, hoặc có khi kết hợp đồng thời cả ba tác dụng đó. Tuy những thuốc giảm đau - hạ nhiệt - chống viêm là những thuốc thông thường nhưng đều có thể gây rối loạn về máu (ví dụ gây chảy máu dạ dày), rối loạn về thận, ức chế hệ thần kinh làm cho cơ thể mệt mỏi. Có một số họ khác nhau nhưng đáng chú ý nhất là acid salicylic và các dẫn xuất của para- aminophenol (vi du paracetamol). 

Aspirin (acid acetylsalicylic) 

Aspirin được chỉ định với nhức đầu, đau khi hành kinh và sốt. Hiện nay còn được dùng để chống kết tập tiểu cầu (giảm đông máu, chống tắc mạch). Aspirin thường gây kích ứng dạ dày nên được khuyến cáo dùng thuốc sau khi ăn. Có những chế phẩm dạng bao tan trong ruột nhưng tác động thường chậm hơn. 

Cần chú ý là aspirin tương tác với nhiều loại thuốc khác, đặc biệt là warfarin. 

Paracetamol 

Paracetamol là dẫn xuất của para-aminophenol, có tác dụng tương tự như aspirin nhưng không có tác dụng chống viêm, mặt khác ít gây kích ứng dạ dày. Tuy nhiên dùng quá liều có thể gây tổn thương gan, đôi khi chỉ biểu hiện sau từ 4 đến 6 ngày. 

Thuốc giảm đau dạng opi 

Đây là các dẫn xuất từ opi hoặc các chất bán tổng hợp loại opi. Phần lớn các chất này được sử dụng làm thuốc giảm đau và morphin được coi là chuẩn để so sánh đối chiếu với các thuốc giảm đau dạng opi khác. 

Các thuốc dạng opi thường được dùng điều trị các chứng đau từ mức vừa đến mức nặng, đặc biệt đau do nguồn gốc nội tạng hoặc do chấn thương. 

Morphin là thuốc giảm đau mạnh nhất có thể dùng trong đau cấp tính và mạn tính (kể cả đau do ung thư) cũng như hay được dùng tiền mê và trong chấn thương. 

Fentanyl và các chất đồng dạng chủ yếu được dùng gây tê, gây mê trong quá trình phẫu thuật. 

Methadon có tác dụng yếu hơn morphin nhưng có thể dùng từng đợt lâu dài, mặt khác có thể thay thế morphin ở người bệnh dễ bị kích thích đối với morphin. 

Pentazocin khi tiêm thưởng mạnh hơn dihydrocodein hoặc codein nhưng có thể gây ảo giác và rối loạn tư duy. Thuốc này không được khuyến cáo và đặc biệt cần tránh dùng cho người bệnh sau nhồi máu cơ tim. 

Pethidin có thể gây giảm đau thời gian ngắn và ít gây táo bón hơn morphin. Thuốc này thường được sử dụng để giảm đau khi chuyển dạ, tiền mê, chấn thương. 

Tramadol cũng có tác dụng giảm đau nhưng ít tác dụng thử phát hơn các thuốc dạng opi khác nên hay được dùng trong đau do ung thư hoặc đau sau phẫu thuật. 

Codein thường được dùng điều trị khi đau không nặng lắm và hay được kết hợp với các thuốc giảm đau không thuộc dạng opi như aspirin, paracetamol hoặc các chất chống viêm không steroid khác. Một số dẫn xuất khác như dextromethorphan hoặc pholcodin được dùng làm thuốc họ; còn diphenoxylat và loperamid được dùng điều trị tiêu chảy. 

Điều đáng chú ý trước tiên là “cần cảnh giác đối với biến chứng suy hô hấp" rất hay xảy ra khi sử dụng morphin và nhóm thuốc dạng opi tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp, có thể gây tử vong. Do đó cần cân nhắc tiên lượng đối với thể trọng cũng như tình trạng bệnh tật của người bệnh. Mặt khác sử dụng nhiều lần hoặc dài ngày các thuốc giảm đau dạng opi có thể gây nghiện. Nói chung cần thận trọng đối với các trường hợp hen, suy chức năng hô hấp, choáng. hạ huyết áp, nhược cơ, phì đại tuyến tiền liệt, bệnh đường ruột và đường mật, động kinh. Cần giảm liều thuốc ở người bệnh cao tuổi, suy giáp và suy thượng thận. 

Thuốc chống viêm 

Trong thực hành lâm sàng, các thuốc này gồm hai loại: 

Thuốc chống viêm loại steroid 

Đây là các corticoid với rất nhiều thuốc khác nhau như hydrocortison, hydrocortancyl, triamcinolon, betamethason, prednison, methyl- 

Aspirin được chỉ định đối với nhức đầu, đau cơ xương nhất thời, prednisolon, triamcinolon, depersolon, dexamethason. 

Thuốc chống viêm không steroid (NSAID) 

Đây là một nhóm các acid hữu cơ có tích chất giảm đau, chống viêm và hạ nhiệt. Các thuốc chống viêm không steroid là những chất ức chế enzym cyclo-oxygenase có khả năng ức chế trực tiếp quá trình sinh tổng hợp của các prostaglandin và thromboxan từ acid arachidonic. Enzym cyclo-oxygenase (COX) có hai dạng: COX-1 và COX-2. Nếu ức chế COX-2 có thể liên quan đến các đặc tính giảm đau, chống viêm và hạ nhiệt của các thuốc chống viêm không steroid; còn nếu ức chế COX-1 có thể gây độc, nhất là đối với ống tiêu hóa, Phần lớn các thuốc chống viêm không steroid dùng trong lâm sàng đều ức chế cả hai loại COX-I và COX-2. Các thuốc chống viêm không steroid thường được dùng trong các bệnh có biểu hiện viêm, đặc biệt là các bệnh khớp. Cơ chế bệnh sinh của quá trình viêm trong các bệnh khớp rất phức tạp với sự tham gia của nhiều yếu tố như thể dịch, tế bào, các chất trung gian hóa học, v.v... nhưng có hai yếu tố quan trọng nhất là: 

Các enzym tiểu thể do các tiểu thể của thực bào giải phóng ra, là những yếu tố gây phản ứng viêm rất mạnh; Các prostaglandin được tạo nên do sự chuyển hóa của các phospholipid màng tế bào, là sản phẩm tổng hợp của các tế bào viêm. 

Các prostaglandin có khả năng gây viêm cấp tính và mạn tính. Do đó hầu hết các thuốc chống viêm đều có hai tác dụng: Làm bền vững màng tiểu thể không cho giải phóng ra các enzym tiểu thể; Ức chế quá trình tổng hợp prostaglandin từ các phospholipid màng. Ngoài ra một số thuốc còn có khả năng ức chế sự di chuyển của bạch cầu đa nhân, ngăn cản quá trình kết hợp kháng nguyên và kháng thể. 

Các thuốc chống viêm không steroid được dùng để làm giảm đau mức nhẹ và mức vừa, khi sốt nhẹ, trong các bệnh lý viêm cấp tính và mạn tính như viêm xương khớp, viêm khớp dạng thấp, viêm khớp thiếu niên tự phát, viêm cột sống dính khớp. Ngoài ra, các trường hợp viêm gân, viêm bao hoạt dịch, viêm khớp do rối loạn chuyển hóa (bệnh gút), bệnh thấp ngoài khớp cũng được dùng có hiệu quả. Các thuốc này còn có thể điều trị viêm và đau sau chấn thương hoặc sau phẫu thuật, làm giảm đau bụng khi hành kinh, viêm phần phụ, hỗ trợ trong nhiễm khuẩn tai - mũi - họng và răng - hàm - mặt cấp tính. 

Có thể xếp loại các thuốc chống viêm không steroid theo các gốc hóa học như: 

Nhóm pyrazol: 

Ví dụ phenylbutazon, oxyphenyl butazon... 

Vì có thể gây ra nhiều tai biến nên hiện nay các thuốc này được chi Thuốc được dùng chủ yếu điều trị động kinh nhưng có thể sử dụng định rất hạn chế. 

Nhóm indol: 

Ví dụ: indomethacin. 

Các thuốc này được dùng rộng rãi vì ít gây tác dụng không mong muốn nhưng có tác dụng chống viêm khá mạnh nên thường được chỉ định cho các bệnh khớp có viêm và đau. 

Nhóm anthranilic: 

Ví dụ: acid niflumic. Nhóm phenylpropionic: Ví dụ: ibuprofen, ketoprofen, acid tiaprofenic. 

Các loại khác:

Ví dụ: diclofenac, piroxicam, tenoxicam... Ở đây có thể xếp vào cả thuốc aspirin. 

Hiện nay celecoxib là một thuốc chống viêm không steroid được sử dụng khá rộng rãi tại nhiều nước trên thế giới vì ít gây tác dụng không mong muốn. 

Nguyên tắc chung khi sử dụng thuốc chống viêm 

Dùng thuốc chống viêm nên thận trọng khi người bệnh có tiền sử đau vùng thượng vị, dị ứng, viêm thận, suy gan ở người già yếu và phụ nữ mang thai. 

Khi dùng liều cao (liều tấn công) chỉ nên kéo dài từ 5 đến 7 ngày và nên dùng dạng thuốc tiêm. Ngoài đường tiêm và uống có thể dùng dạng thuốc đặt hậu môn hoặc thuốc bôi ngoài da ít gây các tai biến. 

Những tác dụng không mong muốn hay gặp là

Dạ dày: đầy bụng khó tiêu, cơn đau dạ dày, chảy máu tiêu hóa, thủng dạ dày. 

Thận: viêm thận, phù, đái ra máu, suy thận. 

Phản ứng ngoài da và dị ứng: mẩn ngứa, viêm da nhiễm độc, hen phế quản. 

Máu: giảm bạch cầu, chảy máu, suy tủy. 

Gan: một vài loại thuốc có thể gây viêm gan và suy gan. Nói chung không nên phối hợp nhiều loại thuốc chống viêm đồng thời vì có thể tăng thêm nguy cơ xảy ra tại biến. 

Thuốc giảm đau giúp dinh dưỡng 

Người ta đã biết từ lâu tác dụng chống đau của các vitamin nhóm B đặc biệt là: Vitamin B1 (thiamin). Vitamin B6 (pyridoxin). 

Vitamin B12 (cyanocobalamin, hydroxocobalamin) và coenzym của vitamin B12 là cobamamid, deoxyadenosincobalamin, methylco- balamin. 

Các vitamin nhóm B có thể dùng riêng hoặc phối hợp với nhau. 

Một số thuốc khác có tác dụng hỗ trợ giảm đau

Ngoài các thuốc nói trên, trong một số trường hợp đặc biệt một số thuốc khác cũng có khả năng giải quyết triệu chứng đau như: 

Thuốc an thần kinh, thuốc chống trầm cảm: Chống đau trong ung thư.

Thuốc chống co cứng cơ: Chống đau do co thắt các cơ vân; 

Thuốc động kinh: Một số thuốc có thể dùng điều trị các chứng đau dây thần kinh (neuralgia). 

Amitriptylin 

Đây là một thuốc chống trầm cảm ba vòng. Ngoài tác dụng chủ yếu điều trị trầm cảm, thuốc còn có thể được sử dụng trong bệnh dây thần kinh do đái tháo đường, đau sau nhiễm virus Herpes, đau gáy, đau lưng, đau trong chi ma, đau xơ cơ, đau trong viêm khớp và dự phòng đau nửa đầu. 

Tác dụng thứ phát cần chú ý là hạ huyết áp tư thế, nhịp tim nhanh, tăng nhãn áp, liệt ruột và sốt cao. 

Carbamazepin 

Ngoài tác dụng kháng động kinh, thuốc còn có tác dụng trong điều trị đau dây tam thoa, đau dây thiệt - hầu, đau xuất xứ thần kinh. Các tác dụng thứ phát đáng chú ý là: Giảm bạch cầu, tăng men gan, hội chứng Stevens-Johnson, giảm chức năng giáp, hạ natri huyết. 

Oxcarbazepin 

Thuốc được sử dụng chủ yếu chống động kinh nhưng cũng có thể dùng làm giảm đau đối với đau dây tam thoa và đau xuất xứ thần kinh. Các tác dụng thứ phát cũng giống như đối với carbamazepin. 

Phenytoin 

Thuốc có thể được sử dụng điều trị đau dây thần kinh tam thoa, đau dây thần kinh thiệt - hầu, đau xuất xứ thần kinh và dự phòng đau nửa đầu. 

Cần cảnh giác đối với các tác dụng thứ phát như: hạ huyết áp, rối loạn dẫn truyền tim, rối loạn máu, viêm gan nhiễm độc và dị ứng. Dùng thuốc lâu dài với liều cao có thể gây teo tiểu não. 

Gabapentin 

Thuốc được dùng điều trị đau thần kinh sau nhiễm virus Herpes, đau thần kinh mặt, đau xuất xứ thần kinh, đau xơ cơ và cả dự phòng đau nửa đầu. 

Các tác dụng thứ phát bao gồm: buồn ngủ, chóng mặt, mệt nhọc, loạng choạng, lợm giọng, khô miệng, táo bón, nhìn mờ, phù ngoại vi. 

Pregabalin 

Thuốc được dùng trong đau xuất xứ thần kinh kết hợp với bệnh dây thần kinh do đái tháo đường hoặc sau nhiễm virus Herpes, đau xơ cơ, đau thần kinh mặt và dự phòng đau nửa đầu. 

Cần chú ý tới các tác dụng thủ phát như giảm tiểu cầu, tăng men gan, rối loạn tiêu hóa. 

Baclofen 

Thuốc có tác dụng chủ yếu làm giản ox xương nên thường được chỉ  định trong các trường hợp co cứng cơ gây đau như trong bệnh lý tủy sống. Ngoài ra có thể dùng trong đau dây thần kinh tam thoa, đau xuất xứ thần kinh và cả dự phòng đau nửa đầu. Dihydrototamin, mahrgid, sumatriptan, colmitriptan là những thuốc chủ yếu thường đang dùng phòng và điều trị đau nửa đầu. 

Lựa chọn thuốc giảm đau ở người lớn 

Paracetamol và các thuốc chống viêm không steroid là các thuốc thường đồng hoa chọn đầu tiên để điều trị các chứng đau từ mức nhẹ tới mức nặng nhằm tăng cường tác dụng của các chất dạng opi. Các thuốc này thích hợp cho người bệnh bị đau cấp tính hoặc mạn tính. Sử dụng các thuốc giảm đau không opi không đáng ngại về tình trạng bị lệ thuộc tâm lý hoặc nhờn thuốc, nhưng khi tăng liều, hiệu quả của thuốc cũng không tăng thêm. 

Aspirin và các thuốc chống viêm không steroid không chọn lọc thường ức chế chức năng tiểu cầu, ảnh hưởng tới đường tiêu hóa và có thể gây các phản ứng mẫn cảm kể cả hơn. Các chất ức chế chọn lọc CON-2 tuy ít gây nguy cơ đối với đường tiêu hóa nhưng thường được dùng hạn chế vì e ngại các tác dụng phụ nặng về tim - mạch. 

Paracetamol không có tác dụng phụ về huyết học hoặc tiêu hóa nhưng liều cao có thể gây nhiễm độc gan nặng dẫn tới tử vong. Paracetamol kết hợp với một thuốc chống viêm không steroid làm tăng cường giảm đau. 

Codein thường được lựa chọn để điều trị các chứng đau từ mức vừa tới mức nặng; cũng có thể dùng dihydrocodein và tramadol. 

Trong đau cấp tính, phối hợp codein với paracetamol đủ liều có thể làm giảm đau mạnh hơn so với dùng paracetamol đơn thuần; nhưng khi dùng nhắc lại sẽ gây tăng tỷ lệ tác dụng phụ. Nếu phối hợp dextropropoxyphen với paracetamol hoặc aspirin cũng không đạt. hiệu quả hơn so với aspisin hoặc paracetamol đơn thuần. 

Morphin chủ yếu được dùng điều trị đau cấp tính không do bệnh ác tinh và đau do ung thư. Sử dụng morphin trong các chứng đau mạn tinh không do ung thư còn đang gây tranh luận vì sợ gây nghiện và suy hô hấp. Các thuốc dạng opi có tác dụng ở một số trường hợp đau xuất xứ thần kinh. 

Đôi khi có thể sử dụng các thuốc dạng opi khác như methadon hoặc oxycodon có tác dụng dài hơn morphin nhưng cần chú ý là không được cho dùng quá hai lần mỗi ngày khi điều trị dài ngày vì có nguy cơ ức chế dần hệ TKTW và quá liều.

 Alfentanyl và fentanyl có tác dụng nhanh nhưng pethidin không được khuyến cáo. Diamorphin hoặc hydromorphon có thể được ưa dùng hơn morphin vi thuốc hòa tan hơn và có thể cho với một lượng nhỏ hơn. 

Tramadol có thể gây ảnh hưởng ít hơn tới chức năng hô hấp và tiêu hóa so với cùng liều các thuốc dạng opi khác cũng có tác dụng đối. với đau xuất xứ thần kinh. 

Các tác dụng không mong muốn của các thuốc dạng opi bao gồm an thần, buồn nôn, nôn, táo bón và nguy hiểm nhất là ức chế hộ hấp. Các tác dụng đó nói chung thường được người bệnh dung nạp còn táo bón có thể ngửa được bằng thuốc nhuận tràng. 

Một số thuốc khác có thể sử dụng đơn thuần hoặc hỗ trợ trong xử trí đau. Các chất chống trầm cảm ba vòng như amitriptylin liều thấp có thể dùng trong các chứng đau mạn tính khó chữa trị như đau do bỏng, đau thần kinh sau zona, bệnh thần kinh do đái tháo đường, đau dây tam thoa. 

Các thuốc chống động kinh (như carbamazepin, gabapentin và pregabalin) có tác dụng giảm đau xuất xứ thần kinh. 

Các benzodiazepin và các thuốc giãn cơ khác như baclofen hoặc dantrolen có thể làm giảm đau do co thắt cơ. 

Thuốc điều biến xương như calcitonin và biphosphonat có thể dùng trong đau ung thư do di căn xương. 

Biphosphonat lúc đầu có khi gây tăng đau xương thoáng qua. 

Các corticoid có thể cải thiện đau xuất xứ thần kinh và cũng có thể làm giảm nhức đầu do tăng áp lực trong sọ và đau do di căn xương. 

Một số thuốc gây mê hút được dùng với liều thấp hơn liều gây mê để điều trị đau cấp tỉnh. Đặc biệt oxyd nitơ cho cùng với oxy để làm giảm đau trong thủ thuật sản khoa, nha khoa và một số thủ thuật khác và cả trong xử trí cấp cứu. 

Lựa chọn thuốc giảm đau ở trẻ em 

Các thuốc giảm đau không opi được dùng cho trẻ nhỏ và trẻ em đơn thuần để điều trị chứng đau nhẹ hoặc bổ trợ cho một thuốc giảm đau dạng opi trong trường hợp đau nặng. 

Paracetamol tuy không có tác dụng chống viêm nhưng thường được sử dụng. Các thuốc chống viêm không steroid như ibuprofen dùng điều trị chứng. Thường hạn chế dùng aspirin vì e ngại hội chứng Reye. đau nhẹ, đặc biệt khi có viêm hoặc chấn thương. 

Các thuốc dạng opi vẫn là thuốc chủ yếu để điều trị chứng đau ở trẻ em từ mức trung bình tới mức nặng và morphin vẫn là thuốc chuẩn để các thuốc khác so sánh. Morphin được tiêm tĩnh mạch để giảm đau nhanh (như sau bong, gãy xương hoặc các chấn thương khác) và được chỉnh liều để đạt được liều giảm đau thích hợp. Nếu không tiêm được tĩnh mạch, có thể cho uống morphin nhưng tác dụng thường chậm hơn và không dự đoán được. 

Một số trường hợp được dùng diamorphin cho vào mũi để thay cho tiêm tĩnh mạch morphin. Tiêm truyền tĩnh mạch liên tục morphin có hoặc không có liều nạp ban đầu được áp dụng để điều trị đau sau phẫu thuật nhưng cần phải điều chỉnh tốc độ tiêm truyền để đạt được sự cân bằng giữa giảm đau và suy hô hấp (cần chú ý đặc biệt tới trẻ sơ sinh). Morphin tiêm dưới da cũng đã được dùng chủ yếu để giảm đau trong giai đoạn cuối của ung thư ở trẻ em. Thuốc có thể tiêm bắp nhưng rất đau và do đó có thể chỉ để dùng thời gian ngắn.

Fentanyl cũng được sử dụng để giảm đau thời gian ngắn trong các thủ thuật ngoại khoa. Hỗn hợp oxyd nitơ và oxy để hát có thể sử dụng để giảm đau sơ bộ và ngắn trong các thủ thuật gây đau. 

Thuốc gây tê đặc biệt phù hợp để xử trí đau cấp tính trong chăm sóc ban ngày. Còn ketamin được dùng trong các thủ thuật gây đau thời gian ngắn như khi nắn xương gãy và chính trị rách mặt ở trẻ em. 

Kết luận 

Đau không chỉ là một triệu chứng mà còn là một bệnh lý rất phổ biển trong lâm sàng ở mọi chuyên khoa y học. Trong thực hành, người thầy thuốc điều trị cần phải vận dụng mọi phương pháp làm sàng và cận lâm sàng để xác định bệnh cảnh thực tế và nguyên nhân gây đau ở người bệnh. 

Trong chiến lược sử dụng thuốc để điều trị đau cho người bệnh, Tổ chức Y tế thế giới đã khuyến cáo cách ứng dụng mô hình ba bậc thang từ thấp lên cao là: 

• Bậc 1: Các thuốc giảm đau thông thường, ví dụ paracetamol

•  Bậc 2: Các thuốc giảm đau kết hợp với dẫn xuất từ opi, ví dụ paracetamol kết hợp với codein;

• Bậc 3: Các thuốc giảm đau mạnh. 

Sử dụng thuốc là một biện pháp chủ yếu trong điều trị đau. Tuy nhiên trong thực hành lâm sàng còn có nhiều phương pháp quan trọng khác như liệu pháp vật lý (bao gồm cả xoa bóp, sử dụng nhiệt và lạnh), các kỹ thuật kích thích thần kinh (như châm cứu, kích thích tủy sống, kích thích điện qua da) vả cả phẫu thuật thần kinh. Ngoài ra, đối với mọi người bệnh được điều trị đau, một hỗ trợ vô cùng quan trọng không thể thiếu được là liệu pháp tâm lý. 

Cập nhật lần cuối: 2019

Chuyên luận 6: SỬ DỤNG HỢP LÝ THUỘC ĐIỀU TRỊ BỆNH HEN PHẾ QUẢN

Định nghĩa 

Hen phế quản (HPQ) là một bệnh lý đa dạng, đặc trưng bởi tình trạng viêm mạn tính niêm mạc đường hô hấp, biểu hiện với các triệu chứng hô hấp như khò khè, khó thở, nặng ngực và họ, thay đổi theo thời gian và về cường độ, đi kèm với tình trạng tắc nghẽn đường thở dao động. 

Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ gây bệnh 

Yếu tố chủ thể của người bệnh 

Yếu tố di truyền, cơ địa dị ứng, với những gen liên quan đến sự hình thành IgE, các chất trung gian hóa học, sự gia tăng đáp ứng của đường thở và yếu tố quyết định tỷ lệ giữa đáp ứng miễn dịch Th1 và Th2. 

Béo phì, suy dinh dưỡng, đẻ non là các yếu tố nguy cơ mắc hen. 

Giới tính: Trẻ em nam có nguy cơ mắc hen nhiều hơn nữ, ngược lại người lớn nữ có nguy cơ mắc hen nhiều hơn nam giới. 

Yếu tố môi trường 

Dị nguyên trong nhà: mạt bụi nhà, lông súc vật nuôi, gián, nấm mốc, thuốc men, thực phẩm, hóa chất, khói bếp, khói hương... 

Dị nguyên ngoài nhà: phấn hoa, ô nhiễm môi trường (khói, khí thải công nghiệp, phương tiện giao thông), dị nguyên nghề nghiệp (than, bụi bông, hóa chất), nhiễm trùng (vi khuẩn, virus...). 

Khói thuốc lá. 

Những yếu tố nguy cơ kích phát cơn hen 

Tiếp xúc với các dị nguyên, mùi mạnh, khói (thuốc lá), bụi, ô nhiễm môi trường. 

Nhiễm virus đường hô hấp. 

Thay đổi thời tiết, khí hậu (nóng lạnh, gió mùa...). 

Vận động nặng, quá sức. Cảm xúc mạnh... 

Cơ chế bệnh sinh 

Cơ chế bệnh sinh của hen phế quản rất phức tạp do sự tác động của nhiều yếu tố khác nhau, trong đó có sự tham gia của các dị nguyên gây bệnh, các tế bào gây viêm, cơ địa atopy, rối loạn hệ thần kinh tự động, nhiễm khuẩn hoặc virus, ô nhiễm môi trường, thay đổi thời tiết v.v... Các yếu tố này tác động dẫn đến tình trạng viêm, co thắt phế quản và gia tăng phản ứng phế quản. Đây là những quá trình đóng vai trò cơ bản trong cơ chế bệnh sinh của HPQ.

Phản ứng viêm 

Các tế bào gây viêm trong hơn bao gồm đại thực bào, bạch cầu đa nhân trung tính, bạch cầu ái kiềm, bạch cầu ái toan, dưỡng bào, tế bào lympho T và B. Các tế bào này tiết ra các chất trung gian hóa học gây viêm như histamin, serotonin, brandykinin, các prostaglandin (PG) như PGD2, PGE2, PGE2,... các leucotrien (LT) như LTC4, LID4, LTE4, kinin, yếu tố hoạt hóa tiểu cầu PAF (Platelet Activating Factor). Nhiều cytokin gây viêm được giải phóng từ thromboxan A, đại thực bào, tế bảo B như Interleukin (IL): IL4, IL5, IL6 yếu tố kích thích dòng đại thực bào hạt GMCSF (Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor) gây viêm dữ dội làm co thắt, phù nề, sung huyết phế quản. 

Các bạch cầu ái toan tiết ra một số chất trung gian MBP, ECF làm tróc biểu mô phế quản, giải phóng các ncuropeptid gây viêm như chất P. VIP... 

Vai trò của phân tử kết dính được phát hiện gần đây bao gồm ICAM-1 và VCAM-1 (Intercell Cell Adhension Molecule và Vascular Cell Adhension Molecule) có mối quan hệ gắn bó trong quá trình viêm dị ứng. 

Co thắt phế quản 

Co thắt phế quản là hậu quả của quá trình viêm và sự tác động của hệ thần kinh, ngoài ra tình trạng ion calci xâm nhập tế bào, các tế bảo dưỡng bảo vỡ hạt dự trữ giải phóng hàng loạt các chất trung gian hóa học như leucotrien, yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (PAF) cũng gây co thắt phế quản. 

Vai trò của các hệ thần kinh tự động (autonome): 

Hệ tiết cholin: Tiết acetylcholin làm giãn mạch, tăng tiết dịch và co thắt phế quản. 

Hệ giao cảm (adrenergic): Gây co mạch, co phế quản. 

Gia tăng tính phản ứng đường thở 

Tăng tính phản ứng đường thở là phản ứng quá mức của phế quản trước các tác nhân kích thích từ bên ngoài như dị nguyên, khói bụi các loại, không khí lạnh, gắng sức, các yếu tố vật lý, hóa học... Tình trạng này có liên quan với phản ứng viêm của niêm mạc đường thở cũng như sự mất cân bằng hoạt động giữa hệ adrenergic và cholinergic. 

Điều trị hen phế quản ở người lớn và trẻ em ≥ 12 tuổi

Các thuốc điều trị hen ở người lớn và trẻ em ≥ 12 tuổi

Các thuốc cắt cơn hen 

Các thuốc kiểm soát hen 

Corticosteroid dạng hít (ICS)

Corticosteroid dạng hít (inhaled corticosteroid - ICS) là thuốc hàng đầu, cơ bản nhất trong điều trị kiểm soát hen. Chúng có tác dụng chống viêm, chống dị ứng, giảm tính thấm mao mạch, giảm lượng histamin do bạch cầu kiềm tiết ra.

Các dạng bào chế hiện có:

• Fluticason propionat: 125 microgam - 60 và 120 liều (DPL hoặc MDI). 

• Fluticason propionat khi dụng đơn liều: 0,5 mg/2 ml. 

• Budesonid: 100 microgam liều, 200 miền gam liều (MDL hoặc DPI). 

• Budesonid khi dung đơn liều, ống 0,5 mg/2 ml, 1 mg/2 ml. 

• Beclomethason dipropionat: 50 miếng liều, bình xịt 200 liều (MDI). 

Tác dụng phụ thường gặp: nhiễm nấm Candida ở miệng họng, khàn giọng, suy thượng thận nếu dùng liều cao kéo dài..

Đây KHÔNG phải là bảng liều tương đương. Tổng liều hàng ngày được đề nghị cho mức liều "thấp", trung bình” và “cao" với ICS khác nhau. 

DPI: Bột khô để hít; HFA: hydrofluoroalkane propellant; ICS: Corticosteroid dạng hít; pMDI: Dạng xịt định liều. 

Thuốc kích thích beta1 tác dụng kéo dài (LABA: Long Acting beta1 Agonist) 

Các thuốc kích thích beta, tác dụng kéo dài (LABA) như formoterol, salmeterol được dùng phối hợp với ICS trong điều trị kiểm soát hen khi không đạt được kiểm soát hen với ICS đơn thuần. Các thuốc này không dùng đơn độc trong điều trị hen phế quản vì làm tăng nguy cơ tử vong do bệnh tim mạch. 

Các thuốc kích thích beta1 tác dụng kéo dài phối hợp với corticosteroid hít giúp làm tăng hiệu quả kiểm soát hen, do các thuốc LABA có tác dụng giãn phế quản và tăng khả năng chống viêm của corticosteroid, ngược lại, corticosteroid lại có tác dụng làm tăng đáp ứng của phế quản với các thuốc kích thích beta, khởi phát tác dụng chậm 4 - 6 giờ. 

Các dạng thuốc phối hợp ICS-LABA hiện có như salmeterol/ fluticason propionat dạng xịt (evohaler) có các hàm lượng 25/50 microgam, 25/125 microgam, 25/250 microgam; salmeterol/ fluticason propionat dạng hít (accuhaler) có các hàm lượng 50/100 microgam, 50/250 microgam, 50/500 microgam; formoterol/ budesonid dạng hít (turbuhaler) có hàm lượng 100/6 microgam, 160/4,5 microgam, 200/6 microgam, 320/9 microgam. Tác dụng phụ thường gặp: gây nấm miệng họng, run tay, hồi hộp, có thể loạn nhịp tim, dùng kéo dài quá liều có thể làm chậm phát triển chiều cao ở trẻ em. 

Thuốc kháng cholinergic tác dụng kéo dài ( Acting Muscarinic Antagonist - LAMA) 

Cơ chế tác dụng: Ức chế các thụ thể muscarinic cholinergic tác dụng kéo dài 24 giờ (chọn lọc thụ thể M, và Mỹ) của acetylcholin giải phóng từ dây thần kinh thực vật trong đường thở và ức chế phản xạ co thắt phế quản. 

Hiệu quả điều trị: LAMA (hiện mới có nghiên cứu về tiotropium) giúp cải thiện đáng kể chức năng của phổi, làm tăng khả năng gắng sức và phục hồi chức năng phổi, cải thiện tình trạng sức khỏe và làm giảm các đợt kịch phát. Có thể dùng phối hợp với LABA hoặc thay thế LABA ở bệnh nhân không dung nạp. LAMA có thể được sử dụng như liệu pháp bổ sung khi bệnh nhân hen không kiểm soát dù đã dùng liều trung bình/cao ICS-LABA dưới dạng dụng cụ hút tách rời cho bệnh nhân 26 tuổi (tiotropium) hoặc dưới dạng dụng cụ hít phối hợp 3 thành phần ICS-LABA-LAMA cho bệnh nhân ≥ 18 tuổi (beclomethason formoterol - glycopyronium; fluticason furoat vilanterol umeclinidium; mometason - indacaterol glycopyronium). 

Dạng bào chế và cách sử dụng: 

Tiotropium dạng hít ngày 1 viên 18 microgam. 

Tiotropium dạng bơm xịt 2,5 microgam, ngày xịt họng 1 lần 2 nhát vào cùng thời gian. 

Beclomethason - formoterol - glycopyronium dạng pMDI, ngày hít 2 lần, mỗi lần 2 nhát. 

Fluticason furoat - vilanterol - umeclinidium dạng DPI, ngày hít 1 lần. 

Mometason - indacaterol - glycopyronium dạng DPI, ngày hít 1 lần. 

Tác dụng phụ: hay gặp là khô miệng, chán ăn. 

Thuốc kháng leukotrien (Leukotrien modifier - LM) 

Cơ chế tác dụng: Thuốc kháng leukotrien bao gồm: nhóm kháng thu the cysteinyl leukotrien 1 (CysLT,) (montelukast, pranlukast, zafirlukast); và nhóm ức chế enzym 5-lipoxygenase (zileuton). Các leukotrien (LT) là sản phẩm chuyển hóa của acid arachidonic dưới tác dụng của 5-lipoxygenase được tổng hợp bởi các tế bảo mast, bạch cầu ái toan và các tế bào viêm khác. Cả LTB4 và các cysteinyl đến CO ché leukotrien I (LTC4, LTD4, LTE4) đều có liên quan bệnh sinh của hen phế quản. CysLT1 là các tác nhân gây co phế quản mạnh và cũng có ảnh hưởng lên mạch máu, quá trình làm sạch của hệ thống lông chuyển và nhảy và tình trạng viêm tăng bạch cầu ái toan. LBT4 là chất hóa ứng động và hoạt hóa tế bào mạnh cho các tế bào bạch cầu ái toan và đa nhân trung tính. 

Chất ức chế 5-lipoxygenase có tác dụng ngăn cản sự tổng hợp leukotrien. Kháng thụ thể leukotrien chặn thụ thể CysLT1 trên bề mặt cơ trơn đường thở và các tế bào khác. 

Hiệu quả lâm sàng: Các thuốc này có tác dụng chống viêm và giãn phế quản không mạnh. Thuốc được sử dụng đơn trị liệu thay thế ICS trong trường hợp bệnh nhân hen phế quản nhẹ dai dẳng. Kháng leukotrien cũng có thể được dùng phối hợp với ICS để tăng hiệu quả kiểm soát hen ở bệnh nhân hen mức độ nặng và trung binh khi không đạt được kiểm soát hơn với ICS đơn thuần. Các thuốc này có hiệu quả với một số nhóm đối tượng hen đặc biệt như bệnh nhân hen nhạy cảm với aspirin và NSAID, hen mắc kèm viêm mũi dị ứng, cơn khó thở do gắng sức, hen ở người nghiện thuốc lá.

Dạng bào chế và cách sử dụng ở người lớn và thanh thiếu niên (trên 15 tuổi): 

Montelukast: Viên hoặc cấm uống 4 mg, 5 mg và 10 mg, ngày uống 10 mg. 

Pranlukast: Uống 450 mg, 2 lần/ngày. Zafirlukast: Uống 20 mg, 2 lần/ngày. 

Tác dụng không mong muốn: Nói chung các thuốc kháng leukotrien được dung nạp tốt với liều điều trị thông thường. Ghi nhận một số ít trường hợp tăng men gan với zafirlukast và zileuton; viêm gan, tăng bilirubin huyết với zileuton, suy gan với zafirlukast. GINA 2021 đã đưa ra thông báo mới về phản ứng có hại đối với sức khỏe tâm thần liên quan đến montelukast. Thuốc Cromon 

Cơ chế tác dụng: Cromon (natri cromoglycat và nedocromil natri) ức chế một phần giải phóng các hóa chất trung gian phụ thuộc IgE từ tế bào mast của người và ức chế chọn lọc trên các đại thực bảo. bạch cầu ái toan và các bạch cầu đơn nhân. Chúng cũng có vai trò hủy hoặc ức chế hoạt hóa kênh calci và chẹn kênh clor. Hiệu quả chống viêm được thấy trong đờm và nghiên cứu sinh thiết phế quản. Hiệu quả lâm sàng: Cromon không có tác dụng giãn phế quản. nhưng có thể phòng hoặc làm giảm co thắt phế quản sau tiếp xúc dị nguyên hoặc các yếu tố kích phát không đặc hiệu (tập thể dục, không khí lạnh, sulfur dioxyd, aspirin). Các thuốc này cũng ngăn chặn phản ứng chậm với chất gây dị ứng và gắng sức, thuốc thường có hiệu quả thực sự sau 4 - 6 tuần điều trị. 

Dạng bào chế và cách sử dụng: Natri cromoglycat được sử dụng dưới dạng hút để điều trị dự phỏng cho bệnh nhân hen dai dẳng, đặc biệt ở trẻ em. Thuốc được bào chế dưới dạng hút định liều 0,8 mg/ liều, lọ 200 liều, hit 4 lần/ngày, 2 nhát xịt/lần. Ngoài chỉ định điều trị dự phòng kéo dài, thuốc còn được sử dụng để ngăn ngừa cơn hen do gắng sức, các chất ô nhiễm không khí hoặc tiếp xúc với hóa chất, cần sử dụng thuốc 10 - 15 phút (không quá 1 tiếng) trước khi vận động hoặc tiếp xúc tác nhân kích phát. 

Tác dụng không mong muốn: 

Rất ít gặp như ho, kích thích họng, khó chịu, đau đầu, buồn nôn, rất ít khi gây co thắt phế quản. 

Liệu pháp sinh học (Biotherapy) 

Kháng thể đơn dòng kháng IgE (anti-IgE) (omalizumab) 

Chỉ định: Omalizumab được chỉ định dùng cho người bệnh hen ≥ 6 tuổi, hen trung bình hoặc nặng không kiểm soát với điều trị bậc 4 - 5, tiêm dưới da mỗi 2 - 4 tuần, liều dựa trên cân nặng và nồng độ IgE huyết thanh. Người bệnh có thể tự tiêm. 

Cơ chế: liên kết với mảnh Fc của IgE tự do, ngăn chặn sự liên kết. của IgE với thụ thể FcERI, làm giảm nồng độ IgE tự do và sự trình diện của thụ thể. 

Tiêu chuẩn phù hợp để được chỉ định: Nhạy cảm với các dị nguyên hô hấp được xác định bằng test lấy da hoặc nồng độ IgE đặc hiệu; có nồng độ IgE toàn phần huyết thanh và trọng lượng cơ thể trong dải liều cho phép và có nhiều hơn một số đợt cấp trong một năm qua. 

Lợi ích: Điều trị omalizumab trong hen nặng giúp số đợt kịch phát nặng, cải thiện chất lượng cuộc sống và giảm nhu cầu sử dụng. corticosteroid dạng uống (OCS). 

Các yếu tố dự báo khả năng đáp ứng tốt với omalizumab: bạch cầu ái toàn máu > 260/microlit hoặc FeNO > 20 ppb, hen khởi phát ở trẻ em và triệu chứng lâm sàng liên quan với dị nguyên. 

Tác dụng phụ: Phản ứng tại chỗ tiêm, phản vệ (khoảng 0,2% người bệnh). 

Thời gian thử nghiệm ban đầu: 24 tháng. Kháng thể kháng IL5 hoặc thụ thể IL5 (anti - IL5) 

Chỉ định: với người bệnh 6 - 11 tuổi: Mepolizumab (anti-ILS) 40 mg tiêm dưới da 4 tuần một lần. Với người bệnh ≥ 12 tuổi: Benralizumab (anti-ILSR) tiêm dưới da 30 mg mỗi 4 tuần trong 3 liều, sau đó mỗi 8 tuần. Mepolizumab (anti-IL5) 100 mg tiêm dưới da 4 tuần một lần. Với người bệnh > 18 tuổi: reslizumab (anti-ILS) 3 mg/kg truyền tĩnh mạch mỗi 4 tuần. 

Cơ chế tác dụng: Mepolizumab và reslizumab gắn với IL5 lưu hành tuần hoàn, benralizumab gắn với tiểu đơn vị thụ thể alpha IL5 dẫn đến hiện tượng chết theo chương trình của bạch cầu ái toan. Tiêu chuẩn phù hợp để được chỉ định: có nhiều hơn một số đợt cấp trong một năm qua và bạch cầu ái toan máu cao hơn mức cụ thể (ví dụ ≥ 150 hoặc > 300/microlit). Cut-point bạch cầu ái toan có thể khác nhau ở bệnh nhân dùng OCS. 

Hiệu quả: Điều trị anti-IL5 và anti-ILSR giúp giảm số đợt kịch phát nặng, cải thiện chất lượng cuộc sống, chức năng phổi và kiểm soát triệu chứng. Tất cả đều làm giảm bạch cầu ái toan trong máu, giảm 50% liều OCS so với giả được ở những người đang dùng OCS. Các yếu tố dự báo khả năng đáp ứng tốt: Bạch cầu ái toan máu tăng cao (+++); nhiều hơn một số đợt kịch phát trong năm qua +44; hen xuất hiện ở tuổi trưởng thành +; polyp mũi ++ và đang điều trị duy trì corticosteroid dạng uống. 

Tác dụng phụ: Phản ứng tại chỗ tiêm, phản vệ hiếm gặp. Thời gian thử nghiệm ban đầu: 2 4 tháng. 

Kháng thể kháng ILAR (anti-ILAR) (dupilumab) 

Chỉ định:Ở người bệnh > 12 tuổi: Dupilumab (anti-ILAR) 200 mg hoặc 300 mg tiêm dưới da mỗi 2 tuần với người bệnh hen nặng tăng bạch cầu ái toan/type 2; 300 mg tiêm dưới da mỗi 2 tuần với người bệnh hen nặng phụ thuộc OCS hoặc có mắc kèm viêm da dị ứng trung bình nặng. Có thể tự tiêm thuốc. 

Cơ chế tác dụng: Liên kết với thụ thể alpha ILA, chặn cả tín hiệu IL4 và IL13. 

Tiêu chuẩn phù hợp để được chỉ định: có nhiều hơn một số đợt cấp nặng trong năm qua, dấu sinh học typ 2 > một mức quy định (ví dụ: bạch cầu ái toan máu ≥ 300/microlit hoặc FeNO ≥ 25 ppb (parts per billion - phần tỷ) hoặc đòi hỏi điều trị bằng corticosteroid uống kéo dài. 

Kết quả: Điều trị anti-IL4R dẫn đến giảm 50% số đợt kịch phát nặng, cải thiện chất lượng cuộc sống, kiểm soát triệu chứng và chức năng phổi. Ở những người bệnh hen nặng phụ thuộc OCS, điều trị anti-IL4R giúp giảm 30% liều OCS trung bình so với giả dược. 

Các yếu tố dự báo khả năng đáp ứng tốt: Bạch cầu ái toan máu tăng cao ++; FeNO tăng cao ++. 

Tác dụng phụ: Phản ứng tại chỗ tiêm, tăng bạch cầu ái toan máu thoảng qua. 

Thời gian thử nghiệm ban đầu: 2-4 tháng.

Điều trị kiểm soát hen phế quản 

Điều trị ban đầu bằng thuốc kiểm soát hen

Theo hướng dẫn chẩn đoán và điều trị hen phế quản của Chiến lược Toàn cầu trong Phòng chống Hen cập nhật năm 2021 (Global Initiative for Asthma - GINA) và Hướng dẫn của Bộ Y tế về chẩn đoán và điều trị hen cho người từ 12 tuổi trở lên, bệnh nhân nên được bắt đầu dùng thuốc kiểm soát hen có chứa ICS càng sớm càng tốt ngay sau khi được chẩn đoán. Lựa chọn phác đồ kiểm soát hen ban đầu phụ thuộc vào các triệu chứng hiện tại của bệnh nhân (Bảng 3). 

Bảng 3. Khuyến cáo điều trị ban đầu bằng thuốc kiểm soát hen cho người lớn và trẻ em ≥ 12 tuổi. 

Biểu hiện triệu chứng 

Tất cả người bệnh 

Triệu chứng hen không thường xuyên (< 2 lần/ tháng). 

Lựa chọn điều trị khởi đầu được ưu tiên 

Không khuyến cáo điều trị chỉ với SABA (không có ICS). 

Liều thấp ICS-foroterol khi có triệu chứng | Lựa chọn khác bao gồm dùng ICS mỗi lần dùng SABA với bình hát riêng rẽ hoặc phối hợp.  

Triệu chứng hen hoặc nhu cầu dùng thuốc cắt cơn >= 2 lần tháng. 

Triệu chứng hen trong hầu hết các ngày hoặc thức giấc do hen ≥ 1 lần tuần, đặc biệt khi có một yếu tố nguy cơ bất kỳ. 

Biểu hiện khởi đầu với hennặng không dung kiểm sát hạc đợt kịch phát. 

Liều thấp ICS (hàng ngày với SABA khi cần hoặc

Liều thấp ICS-formoterol khi cần. 

Lựa chọn khác bao gồm LTRA (hàng ngày, kém hiệu quả hơn ICS) hoặc dùng ICS mỗi khi dùng SABA với bình hát riêng hoặc phối hợp. Lưu ý sự tuân thủ dùng thuốc kiểm soát nếu cắt cơn bằng SABA. 

Liều thấp ICS-LABA trong liệu pháp điều trị duy trì và cắt con với ICS-fomoterol hoặc liệu pháp điều trị duy trì thông thường với SABA khi cần hoặc 

Liều trung bình ICS với SABA khi cần. 

Đợt ngắn ngày corticoid uống Và khởi đầu điều trị kiểm soát với liều cao ICS hoặc liều trung bình ICS-LABA + SABA khi cần. 

Điều chỉnh điều trị hen theo bậc

 Sau khi khởi đầu điều trị hen, phác đồ cần được cá thể hóa theo đáp ứng của bệnh nhân. Thuốc kiểm soát hen được điều chỉnh bằng cách tăng hoặc giảm bậc nhằm kiểm soát tốt triệu chứng và giảm nguy cơ trong tương lai gồm đợt cấp, giới hạn luồng khí dai dẳng. và tác dụng phụ của thuốc. Việc lựa chọn phác đồ điều trị và điều chinh phác đồ cần được cân nhắc sau khi đánh giá chi tiết bệnh nhân. Theo đó, điều trị hen là chu trình liên tục gồm đánh giá bệnh nhãn, điều chỉnh phác đồ và đánh giá đáp ứng. Dựa theo các đánh giá, hướng dẫn GINA 2021 và Bộ Y tế đã đưa ra phác đồ 5 bậc trong điều trị hen (Hình 1)

• Bậc 1 - 2: Thuốc kiểm soát và cắt cơn ưu tiên: Liều thấp ICS- formoterol khi cần; thuốc cắt cơn liều thấp ICS-formoterol khi cần. Thuốc kiểm soát và cắt cơn thay thể: Bậc 1, ICS dùng cùng SABA khi cần; Bậc 2: Liều thấp ICS duy tri + SABA khi cần; thuốc cắt cơn SABA khi cần. 

• Bậc 3: Thuốc kiểm soát và cắt cơn ưu tiên: Liều thấp ICS- formoterol duy trì; thuốc cắt cơn liều thấp ICS-formoterol khi cần. Thuốc kiểm soát và cắt con thay thế: Liều thấp ICS duy trì, nặng hơn liều thấp ICS-LABA duy trì; thuốc cắt cơn SABA khi cần. 

• Bậc 4: Thuốc kiểm soát và cắt cơn ưu tiên: Liều trung bình ICS/ fomoterol duy trì; thuốc cắt cơn liều thấp ICS-formoterol khi cần. Thuốc kiểm soát và cắt cơn thay thế: Liều trung bình/cao ICS-LABA duy trì; thuốc cắt cơn SABA khi cần. 

• Bậc 5: Thuốc kiểm soát và cắt cơn ưu tiên: Thêm LAMA, chuyển đánh giá kiểu hình = anti-IgE, anti-IL5/5R, anti-IL4R, cân nhắc liều cao ICS-formoterol. Thuốc cắt cơn liều thấp ICS-formoterol khi cần. Thuốc kiểm soát và cắt cơn thay thế: Thêm LAMA, chuyển đánh giá kiểu hình = anti-IgE, anti-IL5/5R, anti-ILAR, cân nhắc liều cao ICS-LABA; thuốc cắt cơn SABA khi cần. 4.2.3. Đánh giá đáp ứng và điều chỉnh điều trị Bệnh nhân hen nên được tái khám định kỳ để được đánh giá mức độ kiểm soát hen, sự tồn tại các yếu tố nguy cơ, sự xuất hiện của đợt cấp và đáp ứng với điều trị hiện tại. Khi bắt đầu điều trị hen, tác dụng cải thiện triệu chứng có hiệu quả trong vài ngày sau khi dùng thuốc và chi cải thiện hoàn toàn sau 3 – 4 tháng. Đối với người bệnh. nặng không được điều trị, thời gian có thể kéo dài hơn. Khi đã đạt được kiểm soát hen thi việc tiếp tục theo dõi người bệnh hen là cần thiết để duy trì kiểm soát hen và tìm được bậc điều trị thấp nhất. Mặt khác, hen là bệnh hay biến đổi, vì vậy điều trị hen phải được điều chỉnh kịp thời khi mất kiểm soát hen. 

a. Tăng bậc điều trị 

Tăng bậc dài hạn (trong ít nhất 2 – 3 tháng): Bệnh nhân vẫn có triệu chứng và/hoặc đợt cấp bất chấp việc đã dùng thuốc kiểm soát trong ít nhất 2 - 3 tháng. Tuy nhiên, trước khi tăng bậc dài hạn cần đánh giá các vấn đề: tuân thủ điều trị, kỹ thuật phun hít, kiểm soát yếu tố nguy cơ, bệnh đồng mắc. 

Tăng bậc ngắn hạn (trong 1 - 2 tuần): Khi nhiễm virus đường hô hấp hoặc tiếp xúc dị nguyên lúc vào mùa phấn hoa. Liều ICS có thể tăng lên gấp 4 lần trong 1 - 2 tuần. 

Điều chỉnh theo ngày: Bệnh nhân tự điều chỉnh khi dùng budesonid fonnoterol hoặc beclometason/formoterol dùng dự phỏng và cắt cơn. 

b. Giảm bậc điều trị hen khi kiểm soát hoàn toàn 

Giảm bậc khi hen phế quản đã đạt được kiểm soát tốt, đạt được trong 3 tháng. Việc giảm bậc nhằm tìm liều ICS thấp nhất (liều hiệu quả tối thiểu) mà vẫn đảm bảo kiểm soát cả triệu chứng và đợt cấp, đồng thời giảm tác dụng phụ. 

Một số lưu ý: 

Chọn thời điểm thích hợp để giảm bậc (không nhiễm trùng hô hấp, không đi du lịch, không có thai) khi thời tiết không thuận lợi. Ghi nhận đầy đủ tình trạng bệnh nhân (triệu chứng, chức năng hô hấp), có kế hoạch hành động hen, theo dõi chặt chẽ và hẹn khám lại; Giảm liều ICS 25 - 50% mỗi 2 - 3 tháng; 

Nếu hen được kiểm soát với liều thấp ICS hoặc LTRA, giảm liều về liều hiệu quả tối thiểu ICS hoặc dùng liều thấp ICS-formoterol khi cần: Không dừng hoàn toàn ICS ở người lớn hoặc trẻ lớn khi đã chẩn đoán hen trừ khi cần dừng tạm thời để đánh giá lại chẩn đoán; Nếu giảm bậc quá nhiều hoặc quá nhanh hoặc nếu ngưng hoàn toàn ICS thì nguy cơ đợt cấp sẽ tăng lên. Cần chắc chắn đã hẹn khám để đánh giá lại. 

Điều trị cơn hen cấp 

Chẩn đoán cơn hơn cấp 

Cơn hen phế quản cấp đặc trưng bởi những cơn khó thở kiểu hen xảy ra ở một người có tiền sử mắc hen phế quản hoặc các bệnh dị ứng. 

Cơn khó thở kiểu hen thường có các đặc điểm sau: 

Tiền triệu chứng: Hắt hơi, ngứa mũi, ngứa mắt, buồn ngủ, ho thành cơn... 

Cơn khó thở: Khó thở ra, khò khè, thở rít, mức độ khó thở tăng dần, người bệnh thường phải ngồi dậy để thở, có thể kèm theo vã mồ hôi, nói khó. Khám thực thể thường nghe thấy tiếng ran rít ran ngày lan tỏa khắp 2 phổi, co kéo cơ hô hấp. Lưu lượng đỉnh thường giảm<60% giá trị lý thuyết. 

Thoái lui: Mỗi cơn hen thường diễn ra trong vòng 5 - 15 phút, nhưng có thể kéo dài hàng giờ hoặc lâu hơn. Cơn hen có thể tự hồi phục hoặc sau khi dùng thuốc giãn phế quản, cuối cơn tình trạng khó thở giảm dần, khạc ra đờm trong, dính. 

Hoàn cảnh xuất hiện: Cơn hen thường xuất hiện về đêm hoặc sau khi tiếp xúc với các yếu tố kích phát như gắng sức, hít phải khói, bụi, mùi thơm, nấm mốc, tiếp xúc với dị nguyên gây bệnh, bị cảm cúm hoặc thay đổi thời tiết... Ngoài cơn hen người bệnh thường không có triệu chứng. 

Điều trị cơn hen cấp 

a. Xử trí cơn hen cấp tại nhà: 

Dùng ngay thuốc cường beta, dạng hít tác dụng ngắn (SABA), 4 -10 nhát qua MDI + buồng đệm mỗi lần, lặp lại mỗi 20 phút. Đánh giá đáp ứng điều trị sau 1 giờ. 

Nếu hết triệu chứng và hiệu quả cải thiện trong > 4 giờ, có thể dùng thuốc cường beta, 3 - 4 giờ một lần trong 1 - 2 ngày. Nếu triệu chứng giảm nhưng xuất hiện trở lại < 3 giờ. tiếp tục sử dụng thuốc cường beta,. Liên lạc với thầy thuốc, đến bệnh viện nơi gần nhất. 

b. Xử trí cơn hen phế quản cấp tại bệnh viện 

Điều trị ban đầu: 

Thở oxy cho đến khi đạt SpO, 93 - 95%. SABA dạng khí dung có mặt nạ liên tục trong 1 giờ (cơn nhẹ có thể dùng xịt 20 phút 1 lần trong 1 giờ). Nếu không có khí dung có thể tăng số lần dùng và liều dùng. 

Hình 1. Phác đồ điều trị hen 5 bậc ở người lớn và trẻ em ≥ 12 tuổi (theo GINA 2021)  

Corticoid toàn thân: Liều 1 mg prinisolon (hoặc tương đương) kg/ngày với người lớn, liều tối đa 50 mg/ngày 1 - 2mg/kg/ngày với trẻ em từ 6 - 11 tuổi, tối đa 40 mg ngày. Dùng liên tục trong 5 - 7 ngày.  

Corticoid khí dung (budesonid hoặc fluticason): Liều 2 - 4 mg/ ngày khi dung với người lớn và liều 1 - 2 mg/ngày với trẻ em. 

Kháng sinh: Chỉ dùng khi căn nguyên là do nhiễm khuẩn. Đánh giá lại đáp ứng thường xuyên (trong vòng 1 giờ): Nếu đáp ứng tốt: giảm liều oxy và duy trì SpO, 93 - 95%. Cho xuất viện và tiếp tục điều trị thuốc cường beta, dạng hít, corticosteroid uống liều thấp một đợt 5 - 7 ngày. Kiểm tra lại kỹ thuật sử dụng bình hit, sự tuân thủ điều trị và bản kế hoạch hành động hơn. Nếu đáp ứng kém chuyển đến khoa cấp cứu hoặc hồi sức tích cực. 

Điều trị hen ở trẻ em 6 - 11 tuổi 

Thuốc điều trị hen trẻ em: Bao gồm corticosteroid, thuốc kích thích beta,, kháng cholinergic, kháng thụ thể leukotrien kháng IgE, kháng ILS. 

Corticosteroid dang hit (ICS) 

Trong điều trị hơn cho trẻ em thì dạng thuốc corticoid dạng xịt, hít được coi là nền tảng và do đó được khuyến cáo dùng cho trẻ em ở mọi lứa tuổi. 

Đây KHÔNG phải là bảng liều tương đương. Tổng liều hàng ngày được đề nghị cho mức liều “thấp”, "trung bình" và “cao" với ICS khác nhau. 

DPI: dạng bột khô để hít; HFA: hydrofluoralkan propellant; pMDI: bình xịt định liều (không clorofluorocarbon); ở trẻ em, pMDI cần được dùng với buồng đệm; n.a: chưa áp dụng. 

Một số thuốc corticosteroid hit (ICS) dùng ở trẻ em:

Fluticason propionat bình xịt định liều 125 microgam × 60 và 120 liều.

Fluticason propionat ống phun khí dung 0,5 mg/2 ml × 5 ống/hộp.

Budesonid bình xịt định liều 100 microgam/liều x 200 liều.

Thuốc phối hợp ICS với LABA  

• Bình xịt phối hợp salmeterol và fluticason propionat các hàm lượng: 25/50 microgam cho trẻ em 4 - 7 tuổi; 25/125 microgam cho trẻ em 7 - 11 tuổi. 

• Bình hít phối hợp formoterol và budesonid hàm lượng 4,5/160 microgam. 

Thuốc kháng thụ thể leukotrien (LTRA) 

Thuốc kháng thụ thế leukotrien có tác dụng cải thiện triệu chứng lãm sàng ở tất cả các mức độ hen. 

Thuốc thường dùng montelukast

Tác dụng không mong muốn có thể phát ban, ngứa, rất hiếm khi có ảo giác, buồn ngủ. 

Thuốc kích thích beta, tác dụng nhanh (SABA) 

Thường sử dụng dạng xịt, đây là phương pháp điều trị tốt nhất để cắt cơn hen cho mọi lứa tuổi ở trẻ em. Có thể xịt salbutamol hoặc terbutalin sulfat, dạng uống chỉ dùng cho trẻ không thể dùng thuốc dạng xịt. 

Thuốc kháng cholinergic (Ipratropium bromid) ít sử dụng trong điều trị hen trẻ em hơn so với thuốc kích thích beta2.

Phác đồ điều trị hen 5 bậc cho trẻ em từ 6 - 11 tuổi GINA 2021 khuyến cáo phác đồ 5 bậc cho kiểm soát hen cho trẻ từ 6 đến 11 tuổi. 

Trước khi tiến hành điều trị và thay đổi phác đồ cần thực hiện quy trình đánh giá toàn diện và điều chỉnh theo đáp ứng của bệnh nhân. 

Bậc 1: Lựa chọn ưu tiên: ICS liều thấp mỗi khi dùng SABA; thuốc kiểm soát khác: Cân nhắc ICS liều thấp hàng ngày. Khi cần, dùng cắt cơn khó thở bằng SABA (hoặc ICS-formoterol cắt cơn theo SMART như trên). 

Bậc 2: Lựa chọn ưu tiên: hít ICS liều thấp hàng ngày (xem bảng liều ICS cho trẻ em); thuốc kiểm soát khác: dùng LTRA hàng ngày hoặc ICS liều thấp mỗi khi khi dùng SABA. Khi cần, dùng cắt cơn khó thở bằng SABA (hoặc ICS-formoterol cắt cơn theo SMART như trên. 

Bậc 3: Lựa chọn ưu tiên: ICS liều thấp - LABA, hoặc ICS liều trung bình, hoặc liều rất thấp ICS-formoterol duy trì và cắt cơn (liệu pháp SMART); thuốc kiểm soát khác: liều thấp ICS +LTRA. Khi cần, dùng cắt cơn khó thở bằng SABA (hoặc ICS-formaterol cát cơn theo SMART như trên). 

Bậc 4: Lựa chọn ưu tiên: ICS liều trung bình - LABA, hoặc liều thấp ICS-formoterol duy trì và cắt cơn (liệu pháp SMART), tham khảo chuyên gia; thuốc kiểm soát khác: thêm tiotropium, hoặc thêm LTRA. Khi cần, dùng cắt cơn khó thở bằng SABA (hoặc ICS-formoterol cắt cơn theo SMART như trên). 

Bậc 5: Tham khảo chuyên gia đánh giá kiểu hình + liều cao ICS- LABA hoặc trị liệu bổ sung, ví dụ anti-IgE; thuốc kiểm soát khác: Bổ sung IL-5, hoặc GCs uống liều thấp, nhưng chú ý tác dụng phụ. Khi cần, dùng cắt cơn khó thở bằng SABA (hoặc ICS-formoterol cắt con theo SMART như trên).

Liều rất thấp budesonid/fomoterol: 100/6 microgam, liều thấp budesonid/formoterol: 200/6 microgam. 

Điều trị hen ở trẻ em < 5 tuổi 

Thuốc điều trị hen ở trẻ em <5 tuổi

Đây KHÔNG phải là bảng liều tương đương. Tổng liều hàng ngày được đề nghị cho lựa chọn liều điều trị "thấp" với ICS khác nhau. 

BDP: beclometason dipropionat; DPI: Dạng bột khô để hít; HFA: hydrofluoralkan propellant; pMDI: bình xịt định liều (không clorofluorocarbon); ở trẻ em, pMDI cần được dùng với buồng đệm. 

Lựa chọn thuốc kiểm soát hen ở trẻ em < 5 tuổi (GINA 2021) 

Điều trị cơn hen cấp ở trẻ em 

Các biểu hiện lâm sàng của cơn hen nặng 

Cơn khó thở khò khè ngày càng tăng, tím tái. 

Thở nhanh, nông (> 2 tuổi: 30 - 50 lần/phút). 

Co rút lồng ngực. 

Mạch nhanh (> 2 tuổi: 110 - 130 lần/phút). 

Kích thích, vật vã, quấy khóc. 

Xử trí cấp cứu cơn hen cấp 

a. Xử lý tại nhà 

Dùng ngay SABA: bố, mẹ hoặc người chăm sóc cần xịt ngay 2 nhát SABA, mỗi lần/1 nhát xịt qua mặt nạ hoặc buồng đệm. Có thể lặp lại thêm 2 lần xịt mỗi 20 phút nếu cần, theo dõi kỹ đáp ứng. Nếu không cải thiện cần đưa trẻ tới bệnh viện gần nhất. 

b. Xử lý tại bệnh viện 

Thở oxygen qua mặt nạ (mask) để duy trì SpO, ≥ 95%. Thuốc kích thích beta, tác dụng ngắn (SABA) dạng xịt: salbutamol hoặc terbutalin sulfat tùy mức độ cơn hen 

Mức độ nhẹ: 2 – 4 nhát mỗi 20 phút trong giờ đầu, sau đó 2 - 4 nhát mỗi 3 – 4 giờ. 

Mức độ trung bình: 6 - 10 nhát trong 1 - 2 giờ. 

Thuốc kích thích beta, tác dụng ngắn dạng tiêm truyền: có thể tiêm dưới da salbutamol với liều 5 microgam/kg/lần ở trẻ < 5 tuổi và 0,15 - 0,5 mg/lần ở trẻ trên 5 tuổi. Nếu không có kết quả truyền tĩnh mạch: Salbutamol hoặc terbutalin sulfat liều khởi đầu 0,1 microgam/ kg/phút. 

Thuốc kháng cholinergic: Xịt ipratropium bromid 2 - 3 nhát/lần, hoặc khí dung ipratropium bromid cho trẻ dưới 5 tuổi là 1/2 ống, trẻ trên 5 tuổi là 1 ống (250 microgam/2 ml). 

Thuốc corticosteroid toàn thân: Trong cấp cứu thường dùng tiêm tĩnh mạch 1 - 2 mg/kg. Bệnh ổn định dùng đường uống 1 - 2 mg/kg. 

Những điều cần chú ý khi điều trị hen phế quản 

Tuân thủ điều trị hen 

Tỷ lệ tuân thủ điều trị hen thấp (khoảng 50%) do đó cần kiểm tra tuân thủ điều trị của bệnh nhân hen mỗi lần thăm khám. Xác định nguyên nhân hay các yếu tố dẫn tới tuân thủ kém của bệnh nhân để có biện pháp xử lý kịp thời trường hợp không tuân thủ thuốc. 

Kỹ thuật hút thuốc 

70 - 80% bệnh nhân dùng không đúng cách các dụng cụ hít dù được dùng hàng ngày. Do đó cán bộ y tế cần lưu ý lựa chọn dạng thuốc hít thích hợp với bệnh nhân, hướng dẫn đầy đủ và kiểm tra lại kỹ thuật hít định kỳ. 

Những thuốc không được dùng khi điều trị cơn hen cấp 

Khi điều trị cơn hen cấp, tránh dùng các thuốc sau: Các thuốc an thần; thuốc làm loãng đờm, giảm ho, thuốc kháng sinh; bù dịch số lượng lớn. 

Hen mang thai 

Trong thời kỳ thai nghén, tình trạng hen có thể thay đổi hoặc nặng lên. Lợi ích của việc điều trị hen chủ động nhiều hơn hẳn những rủi ro của các phương pháp chữa và dùng thuốc cắt cơn thường xuyên. Sẽ không tốt khi giảm liễu kiểm soát ưu tiên cho người mẹ mang thai, và không được ngừng dùng ICS do tác dụng phụ không đáng thai kể mà có lợi ích kiểm soát hen lại nhiều. Khi người mẹ mang khó thở nặng phải điều trị như khi không có thai. 

Viêm mũi, viêm mũi xoang và hen 

Đôi khi cùng tồn tại viêm mũi và viêm mũi xoang cùng với hen. Viêm mũi mạn tính, polyp mũi phối hợp làm cho hen nặng hơn. Điều trị viêm mũi và viêm mũi xoang mạn tính để cải thiện các triệu chứng mũi nhưng không cải thiện kiểm soát hen. 

Béo phì và hen 

Cần có thông tin của người béo phì trong chẩn đoán về hơn ở người béo phì, để tránh tăng hoặc giảm liều điều trị. Cần có chiến lược giảm cân trong kế hoạch điều trị cho bệnh nhân hen có béo phì; khi giảm 5 - 10% trọng lượng cơ thể có thể cải thiện kiểm soát hơn. 

Hen ở người cao tuổi 

Người cao tuổi thường có nhiều bệnh đi kèm, việc điều trị có thể gây khó khăn cho việc kiểm soát em hen. Những yếu tố như bệnh viêm khớp, mặt, đường hô hấp và phác đồ điều trị bệnh hen có các bệnh này sẽ phức tạp hơn, vì vậy chiến lược điều trị phải cân nhắc loại thuốc dùng và dụng cụ hút, vịt. 

Hơn và bệnh trào ngon dạ dày thực quản (GERD) 

Bệnh trào ng đa đầy thực quản (GERD): thường gặp cùng bệnh hen. Các em tràn ngay dạ dày thực quản cần được điều trị để tăng cường sức khỏe chung cho người bệnh. Tuy nhiên, những bệnh nhân kiểm soát hen kém không nên điều trị bằng các thuốc chống trào ngược trừ khi các bệnh nhân này có triệu chứng trào ngược. 

Lo lắng, trầm cảm ở bệnh nhân hen 

Lo lắng và trầm cảm thường gặp ở bệnh nhân hen, thường phối hợp với hen nặng và giảm chất lượng cuộc sống. Cần được hỗ trợ để phân biệt giữa triệu chứng của lo lắng và triệu chứng của hen.

Aspirin - bệnh đường hô hấp nặng (AERD) 

Tiền sử những đợt hen nặng sau khi dùng aspirin hoặc NSAID cần được lưu ý. Bệnh nhân thường bị hen nặng và có polyp mũi. Khẳng định chẩn đoán aspirin và AERD có thể đòi hỏi phải làm test thử thách (kích thích) tại các trung tâm chuyên sâu với đầy đủ điều kiện cấp cứu. Khi có tiền sử rõ ràng aspirin gây ra bệnh đường hô hấp nặng thi khuyến cáo tránh dùng NSAID. ICS là thuốc điều trị chính, nhưng OCS có thể được chỉ định. LTRA có thể được dùng. Giảm mẫn cảm đặc hiệu đôi khi có hiệu quả, nhưng nhất thiết phải dưới sự giám sát của chuyên gia; có thể làm tăng rủi ro của tác dụng có hại của thuốc như viêm dạ dày chảy máu đường tiêu hóa. 

Dị ứng thức ăn, phản vệ và hơn 

Dị ứng thức ăn hiểm khi kích hoạt triệu chứng hen. Điều này nhất thiết phải được đánh giá bởi test đặc hiệu. Chắc chắn dị ứng thức ăn là yếu tố rủi ro liên quan đến tử vong do hen. Kiểm soát hen tốt là yếu tố cực kỳ quan trọng. Bệnh nhân hen có thể bị phản vệ, cẩn có kế hoạch và được huấn luyện để phòng tránh thức ăn có thể gây phản vệ và sử dụng adrenalin đường tiêm. 

Hen và phẫu thuật 

Hen có thể xảy ra bất kỳ lúc nào khi phẫu thuật. Kiểm soát cơn hen tốt cần được thực hiện trước khi phẫu thuật. Khẳng định chắc chắn rằng, kiểm soát hen tốt là yếu tố quan trọng nhất xuyên suốt cho toàn bộ cuộc phẫn thuật. Bệnh nhân hen đang dùng ICS liều cao kéo dài, hoặc phải uống corticoid nhiều hơn 2 lần hàng tuần trong 6 tháng qua, thì phải được dùng hydrocortison trước phẫu thuật để giảm rủi ro suy tuyến thượng thận. 

Cập nhật lần cuối: 2021

Chuyên luận 7: SỬ DỤNG HỢP LÝ THUỐC KHÁNG ĐỘNG KINH 

Đại cương 

Động kinh là một hội chứng bệnh lý của não có thể do nhiều nguyên nhân khác nhau gây ra có đặc điểm là sự tái diễn của các cơn kích thích tế bào thần kinh ở não gây hoạt động phóng lực kịch phát được thể hiện trên lâm sàng và qua một số xét nghiệm cận lâm sàng đặc hiệu. 

Khoảng 1% dân số thế giới mắc động kinh. Hàng năm ước có 20 - 25 trường hợp mới phát hiện trên 100 000 người và số người bệnh có ít nhất một cơn động kinh trong cuộc đời là 5%. Tài liệu của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) và Liên hội quốc tế chống động kinh (ILAE) cho biết hiện ước tính có 50 triệu người bệnh động kinh trên thế giới trong đó 80% thuộc các nước đang phát triển. Ở các nước phát triển tỷ lệ mới phát hiện hàng năm là 24 - 53 đối với 100000 người, còn ở các nước đang phát triển là 49,3 - 190 đối với 100000 người. 

Lịch sử tự nhiên của động kinh bắt đầu từ tuổi ấu thơ. Khoảng 2% trẻ dưới 2 tuổi và 7% trẻ dưới 5 tuổi mắc động kinh; một nửa tổng số người bệnh nói chung có cơn đầu tiên vào lúc 15 tuổi và hơn 75% người bệnh thấy xuất hiện động kinh trước 18 tuổi. Ở người trên 60 tuổi, tỷ lệ bệnh mới phát hiện hàng năm khoảng 100 đối với 100000 người. 

Năm 1981, Liên hội quốc tế chống động kinh đã đưa ra bảng Phân loại các cơn động kinh hiện vẫn được sử dụng rộng rãi. 

Chẩn đoán 

Chẩn đoán động kinh chủ yếu là chẩn đoán lâm sàng dựa trên hỏi bệnh, thăm khám toàn diện, hệ thống để có thể đặt chẩn đoán quyết định, thể bệnh và nguyên nhân. 

Cơn động kinh là một hiện tượng cấp tính, xảy ra nhất thời, thoáng qua còn bệnh động kinh là tình trạng diễn ra các cơn động kinh tái phát, mạn tính, trong nhiều năm. Như vậy một cơn động kinh duy nhất không tạo nên bệnh động kinh và những cơn động kinh xảy ra bất chợt thoáng qua cũng không phải là bệnh động kinh. Mặt khác không có loại động kinh nào không có cơn lâm sàng cũng như không chỉ có một bệnh động kinh mà có nhiều loại động kinh khác nhau. 

Về lâm sàng cần phân biệt các cơn động kinh với các con có biểu hiện thần kinh nhưng không do não (ví dụ cơn hạ calci huyết, hạ đường huyết...), các cơn không phải là động kinh (ví dụ cơn đau nửa đầu, thiếu oxy não, cơn ngất, cơn đột quỵ não...) và các cơn do căn nguyên tâm lý. 

Để giúp chẩn đoán lâm sàng còn cần tới các thăm dò chức năng và xét nghiệm cận lâm sàng như: Ghi điện não, ghi điện cơ, ghi điện tim, siêu âm mạch não, chụp hình ảnh não (chụp cắt lớp vi tính, chụp cộng hưởng từ, chụp mạch máu...), chụp X-quang quy ước khoang ngực, sinh hóa máu và nước tiểu, vi sinh y học, v.v. Tuy nhiên cơ bản phải dựa trên các đặc điểm lâm sàng - điện não mô tả dưới đây. 

Cơn động kinh toàn bộ (Động kinh cơn lớn) 

Trên lâm sàng, ý thức của người bệnh bị mất hoặc rối loạn kèm với những triệu chứng thực vật (hô hấp, tuần hoàn, bài tiết...) đồng thời với những hiện tượng vận động cân đối hai bên cơ thể là co giật (co cứng và/hoặc co giật), mất động tác chủ động, mất trương lực cơ bình thường. 

Trên bản ghi điện não thấy xuất hiện các phóng lực kịch phát toàn bộ hai bên bán cầu một cách đồng thì và cân xứng. Sự phóng lực của các tế bào thần kinh bị kích thích gây ra cơn động kinh có thể khởi phát ngay từ hai bán cầu não hoặc cũng có thể khởi phát từ một vị trí nào đó của một bên bán cầu rồi sau lan ra toàn bộ não. Do đó có thể phân biệt các cơn động kinh toàn bộ với các cơn động kinh cục bộ toàn bộ hóa thứ phát. 

Cơn động kinh vắng ý thức (Động kinh cơn nhỏ) 

Đặc điểm chủ yếu của động kinh cơn nhỏ thuần túy ở trẻ em là những cơn vắng ý thức. Đó là những cơn động kinh toàn bộ không có biểu hiện về mặt vận động, diễn ra ngắn trong vài chục giây (thường không quá nửa phút) và xuất hiện nhiều lần trong ngày (có thể hàng chục lần). Biểu hiện các cơn đó có thể đơn thuần hoặc phức hợp. Trong cơn vắng ý thức đơn thuần, bệnh nhi đột ngột mất cảnh tỉnh và tiếp xúc, không bị ngã, mi mắt chớp với nhịp độ 3 lần/giây, không đều, mắt hơi đảo ngược. Cơn dứt cũng đột ngột và bệnh nhi tiếp tục hoạt động bỏ dở lúc mới xảy ra cơn và không hề biết bản thân vừa qua một cơn vắng ý thức. Trong cơn vắng ý thức phức hợp, ngoài những chi tiết nêu trên, còn có thêm một số biểu hiện khác như: Rung giật cơ mặt hoặc ở gốc các chi trên, đầu có thể bị ngả ra sau hoặc mất trương lực cơ cục bộ; có các động tác tự động như nhai, nuốt, gãi mũi, xoa bàn tay, cởi khuy, cài khuy, nói líu ríu; đồng thời có thể kèm theo các hiện tượng thực vật khác. Trên bản ghi điện não xuất hiện nhịp 3 chu kỳ/giây, toàn bộ, hai bên, đối xứng, đều đặn và đồng thì với ưu thế vùng trán - trung tâm. Ngoài cơn, hình ảnh điện não có thể bình thường hoặc có kịch phát ngắn, không đều ở vùng đỉnh - chẩm. 

Bệnh thường xảy ra ở trẻ từ 3 - 9 tuổi, có thể giảm nhẹ sau 10 - 15 tuổi hoặc cũng có thể khỏi hoàn toàn. Một số trường hợp có thể tiếp diễn sau này và có khi xảy ra các cơn toàn bộ của động kinh cơn lớn. 

Cơn động kinh cục bộ 

Trên lâm sàng xuất hiện các triệu chứng vận động, cảm giác, giác quan và/hoặc tâm trí, không có tính chất hai bên hoặc toàn thể như các cơn động kinh toàn bộ phản ánh sự phóng lực các kích thích giới hạn ở một diện vỏ não nhất định liên quan đến các chức năng thần kinh riêng biệt. 

Trên bản ghi điện não xuất hiện các hình ảnh bất thường cục bộ, có thể không thấy rõ khi ghi điện não ở bề mặt. Ngoài ra một cơn động kinh cục bộ có thể được tiếp nối sau một thời gian ngắn bằng một cơn động kinh toàn bộ (co giật kèm với mất ý thức) nhưng không thể vì cơn co giật thứ phát đó mà thay đổi chẩn đoán ban đầu là cơn động kinh cục bộ. 

Cơn động kinh liên tục (trạng thái động kinh) 

Đây là cơn động kinh kéo dài hoặc xảy ra liên tiếp trong những khoảng cách ngắn dẫn đến tình trạng không dứt được động kinh. Động kinh liên tục có thể gặp đối với loại cơn toàn bộ cũng như cục bộ; đặc biệt có khi xảy ra sau ngưng thuốc điều trị động kinh một cách đột ngột. Nguy cơ đối với người bệnh bị động kinh liên tục là sẽ xảy ra các rối loạn thực vật như tăng thân nhiệt (sốt quá cao), nhịp tim nhanh, khó thở, trụy tim - mạch và có thể dẫn tới tử vong. 

Điều trị động kinh 

Nguyên tắc thiết yếu 

Có hai điểm cơ bản là phải kiểm soát được cơn động kinh và không để xảy ra các tác dụng không mong muốn. Như vậy, sau khi chẩn đoán: Thầy thuốc điều trị lựa chọn loại thuốc căn cứ vào thể bệnh, loại cơn lâm sàng, thể trạng người bệnh. Phần lớn chỉ dùng một loại thuốc nhất định với điều kiện giữ được nồng độ thuốc điều trị trong máu sao cho đạt hiệu quả là cắt được con lâm sàng mà không gây tác dụng khó chịu cho người bệnh. 

Thuốc được chỉ định dùng hàng ngày (có thể chia hai hoặc ba lần), chủ yếu là thuốc uống, đúng theo liều quy định. Người bệnh không được tự ý tăng, giảm hoặc ngừng thuốc đột ngột. Không bao giờ kết hợp hai thứ thuốc cùng nhóm hóa học với nhau, ví dụ phenobarbital với primidon hoặc diazepam,... 

Có kế hoạch kiểm tra định kỳ các chức năng máu, gan, thận của người bệnh sau dùng thuốc. 

Hướng dẫn người bệnh có chế độ dinh dưỡng, sinh hoạt, lao động, tập luyện, nghỉ ngơi thích hợp với tình trạng bệnh tật. 

Lựa chọn thuốc kháng động kinh 

Một thuốc kháng động kinh có thể có nhiều tính chất sinh học thần kinh. Một số thuốc tác động theo một phương thức chủ yếu, một số khác có hoạt tính sinh học phức tạp hơn liên quan đến kích cỡ của phổ tác động điều trị. Một cách khái quát có thể nói rằng phương thức tác động ảnh hưởng tới các đặc tính của màng nội tại các tế bào thần kinh hoặc các yếu tố khớp thần kinh (sự truyền dẫn thần kính). Hiện nay, chưa rõ cơ chế tác động của một số phân tử như acid valproic, gabapentin. Đối với các phân tử khác, các cơ chế đó bao gồm: ổn định màng tế bào chẹn các kênh natri phụ thuộc điện thế (phenytoin, carbamazepin, oxcarbazepin, lamotrigin, topiramat); chẹn các kênh calci phụ thuộc điện thế (ethosuximid); tăng tác động ức chế của acid gammaaminobutyric (GABA) do tác động chủ vận thụ thể GABA-A (benzodiazepin, phenobarbital, topiramat), do ức chế hóa giảng (vigabatrin) hoặc ức chế tái nhập khớp thần kinh (tiagabin) của GABA; ức chế giải phóng các acid amin kích thích, glutamat và aspartat (lamotrigin); chẹn thụ thể NMDA(N-methyl-D-aspartat) như felbamat; chọn các thụ thể nhận glutamat loại kainat/AMPA (alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4- isoxazolepropionic acid) như topiramat. 

Về mặt dược lý học, khi lựa chọn thuốc kháng động kinh còn phải chú ý tới các tính chất dược động học như: thời gian đạt nồng độ tối đa, tỷ lệ gắn protein, nửa đời thải trừ, nồng độ huyết tương và tính sinh khả dụng. Những thông số dược động học này khác nhau đáng kể ở người trưởng thành và trẻ em đối với một số phân tử kháng động kinh, có thể giải thích được sự khác nhau về mặt liều lượng chỉ định hàng ngày và nồng độ huyết tương được khuyến cáo trong bảng dưới đây (Bảng 3). 

Về mặt điều trị, ngoài những nguyên tắc thiết yếu đã nêu trên, còn phải cân nhắc phương thức xử trí động kinh dùng một thuốc (đơn trị liệu) hay phối hợp nhiều thuốc (đa trị liệu). 

Ghi chú: NL là người lớn; TE là trẻ em. 

Bao giờ cũng bắt đầu chỉ định một loại thuốc. Lựa chọn thuốc ban đầu này dựa trên thể động kinh, hoạt tính đã biết của phân tử thuốc, khả năng dung nạp (thường nên chọn loại thuốc khi sử dụng lâu dài ít gây tác dụng không mong muốn nhất, đặc biệt đối với chức năng nhận thức) và hoàn cảnh kinh tế - xã hội của người bệnh. Để tránh tác dụng an thần lúc mới dùng thuốc, nên tăng dần liều mỗi lần cách nhau từ 7 đến 10 ngày (riêng phenytoin có thể cho dùng ngay liều duy trì) và cho uống thuốc vào cuối bữa ăn. Khi điều trị bằng một loại thuốc chưa đạt hiệu quả cần xem xét lý do vì chưa cho đủ liều cần thiết hoặc vi phân tử thuốc không phù hợp với bệnh cảnh lâm sàng. Trường hợp không phù hợp sẽ phải thay đổi loại thuốc khác và vẫn chỉ nên chỉ định một loại kháng động kinh. 

Xu hướng hiện nay là sau khi dùng một thuốc không đạt hiệu quả sẽ chuyển sang cho người bệnh dùng kết hợp hai loại thuốc phù hợp. Kết hợp hai loại thuốc với việc sử dụng các phân tử khác nhau thưởng mang lại kết quả tốt tuy nhiên cần chú ý tới tương tác thuốc. Do đó cần thận trọng thăm dò khi bổ sung, kết hợp hoặc thay thế một loại thuốc mới đặc biệt chú ý tới tác động lâm sàng và liều lượng. Thực tế cho thấy không cần phải thử tất cả các phối hợp thuốc khác nhau; theo kinh nghiệm của các thầy thuốc điều trị có tới 90% trường hợp người bệnh mắc động kinh toàn bộ nguyên phát được kiểm soát tốt các cơn khi thực hiện đúng dùng một thuốc. hoặc kết hợp hai thuốc. Thuật ngữ “kháng thuốc” hoặc “kháng trị” được đề cập tới nếu sau 2 năm tiến hành “điều trị đúng” mà vẫn còn có cơn dai dẳng. Khi đó người bệnh cần được thăm khám đánh giá lại tại một trung tâm chuyên khoa sâu về thần kinh học. Thông thường kết hợp ba loại thuốc ít có khả năng đạt hiệu quả mong muốn. Trái lại, khi dùng nhiều thuốc khác nhau dễ xảy ra tương tác thuốc, liều lượng quá tải và độc tính gia tăng. 

Các thuốc kháng động kinh chủ yếu (kinh điển) 

Từ trước tới nay, các thuốc này thường được lựa chọn ưu tiên hàng đầu trong điều trị các thể động kinh. Tổ chức Y tế thế giới cũng khuyến cáo sử dụng các thuốc này trong Danh mục các thuốc thiết yếu. Hướng dẫn sử dụng cụ thể và các thông tin quan trọng liên quan của nhiều thuốc kháng động kinh đã được biên soạn trong từng chuyên luận thuốc. 

Valproat 

Valproat được tổng hợp từ năm 1882 là một thuốc kháng động kinh mạnh với phổ rộng có tác dụng đối với mọi loại cơn, động kinh toàn bộ, động kinh cục bộ hoặc động kinh phức hợp, và không gây ngủ. Thuốc được dung nạp khá tốt và khi sử dụng lâu dài không ảnh hưởng tới các chức năng nhận thức. 

Valproat được chỉ định trong các trường hợp: Động kinh toàn bộ nguyên phát (cơn lớn, cơn nhỏ, cơn rung giật cơ), động kinh cục bộ (bao gồm cả động kinh Bravais-Jackson), động kinh phức hợp, hội chứng West, hội chứng Lennox-Gastaut. Ngoài ra, có thể sử dụng đề phỏng co giật do sốt cao ở trẻ em, rối loạn tác phong do động kinh, thói tật (tic) ở trẻ em, nấc không kìm được. 

Carbamazepin 

Carbamazepin được tổng hợp năm 1961 có phổ rộng kháng động kinh từ các cơn cục bộ đến các cơn toàn bộ hóa thứ phát. Thuốc được chỉ định điều trị các loại động kinh cục bộ vì hiệu quả lâm sàng, được dung nạp tốt và không gây rối loạn chức năng nhận thức khi sử dụng lâu dài. Thuốc không được khuyến cáo đối với động kinh toàn bộ nguyên phát vì có thể làm nặng hơn các cơn vắng ý thức điển hình và các cơn rung giật cơ. 

Ngoài ra có thể điều trị đau thần kinh mặt (đau dây V) nguyên phát. Trong tâm thần học có thể kết hợp điều trị hưng cảm và dự phòng loạn thần chu kỳ tái phát. 

Phenytoin 

Phenytoin được dùng trong điều trị động kinh từ năm 1938, có tác dụng kháng động kinh từ các cơn cục bộ đến các cơn toàn bộ hóa thứ phát. Thuốc không có hiệu quả đối với các cơn vắng ý thức điển hình và lại có thể làm cho các cơn đỏ nặng lên. Vì thuốc có tác động an thần nên chế phẩm dạng tiêm được sử dụng trong điều trị động kinh liên tục. Phenytoin được chỉ định điều trị mọi thể động kinh trừ động kinh cơn nhỏ. Thuốc còn có tác dụng chống đau đối với đau dây thần kinh V. Ngoài ra có thể dùng chống loạn nhịp tim trong nhịp nhanh cấp, bệnh Bouveret, nhiễm độc digitalis. 

Phenobarbital 

Phenobarbital là một thuốc kháng động kinh cổ điển được sử dụng từ năm 1912 để điều trị động kinh. Thuốc có tác dụng đối với tất cả các thể lâm sàng của động kinh trừ các cơn vắng ý thức của động kinh cơn nhỏ. Do đó được chỉ định chủ yếu đối với động kinh cơn lớn và các cơn động kinh cục bộ. Hiện nay do các tác dụng không mong muốn của thuốc nên phenobarbital không được khuyến cáo dùng đầu tiên trong điều trị động kinh. Khi sử dụng lâu ngày, thuốc có thể làm giảm mức nhanh nhạy của trí tuệ và khả năng tập trung chú ý, gây bệnh cảnh đau loạn dưỡng v.v. 

Các thuốc kháng động kinh mới 

Đây là những dược chất phân tử được tổng hợp trong nửa sau của thế kỷ XX và được sử dụng trong lâm sàng những năm gần đây. Thuật ngữ “thuốc kháng động kinh mới" nêu lên sự tương phản với các thuốc kháng động kinh cổ điển hoặc thường được dùng phổ biến từ trước tới nay. Điều đáng chú ý là các loại thuốc mới này thường được chỉ định đối với các trường hợp động kinh khó chữa trị sau khi đã được dùng các thuốc kháng động kinh chủ yếu, thứ yếu, hỗ trợ hoặc kết hợp không đạt hiệu quả. Do đó cần thận trọng khi cho chỉ định các thuốc mới, đặc biệt đối với các trường hợp bệnh nhi dưới 12 tuổi. 

Các thuốc kháng động kinh mới ít gây tương tác thuốc hơn các thuốc cổ điển, được dung nạp tốt hơn và ít ảnh hưởng tới các chức năng nhận thức. Tuy nhiên, với giả thành cao và các phân tích tổng hợp từ các nghiên cứu ngẫu nhiên được kiểm soát trên các nhóm đối tượng khác nhau còn đang được tiếp tục tiến hành, đặc biệt đối với động kinh khó chữa trị, là những điểm thầy thuốc điều trị cần cân nhắc khi muốn thay thế hoặc loại bỏ hoàn toàn các thuốc được coi là kinh điển. 

Oxcarbazepin 

Oxcarbazepin có công thức hóa học gần giống carbamazepin và bị epoxid hóa như carbamazepin do đó được dung nạp tốt hơn và chuyển hóa của thuốc không bị ảnh hưởng khi chức năng gan bị suy giảm. Chất chuyển hóa được đào thải theo đường thận nên khi suy thận nặng cần phải giảm liều oxcarbazepin. Oxcarbazepin được chỉ định giống như carbamazepin và các thuốc kháng động kinh chủ yếu khác, mặt khác có thể thay thế hoặc bổ sung oxcarbazepin vào carbamazepin. Vi phổ tác động kháng động kinh hẹp nên thuốc này bị chống chỉ định trong các động kinh nguyên phát. 

Gabapentin 

Gabapentin là một thuốc kháng động kinh có cấu trúc hóa học rất gần với acid gamma aminobutyric (GABA) nhưng thực tế thực nghiệm và lâm sàng cho thấy thuốc này không có tác động đến thụ thể GABA. Trong một chừng mực nào đó, gabapentin giống như valproat nhưng khác phenytoin và carbamazepin. Ngoài ra gabapentin không bị chuyển hóa và được thải trừ nguyên dạng. Thuốc được chỉ định dùng đơn thuần hoặc kết hợp trong điều trị động kinh cục bộ ở người lớn và trẻ em trên 12 tuổi. Đối với bệnh nhi từ 2 đến 12 tuổi phải điều trị kết hợp, Thuốc không được chỉ định trong động kinh toàn bộ nguyên phát vì có thể làm cho loại cơn vắng ý thức trở nên nặng hơn. 

Levetiracetam 

Levetiracetam được nghiên cứu từ năm 1980 và được dùng kết hợp điều trị động kinh từ năm 1991. Đây là một dẫn xuất của pyrolidon, được hấp thu nhanh và ít gắn với protein huyết tương. Cơ chế tác động hiện chưa đứng tỏ nhưng dường như không giống cơ chế tác động của các thuốc kháng động kinh thông dụng khác. Levetiraxtam o tác dụng đối với mọi thể động kinh cục bộ và có thể có hiệu quả đối với một số hội chứng động kinh toàn bộ, đặc, biệt là các thể có rung giật cơ. Thuốc thường được chỉ định trong các trường hợp động kinh cục bộ kháng trị ở người lớn. Khi dùng hỗ trợ đối với động kinh cục bộ có hoặc không có toàn bộ hóa thủ phát cũng như dùng trong đơn trị liệu, thuốc đã cho thấy có hiệu quả và an toàn. Levetiracetam có rất ít tác dụng thứ phát, tuy nhiên ở người cao tuổi cần phải giảm liều vì độ thanh thải thường thấp hơn bình thường. Thuốc không có biểu hiện tương tác với các thuốc kháng động kinh khác trừ khi lượng phenytoin gần tới mức bão hòa. 

Vigabatrin 

Vigabatrin là chất gamma-vinyl của acid gamma aminobutyric, một chất ức chế không hồi phục của GABA-tranaminase và do đó làm tăng hàm lượng GABA trong não, chất trung gian thần kinh ức chế chính của hệ thần kinh trung ương. 

Thuốc được chỉ định ưu tiên điều trị hội chứng West khi sử dụng một thuốc. Đối với động kinh cục bộ, có thể kết hợp với vigabatrin khi các thuốc điều trị khác không mang lại hiệu quả. Thuốc bị chống chỉ định trong động kinh nguyên phát có các cơn vắng ý thức điển hình và rung giật cơ. Nói chung vigabatrin được dung nạp tốt. Bất tiện chủ yếu là có thể gây hẹp thị trường đồng tâm ở 30 - 50% người bệnh, do đó chỉ nên cho dùng “khi tuyệt đối cần thiết sau khi các điều trị kết hợp khác không đủ hoặc không được dung nap". 

Felbamat 

Felbamat được tổng hợp từ họ carbamat là một chất ức chế men mạnh, được hấp thu nhanh và tính sinh khả dụng cao. 

Tuy có nhiều cơ chế tác động và hiệu quả đôi khi khá cao nhưng thuốc được dung nạp ở mức trung bình và có ảnh hưởng tới các chức năng nhận thức. Vấn đề lớn nhất là khả năng gây viêm gan mạnh và gây bất sản tủy có thể dẫn đến tử vong. Ở nước ngoài, chỉ định hợp pháp hiện nay dành cho người bệnh mắc hội chứng Lennox - Gastaut kháng trị. 

Lamotrigin 

Lamotrigin là một phenyltriazin có phổ tác động kháng động kinh rộng bao gồm cả các cơn cục bộ và cơn toàn bộ. Do đó thuốc được chỉ định đối với động kinh toàn thể hoặc cục bộ ở người lớn và trẻ em trên 12 tuổi trong đơn trị liệu hoặc kết hợp. Ở bệnh nhi dưới 12 tuổi, có thể cho điều trị kết hợp với lamotrigin nếu thuốc dùng ban đầu chưa đạt hiệu quả. 

Tiagabin 

Tiagabin là một chất ức chế đặc hiệu tái hấp thu GABA ở khớp thần kinh, tế bào thần kinh và tế bảo thần kinh đệm. Thuốc được hấp thu nhanh, chuyển hóa mạnh và 95% được gắn với protein huyết tương. 

Thuốc được dùng kết hợp, bổ sung trong động kinh cục bộ ở người lớn. 

Topiramat 

Topiramat là một thuốc kháng động kinh phổ rộng được chỉ định trong điều trị kết hợp, bổ sung đối với động kinh cục bộ ở người. lớn và trẻ em trên 4 tuổi cũng như trong các động kinh có cơn toàn bộ co giật kháng trị. Thuốc có tác động an thần, gây rối loạn tập trung và ngôn ngữ, biển đổi tác phong; mặt khác gây chán ăn, giảm thể trọng và đặc biệt có nguy cơ cao gây sỏi thận, glôcôm góc hợp thứ phát. 

Fosphenytoin 

Fosphenytoin là một este của phenytoin và chuyển thành phenytoin trong cơ thể. 750 mg fosphenytoin tương đương với 500 mg phenytoin. Thuốc được dùng dưới dạng thuốc tiêm bắp hoặc tĩnh mạch do đó có thể sử dụng trong điều trị động kinh liên tục và dự phòng các cơn động kinh liên tiếp sau chấn thương hoặc sau phẫu thuật thần kinh. 

Các thuốc hỗ trợ kháng động kinh Đây là các thuốc thường được dùng bổ sung, kết hợp hoặc thay thế khi điều trị bằng các thuốc kháng động kinh chủ yếu chưa đạt hiệu quả mong muốn. 

Benzodiazepin 

Đây là những thuốc tác động tâm trí nhưng đặc biệt lại có tác dụng kháng động kinh mạnh và nhanh đối với mọi loại cơn. Tuy cỏ hiệu lực tức thời nhưng khi người bệnh đã quen thuốc thì con động kinh dễ tái phát một đôi lần trong vòng sáu tháng đầu, có khi ngay từ tuần thứ hai. Do đó khi tăng liều thuốc có thể dễ dẫn đến sự xuất hiện các dấu hiệu của độc tính, mặt khác khi ngừng thuốc có thể xảy ra hội chứng cai thuốc với sự xuất hiện của nhiều cơn động kinh. 

Có năm dẫn xuất thường dùng là diazepam, clonazepam, nitrazepam, clobazam và clorazepam. 

Diazepam và clonazepam được dùng đường tĩnh mạch trong điều trị cấp cứu các cơn động kinh liên tiếp hoặc động kinh liên tục (trạng thái động kinh). Riêng diazepam có thể dùng đường hậu môn để dự phòng và điều trị co giật do sốt cao kéo dài. Clobazam và nitrazepam có thể được sử dụng điều trị hỗ trợ đối với một số thể động kinh kháng trị hoặc trong một số trường hợp như: điều trị từng đợt ngắn ngày một vài thể động kinh cường phát vào chu kỳ kinh, điều trị một vài thể động kinh xảy ra khi ngủ đêm. 

Một số thuốc khác 

Ethosuximid có tác dụng đặc hiệu đối với các con vắng ý thức điển hình và cũng có thể dùng điều trị các cơn vắng ý thức không điển hình và các cơn rung giật cơ. 

Primidon là loại thuốc chuyển hóa trong cơ thể thành phenobarbital do đó khó phân biệt đặc tính riêng của thuốc này so với phenobarbital. Pheneturid là loại thuốc phối hợp phenobarbital với phenytoin theo những liều nhất định do đó có thể kê đơn bào chế theo y lệnh của thầy thuốc điều trị. 

Một số thuốc mới như Ativan (lorazepam dạng tiêm), zonisamid, losigamon, stiripentol, remacemid, ralitolin, pregabalin và nhiều phân tử mới nữa hiện đang được tiếp tục nghiên cứu trên thế giới. 

Tương tác thuốc và tác dụng không mong muốn của thuốc kháng động kinh 

Có rất nhiều tương tác giữa các thuốc kháng động kinh là hậu quả của sử dụng nhiều loại thuốc (đa trị liệu). Các tương tác đó thường hay gặp đối với các thuốc kháng động kinh kinh điển hơn là các phân tử mới. Nói chung, cần chú ý tới tác động cảm ứng men của phenobarbital, phenytoin, primidon và carbamazepin cũng như tác động ức chế men của valproat và felbamat. Bên cạnh tác dụng điều trị là cắt được cơn lâm sàng, các thuốc kháng động kinh đều có một số tác dụng không mong muốn nhất định. Các tác dụng đó có thể liên quan đến các phản ứng đặc ủng, liều lượng thuốc, thời gian dùng thuốc và thể trạng người bệnh. Các phản ứng đặc ứng có thể xảy ra cấp tính, bất ngờ, không phụ thuộc vào liều lượng thuốc, ảnh hưởng tới tiên lượng sinh mạng của người bệnh nên cần phải ngừng sử dụng. 

Đối với các thuốc kinh điển (như phenytoin, carbamazepin, phenobarbital) và lamotrigin (khi dùng kèm valproat), thường gặp các hội chứng quá mẫn gây sốt, phát ban ngoài da, đau khớp, sưng hạch và nếu không ngừng thuốc, có thể tiến triển sang suy gan - thận hoặc hội chứng Stevens-Johnson hay hội chứng Lyell. 

Các phản ứng nặng khác bao gồm viêm gan miễn dịch - dị ứng (đối với felbamat, phenytoin, carbamazepin, valproat) và bất sản tuy không hồi phục (với felbanat, carbamazepin). 

Ở một số người bệnh đã có tiền sử loạn thần, vigabatrin có thể gây loạn thần cấp tính. 

Rất hiếm gặp viêm tụy do valproat cũng như giảm tiểu cầu thưởng không rõ triệu chúng. 

Topiramat cũng có khi gây glôcôm góc hợp thứ phát. Các phản ứng không đặc chưng, tùy thuộc vào liều lượng thuốc và thời gian sử dụng, có thể xuất hiện sớm, muộn hoặc lặng lẽ. 

Các thuốc đã biết như phenobarbital, phenytoin, primidon, benzodiazepin thường ảnh hưởng tới chức năng nhận thức và khả năng rèn tập. Phenytoin có thể gây teo tiểu não. Vigabatrin dùng lâu dài có thể gây hẹp thị trường đồng tâm. 

Ngoài ra một số tác dụng không mong muốn khác tùy thuộc vào liều lượng và thời gian sử dụng bao gồm: Hội chứng tiền đình - tiểu não khi quá liều phenytoin hoặc khi tăng quá nhanh liều carbamazepin; hạ natri huyết do oxcarbazepin; bệnh não lú lẫn do tiagabin; thèm ăn nhiều do valproat và vigabatrin; chán ăn do felbamat và topiramat; ảnh hưởng tới thẩm mỹ khi điều trị lâu dài (phenytoin và phenobarbital); đau khớp muộn do phenobarbital. 

Một số vấn đề liên quan đến điều trị 

Thời kỳ mang thai 

Tương tác giữa thai nghén và động kinh là một vấn đề phức tạp và được bàn luận nhiều. Ở phụ nữ mang thai, người ta nhận thấy 1/4 số trường hợp, tần số cơn động kinh có xu hướng tăng lên lúc đầu, lúc cuối thai kỳ và ngay sau khi sinh con. Ngoài các nguy cơ đối với thai phụ, các cơn động kinh có thể gây thiếu oxy nhất thời cho thai nhi và gây đẻ non. 

Ở người phụ nữ động kinh có thai khi đang điều trị, có thể xem xét. sử dụng liều thuốc tối thiểu để ngừa cơn động kinh bằng cách nếu có thể sẽ chuyển đa trị liệu sang đơn trị liệu và nên cho dùng loại thuốc giải phóng kéo dài, theo dõi nồng độ huyết tương của thuốc. Mặt khác có thể tăng số lần uống thuốc trong ngày. Nếu gia đình có tiền sử gai đôi cột sống, nên tránh dùng valproat và carbamazepin. Người bệnh cũng nên dùng bổ sung acid folic khoảng hai tháng trước khi thụ thai, mỗi ngày 10 mg. Để đề phòng hội chứng chảy máu ở trẻ sơ sinh bị phơi nhiễm với các thuốc gây cảm ứng men (phenobarbital, phenytoin, carbamazepin, primidon) có thể cho thêm mỗi ngày 10 mg vitamin K bắt đầu từ tuần thụ thai thứ 36. Đồng thời phải cho dùng đều đặn thuốc kháng động kinh cho tới ngày sinh con. 

Thời kỳ cho con bú 

Các thuốc kháng động kinh nói chung đều được phân bố vào sữa mẹ, tuy nhiên nồng độ thuốc thường thấp hơn so với nồng độ thuốc trong huyết tương người mẹ. Như vậy trẻ nhỏ bú sữa mẹ được cho là an toàn đối với các thuốc kháng động kinh khi người mẹ dùng liều thông thường. Các thuốc như carbamazepin, ethosuximid, phenytoin, valproat thường có thể dùng khi phụ nữ cho con bú. Cần thận trọng đối với phenobarbital và primidon vì các tác dụng không mong muốn. Hiện chưa có nhiều tài liệu về các thuốc kháng động kinh mới liên quan đến vấn đề trẻ bú sữa mẹ. 

Giảm liều thuốc và ngừng điều trị 

Điều trị động kinh thời gian lâu dài cần được lượng giá định kỳ. Khi người bệnh được ổn định đã lâu, có thể xem xét giảm bớt số lượng các thuốc phối hợp trong đa trị liệu. Thông thường trước tiên có thể giảm hoặc bỏ bớt loại thuốc có hiệu lực thấp nhất, nhất là khi đang kết hợp trên hai loại kháng động kinh. Điều quan trọng là việc thay đổi liều lượng thuốc phải hết sức thận trọng, từng bước và kéo dài trong nhiều tuần. 

Đối với trường hợp người bệnh đã không có cơn động kinh từ 2 - 5 năm, có thể cân nhắc việc giảm dần rồi ngưng điều trị. Việc giảm dần liều có thể kéo dài từ 6 đến 18 tháng, đồng thời với việc tiếp tục theo dõi lâm sàng và hình ảnh điện não. 

Kết luận 

Tiêu chuẩn chủ yếu của hiệu quả điều trị là kiểm soát được tối ưu các cơn động kinh. Trên nguyên tắc, thầy thuốc điều trị phải theo dõi diễn biến lâm sàng trong quá trình người bệnh được dùng thuốc kháng động kinh. Ngoài việc kiểm tra lâm sàng và điện não đồ, cần theo dõi thường quy các xét nghiệm sinh học, đặc biệt chú ý tới các thông số gan, thận và các chỉ số huyết học. Ở một số trung tâm y tế chuyên khoa có trang thiết bị phù hợp, có thể tiến hành định lượng thuốc kháng động kinh trong huyết tương vài tuần sau khi bắt đầu dùng thuốc và sau đó mỗi năm từ 1 - 2 lần. 

Cập nhật lần cuối: 2019 

Chuyên luận 8: SỬ DỤNG HỢP LÝ KHÁNG SINH 

Nguyên tắc sử dụng kháng sinh trong điều trị bệnh lý nhiễm khuẩn 

Kháng sinh trong phạm vi chuyên luận này bao gồm tất cả các chất có tác dụng trên vi khuẩn gây bệnh có nguồn gốc tự nhiên hay tổng hợp hoặc bán tổng hợp, có tác dụng kìm khuẩn hoặc kháng khuẩn. Chi sử dụng kháng sinh trong trường hợp nghi ngờ hoặc đã xác định căn nguyên gây bệnh là vi khuẩn. Việc sử dụng rộng rãi kháng sinh góp phần dẫn đến sự xuất hiện các chủng vi khuẩn kháng thuốc đang tràn lan hiện nay, ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị của bệnh nhân và đặt gánh nặng lên mỗi cá nhân, gia đình và xã hội. Để hạn chế tình trạng này và để tăng cường việc sử dụng kháng sinh hợp lý và an toàn trong điều trị các bệnh lý nhiễm khuẩn, cần rà soát toàn bộ yếu tố liên quan đến tác nhân gây bệnh (loại vi khuẩn, mức độ để kháng), đặc điểm bệnh nhân (tiền sử dị ứng hoặc các phản ứng có hại khác, tuổi bệnh nhân, mang thai, các rối loạn chuyển hóa, chức năng gan, thận, bệnh mắc kèm và thuốc dùng đồng thời) và bản thân kháng sinh (dữ liệu dược động học/dược lực học, khả năng xâm nhập của thuốc vào cơ quan đích) trong quá trình kê đơn. Trong đó, những vấn đề sau cần được đặc biệt chú ý để tối ưu hóa việc sử dụng kháng sinh: 

Lựa chọn kháng sinh dựa trên căn nguyên gây bệnh và nguy cơ kháng thuốc 

Việc lựa chọn kháng sinh đầu tiên phụ thuộc vào vi khuẩn gây bệnh và nguy cơ kháng thuốc. Tuy nhiên, việc điều trị thường cần bắt đầu trước khi có kết quả vi sinh nên phác đồ điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm cần có phổ kháng khuẩn bao phủ được các vi khuẩn nghi ngờ là nguyên nhân gây bệnh. Bên cạnh loại kháng sinh, mức độ nhạy cảm của kháng sinh với vi khuẩn cũng cho phép dự đoán hiệu quả của kháng sinh trong huyết thanh hoặc các cơ quan, tổ chức cơ thể được tưới máu tốt. Tuy nhiên, cũng cần lưu ý, thử độ nhạy cảm in vitro, hay gọi tắt là kháng sinh đồ, không luôn luôn tiên đoán được hiệu quả của kháng sinh trên lâm sàng. Đề kháng kháng sinh được chia làm hai loại: đề kháng tự nhiên và đề kháng mắc phải. Đề kháng tự nhiên là những trường hợp bản thân kháng sinh có phổ kháng khuẩn không bao phủ được vi khuẩn gây bệnh. Đề kháng mắc phải là những trường hợp vi khuẩn trước đây nhạy cảm với kháng sinh nhưng hiện không còn nhạy cảm. 

Đề kháng mắc phải không phải đặc thù chung của cả nhóm kháng sinh và thường chi liên quan đến 1 - 2 chủng vi khuẩn cụ thể. Tình trạng vi khuẩn gây bệnh và đề kháng kháng sinh lại thay đổi theo thời gian và khác nhau giữa các cơ sở điều trị, vì vậy, cần thường xuyên cập nhật dữ liệu này để có cơ sở lựa chọn kháng sinh phù hợp. 

Lựa chọn kháng sinh dựa trên khả năng xâm nhập vào cơ quan đích 

Kháng sinh mà vi khuẩn nhạy cảm có nên chỉ định hay không còn tùy thuộc vào nhiều yếu tố, trong đó có khả năng thấm của kháng sinh tại cơ quan đích. Kháng sinh cần đến được và đạt được nồng độ tại vị trí nhiễm trùng đủ để giết chết hoặc ức chế vi khuẩn gây bệnh. Khả năng này phụ thuộc vào đặc điểm của kháng sinh (ví dụ: tính tan trong lipid, kích thước phân tử thuốc) và đặc điểm của mô đích (ví dụ: tưới máu tại mô đích, có hoặc không có tình trạng viêm). 

Đối với nhiễm khuẩn cấp, khả năng xâm nhập của kháng sinh vào cơ quan đích không phải là một vấn đề quá quan trọng do trong các trường hợp này, khả năng thẩm của vi mạch được tăng lên nhờ việc giải phóng các chất trung gian hóa học gây phản ứng viêm tại chỗ. Ngược lại, đối với nhiễm khuẩn mạn và nhiễm khuẩn gây ra bởi tác nhân nội bào, cần quan tâm đến đặc điểm hóa học của kháng sinh (có độ hòa tan trong lipid cao, kích thước phân tử nhỏ) để dự đoán khả năng thấm vào mỏ cơ thể địch. 

Tầm quan trọng của khả năng xâm nhập của kháng sinh vào cơ quan đích cùng thay đổi theo vị trí nhiễm khuẩn. Trong đó, vai trò của yếu tố này đã được chứng minh khả rõ ràng với cơ quan đích là hệ thần kinh trung ương. Khả năng xâm nhập của kháng sinh qua hàng rào máu não có liên quan đến hiệu quả của kháng sinh trên lâm sàng. Các kháng sinh không đạt được nồng độ có ý nghĩa điều trị trong dịch não tủy thường được khuyến cáo tránh dùng hoặc được bơm trực tiếp vào dịch não tủy khi điều trị viêm màng não. Ngoài mẫu, kháng sinh có thể đạt nồng độ có ý nghĩa lâm sàng để điều trị trong dịch bao hoạt dịch khớp, dịch ổ bụng và nước tiểu. Kháng sinh cũng không có khả năng tiêu diệt vi khuẩn tại các vị trí khó xâm nhập hoặc giảm tưới máu như với các ổ áp-xe, cần làm sạch ổ mủ, dẫn lưu, loại bỏ tổ chức hoại tử để điều trị nhiễm khuẩn. Các vật liệu cấy ghép ngoại lai cũng ảnh hưởng đáng kể đến hoạt tính của kháng sinh và thưởng cần được loại bỏ để điều trị nhiễm khuẩn do trong các trường hợp này, vi khuẩn thường sinh ra mảng biofilm bám trên bề mặt nhựa kim loại để sống sót ngay cả khi có sự hiện diện của kháng sinh. 

Lựa chọn kháng sinh dựa trên cân nhắc về độ an toàn 

tự như tất cả các thuốc khác, kháng sinh cũng có thể gây ra các tác dụng không mong muốn. Ước tính có khoảng 5% bệnh nhân nội trú gặp phản ứng có hại dẫn đến kéo dài thời gian nằm viện hoặc tăng chi phí trong quá trình điều trị bằng kháng sinh. Vì vậy, cần cân nhắc nguy cơ lợi ích trước khi kê đơn kháng sinh, nhất là những kháng sinh dự trữ có độc tính cao cần giám sát chặt chẽ. Các phản ứng quá mẫn có thể liên quan đến tiền sử dị ứng của bệnh nhân. Do đó, khai thác tiền sử dị ứng, tiền sử dùng thuốc và sẵn sàng các phương tiện chống sốc đóng vai trò quan trọng trong việc đảm bảo an toàn cho bệnh nhân khi sử dụng kháng sinh. 

Hiệu chỉnh liều kháng sinh dựa trên chức năng gan, thận của bệnh nhân 

Phần lớn kháng sinh được thải trừ khỏi cơ thể qua thận, vì vậy, ở bệnh nhân suy thận, liều dùng của kháng sinh không được hiệu chinh phù hợp có thể làm tăng nồng độ thuốc trong huyết thanh đến mức gây độc tính. Nồng độ quá cao của penicilin G hoặc imipenem trong huyết thanh có thể dẫn tới tình trạng tăng hoạt thần kinh cơ, rung giật cơ, động kinh, thậm chí hôn mê. Các phản ứng có hại này cũng có thể xảy ra với các kháng sinh beta-lactam khác ở mức liều độc. Nồng độ của các kháng sinh aminoglycosid trong huyết thanh tăng lên dẫn đến tổn thương dây thần kinh số VIII (tiền đình - ốc tai). Nồng độ quá cao của một số kháng sinh aminoglycosid hoặc polymyxin cũng có thể gây ức chế hô hấp, thậm chí tử vong. Trong các trường hợp này, có thể phòng tránh hoặc giảm thiểu đáng kể độc tỉnh bằng cách hiệu chỉnh liều dùng của kháng sinh phù hợp ở bệnh nhân có suy thận. 

Việc hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận thường dựa trên ước tính độ thanh thải creatinin được tính toán từ các công thức khác nhau. Hiệu chỉnh liều đặc biệt quan trọng đối với các kháng sinh có cửa sổ điều trị hẹp và ở bệnh nhân đang sử dụng đồng thời các thuốc khác gây độc trên thận hoặc đang mắc kèm bệnh lý thận. Ở bệnh nhân suy thận, ngoài cách hiệu chỉnh liều phù hợp, cũng có thể cân nhắc lựa chọn kháng sinh khác có phổ kháng khuẩn tương tự nhưng thải trừ qua gan. 

Khác biệt với suy thận, việc hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan vẫn là một vấn đề còn nhiều tranh cãi do hiện không có một chỉ số nào để lượng giá phù hợp chức năng gan. Trong thực tế, liều dùng của kháng sinh sẽ được cân nhắc dựa trên đánh giá lâm sàng mức độ nặng của bệnh lý gan. Thông thường, không cần hiệu chỉnh liều trong trường hợp suy gan nhẹ đến trung bình và thường chỉ được áp dụng đối với các trường hợp suy gan nặng. Nhìn chung, đối với các bệnh nhân có bệnh lý gan nặng trên lâm sàng, có thể cân nhắc giảm 50% tổng liều hàng ngày đối với kháng sinh thải trừ qua gan hoặc cân nhắc lựa chọn kháng sinh khác được thải trừ qua thận với phổ kháng khuẩn tương tự. 

Đối với bệnh nhân suy thận và suy gan đồng thời, hiện không có hướng dẫn cụ thể nào về hiệu chỉnh liều. Nếu tình trạng suy thận nặng hơn suy gan, có thể lựa chọn kháng sinh thải trừ qua gan và giảm 50% tổng liều hàng ngày của kháng sinh này. Ngược lại, nếu tình trạng suy gan nặng hơn suy thận, có thể lựa chọn kháng sinh thải trừ qua thận và hiệu chỉnh liều kháng sinh theo chức năng thận của bệnh nhân. 

Tối ưu hóa chế độ liều kháng sinh dựa trên đặc điểm dược động học/dược lực học 

Tối ưu hóa chế độ liều kháng sinh dựa trên đặc điểm dược động học/dược lực học (PK/PD) góp phần tăng hiệu quả điều trị, giảm nguy cơ kháng thuốc và góp phần làm giảm độc tính của thuốc. Dựa vào các đặc điểm PK/PD, các kháng sinh được chia làm ba nhóm: nhóm phụ thuộc thời gian, phụ thuộc nồng độ và phụ thuộc tổng lượng thuốc vào cơ thể. 

Nhóm phụ thuộc thời gian có thông số PK/PD đặc trưng là tỷ lệ % giữa thời gian kháng sinh có nồng độ trong huyết thanh vượt quá giá trị MIC so với khoảng thời gian đưa liều (viết tắt là %T> MIC). Kháng sinh beta-lactam là đại diện điển hình của nhóm này, với đích PK/PD gợi ý là T > MIC cần đạt trên 40 - 70%. Trong trường hợp nhiễm khuẩn nặng gây ra bởi vi khuẩn kháng thuốc, ngưỡng này thậm chí cần đạt đến 100% để đảm bảo hiệu lực. Để tối ưu hóa chế độ liều, có thể tăng tần suất đưa liều, kéo dài thời gian truyền hoặc truyền liên tục các kháng sinh beta-lactam như piperacilin/tazobactam, carbapenem hoặc ceftazidim để tăng tối đa thời gian thuốc có nồng độ diệt khuẩn hiệu quả, từ đó, tăng hiệu quả điều trị. 

Nhóm phụ thuộc nồng độ có thông số PK/PD đặc trưng là tỷ lệ giữa nồng độ tối đa của thuốc trong huyết thanh so với giá trị MIC (viết tắt là C.../MIC). Aminoglycosid thuộc nhóm phụ thuộc nồng độ, với thời gian hậu kháng sinh kéo dài. Thông số PK/PD đặc trưng của nhóm aminoglycosid là Cpeak/MIC với đích dự kiến là 8 - 10. Để tối ưu hóa chế độ liều, có thể sử dụng kháng sinh aminoglycosid với liều cao tối đa có hiệu quả và chưa xuất hiện độc tính. Nhiều nghiên cứu gần đây đã cho thấy chế độ liều aminoglycosid 1 lần ngày có hiệu quả tương đương hoặc thậm chí hiệu quả hơn so với chế độ liều nhiều lần với cùng tổng liều. Chế độ liều 1 lần/ngày còn làm giảm nồng độ đáy của kháng sinh trong huyết thanh nên còn giúp giảm độc tính, vì vậy, ưu thế hơn về mặt an toàn.

 Nhóm phụ thuộc tổng lượng thuốc vào cơ thể có thông số PK/PD đặc trưng là tỷ lệ giữa tổng lượng thuốc trong cơ thể trong 24 giờ (tỉnh bằng diện tích dưới đường cong biểu diễn biến thiên nồng độ thuốc trong huyết thanh theo thời gian - AUC,,,) so với giá trị MIC (viết tắt là AUC, MIC). Kháng sinh fluoroquinolon là đại diện của nhóm này, với đích dự kiến là AUC, ../MIC cần đạt > 100 - 125 đối với nhiễm khuẩn Gram âm và > 30 đối với nhiễm khuẩn Gram dương. Để tối ưu hóa chế độ liều, cũng có thể tăng liều để tăng thời gian tiếp xúc của vi khuẩn với kháng sinh trong 24 giờ, từ đó, tăng tác dụng diệt khuẩn nhanh. 

Tuy nhiên, do liều cao của các kháng sinh fluoroquinolon có liên quan đến nguy cơ tăng tác dụng bất lợi nên cần cân nhắc sử dụng ở mức liều cao nhất có hiệu quả nhưng chưa gây ra độc tính trên bệnh nhân. 

Lựa chọn đường dùng kháng sinh phù hợp và chuyển đổi kháng sinh đường tĩnh mạch sang đường uống 

Đường dùng phù hợp giúp tối đa hóa hiệu quả điều trị của kháng sinh. Thông thường, đường uống được sử dụng cho các trường hợp nhiễm khuẩn nhẹ và có thể điều trị ngoại trú. Đường tiêm truyền thường được sử dụng khi thuốc kém hấp thu qua đường tiêu hóa, bệnh nhân không thể uống được và trong các trường hợp nhiễm khuẩn nặng cần nồng độ thuốc trong huyết thanh cao hơn so với khi dùng theo đường uống. Trong trường hợp nhiễm khuẩn đe dọa tính mạng, đặc biệt khi có sốc, nên ưu tiên sử dụng đường tĩnh mạch. Sử dụng theo đường tĩnh mạch giúp đưa liều kháng sinh cần thiết vào cơ thể bệnh nhân khi việc hấp thu thuốc qua các đường dùng khác bị suy giảm do tình trạng rối loạn huyết động hoặc bị ảnh hưởng bởi các yếu tố tại mô bị tổn thương. Sử dụng theo đường tĩnh mạch cũng cho phép sử dụng được liều lớn kháng sinh khi cần có nồng độ cao của kháng sinh trong huyết thanh để điều trị các nhiễm khuẩn nặng. 

Bệnh nhân điều trị nội trú thường được bắt đầu điều trị bằng phác đồ kháng sinh đường tĩnh mạch nhưng sau đó có thể chuyển đổi sang các kháng sinh đường uống tương đương sau khi có cải thiện về mặt lâm sàng hoặc giảm sốt. 

Chuyển đổi đường tĩnh mạch sang đường uống giúp giảm chi phí điều trị, giảm thời gian nằm viện, giảm thiểu nguy cơ nhiễm trùng liên quan tới sử dụng thuốc qua đường tĩnh mạch và dễ sử dụng hơn cho bệnh nhân. Khi chuyển đổi từ đường tĩnh mạch sang đường uống, kháng sinh đường uống được lựa chọn cần có phổ kháng khuẩn hoạt tính tương tự trên các vi khuẩn nghi ngờ/đã xác định gây bệnh, đồng thời, cần có khả năng đạt nồng độ trong huyết thanh và mô tương tự với đường tĩnh mạch. 

Một số kháng sinh hoàn toàn phù hợp để chuyển đổi từ đường tĩnh mạch sang đường uống hoặc điều trị hoàn toàn bằng đường uống bao gồm: doxycyclin, minocyclin, clindamycin, metronidazol, cloramphenicol, amoxicilin, sulfamethoxazol/ trimethoprim, kháng sinh nhóm quinolon và linezolid. 

Cân nhắc nguy cơ - lợi ích khi phối hợp kháng sinh 

Phối hợp kháng sinh thường được áp dụng để mở rộng phổ kháng khuẩn điều trị kinh nghiệm, tạo ra tác dụng hiệp đồng hoặc tác dụng cộng chống lại vi khuẩn gây bệnh và phòng ngừa đề kháng. Phối hợp kháng sinh thường được sử dụng cho các bệnh nhân có bệnh nặng chưa rõ căn nguyên và cần phác đồ kháng sinh phổ rộng để bao phủ các vi khuẩn nghi ngờ gây bệnh, ví dụ trong điều trị nhiễm khuẩn huyết, cần điều trị bằng phác đồ kháng sinh phổ rộng thích hợp trong thời gian nhanh nhất giúp tăng hiệu quả lâm sàng cho bệnh nhân. Phác đồ phối hợp kháng sinh cũng được cân nhắc trong trường hợp nhiễm khuẩn gây ra bởi nhiều loại vi khuẩn khác nhau như nhiễm trùng ổ bụng, vùng chậu và nhiễm khuẩn bàn chân do đái tháo đường có nguyên nhân do hỗn hợp vi khuẩn hiếu khí và kỵ khí. 

Các trường hợp phối hợp kháng sinh để tạo tác dụng hiệp đồng đã chứng minh được lợi ích trong điều trị nhiễm khuẩn Gram âm đa kháng (Pseudomonas aeruginosa hoặc Acinetobacter spp....); phối hợp sulfamethazol và trimethoprim hoặc phối hợp penicilin với một chất ức chế beta-lactamase giúp penicilin không bị phân hủy và phát huy tác dụng. Hiệu quả của việc kết hợp kháng sinh giúp giảm đề kháng được ghi nhận rõ ràng trong điều trị lao. Mặc dù vậy, phác đồ phối hợp kháng sinh cũng có những mặt hạn chế nhất định như tăng chi phi điều trị, các kháng sinh có thể đối kháng lẫn nhau và có nguy cơ bội nhiễm. Hơn nữa, phối hợp kháng sinh khi không thực sự cần thiết không những không có thêm lợi ích mà còn làm tăng nguy cơ xuất hiện các phản ứng quá mẫn và độc tính. 

Nguyên tắc sử dụng kháng sinh trong dự phòng nhiễm khuẩn 

Khác với kháng sinh điều trị, kháng sinh dự phòng được sử dụng trước khi phơi nhiễm với vi khuẩn trong phẫu thuật nhằm ngăn ngừa các biến chứng nhiễm khuẩn có thể xảy ra. Kháng sinh dự phòng đã được chứng minh là một trong những biện pháp tối ưu giúp phòng ngừa nhiễm khuẩn vết mổ, khi được lựa chọn phù hợp với tác nhân gây nhiễm khuẩn vết mổ, được sử dụng với liều, thời điểm và thời gian phù hợp. Vì vậy, để đảm bảo hiệu quả, việc sử dụng kháng sinh dự phòng cần cân nhắc đến các yếu tố sau. 

Lựa chọn kháng sinh theo căn nguyên vi khuẩn thường gặp gây nhiễm khuẩn vết mổ 

Việc lựa chọn kháng sinh dự phòng cần căn cứ trên các tác nhân gây nhiễm khuẩn vết mổ thưởng gặp nhất tại bệnh viện, tương ứng đối với phẫu thuật được thực hiện. Bên cạnh đó, cũng cần xem xét để lựa chọn kháng sinh phù hợp. đến dữ liệu an toàn của thuốc và tiền sử dị ứng thuốc của bệnh nhân 

Lựa chọn liều dùng và thời điểm đưa liều kháng sinh dự phòng phù hợp 

Trong phần lớn phẫu thuật, kháng sinh dự phòng được khuyến cáo dùng đường tĩnh mạch do khi sử dụng qua đường này, thuốc được hấp thu nhanh vào trong máu và vị trí phẫu thuật với nồng độ có thể dự đoán được. Kháng sinh dự phòng cần sử dụng với liều thích hợp để đảm bảo được nồng độ trong huyết thanh, tại vị trí phẫu thuật đủ để làm giảm tối đa khả năng xâm nhập vi khuẩn tại vị trí phẫu thuật trong suốt khoảng thời gian thực hiện phẫu thuật. Liều kháng sinh dự phòng thường tương đương liều điều trị mạnh nhất của kháng sinh. Với hầu hết các phẫu thuật chỉ nên sử dụng 1 liều kháng sinh dự phòng. Tuy nhiên, để đảm bảo nồng độ kháng sinh trong huyết thanh và mô, cần lặp lại liều kháng sinh trong cuộc phẫu thuật nếu thời gian cuộc phẫu thuật dài hơn 2 lần nữa đời thải trừ của kháng sinh, khi phẫu thuật tim kéo dài trên 4 giờ hoặc khi bệnh nhân mất máu đáng kể (> 1 500 ml). 

Kháng sinh dự phòng cần dùng ở thời điểm sao cho thuốc đạt nồng độ trong huyết thanh và mô lớn hơn MIC của các vi khuẩn có thể gặp trong phẫu thuật đó, tại thời điểm rạch da và trong suốt cuộc phẫu thuật. Kháng sinh dự phỏng tốt nhất nên được dùng trong vòng 60 phút trước khi tiến hành phẫu thuật và gần thời điểm rạch da. Đối với một số thuốc như vancomycin và fluoroquinolon cần được sử dụng trong vòng 120 phút trước thời điểm rạch da do thời gian truyền thuốc kéo dài. 

Sử dụng kháng sinh có hiệu quả trong thời gian ngắn nhất

Kháng sinh dự phòng nên được ngừng trong vòng 24 giờ sau phẫu thuật. Riêng phẫu thuật mổ tim hở, có thể dùng kháng sinh dự phòng tới 48 giờ sau phẫu thuật. Sử dụng kháng sinh dự phòng kéo dài sau phẫu thuật không làm giảm tỷ lệ nhiễm khuẩn vết mổ, mà có thể làm tăng thêm nguy cơ gặp tác dụng phụ không mong muốn, 

đặc biệt là nhiễm khuẩn do Clostridium difficile hoặc tăng nguy cơ phố tác dụng tăng rõ rệt trên vi khuẩn Gram âm; tuy nhiên, hoạt vi khuẩn kháng kháng sinh. 

Kết luận 

Điều trị nhiễm khuẩn thành công phụ thuộc nhiều yếu tố, bao gồm mức độ bệnh lý, vị trí nhiễm khuẩn và tinh trạng của người bệnh. Nắm rõ các nguyên tắc trong lựa chọn kháng sinh và tối ưu hóa chế độ liều góp phần tăng cường sử dụng thuốc hợp lý, an toàn và hiệu quả. Mặt khác, sử dụng kháng sinh dự phòng phù hợp cũng là một trong những biện pháp tối ưu phòng ngừa nhiễm khuẩn vết mổ, đồng thời giúp giảm chi phí điều trị và hạn chế tình trạng kháng thuốc. 

Cập nhật lần cuối: 2020

Chuyên luận 9: SỬ DỤNG HỢP LÝ KHÁNG SINH CEPHALOSPORIN 

PHÂN LOẠI 

Một số khác biệt về phổ tác dụng và đặc tính dược lý có thể làm cơ sở để phân loại các loại thuốc trong nhóm cephalosporin. Dựa trên phổ tác dụng, các kháng sinh cephalosporin thường được phân loại thành 5 nhóm hay thế hệ (Bảng 1). 

Các cephalosporin thế hệ 1 có phổ tác dụng tập trung chủ yếu trên vi khuẩn Gram dương. 

Kháng sinh thế hệ 2 có tác dụng tăng cường chống lại vi khuẩn Gram âm nhưng vẫn duy trì hoạt tính trên vi khuẩn Gram dương ở các mức độ khác nhau. Phân nhóm cephamycin được xếp vào các cephalosporin thế hệ 2, các kháng sinh này được chú ý bởi hoạt tính bổ sung trên vi khuẩn kỵ khí Gram âm, như Bacteroides spp. 

Các cephalosporin thế hệ 3 có tính chống lại cầu khuẩn Gram dương của một số hoạt chất trong nhóm này giảm. Một số cephalosporin thế hệ 3, như ceftazidim và cellolozan có phổ chống lại P. aeruginosa. 

Kháng sinh thế hệ 4 có phổ tác dụng rộng nhất trong năm nhóm kháng sinh cephalosporin. Các thuốc này như cefepim và ccfpirom, có hoạt tính chống lại hầu hết trực khuẩn Gram âm, bao gồm cả aeruginosa, và vẫn duy trì hiệu lực trên cầu khuẩn Gram dương. 

Các thuốc thế hệ 3 cùng với thế hệ 4 được gọi là cephalosporin phổ mở rộng. Kháng sinh thế hệ 5 là các cephalosporin có hoạt tính trên tụ cầu vàng kháng methicilin (MRSA), hiện bao gồm ceftarolin và ceftobiprol. Đây là nhóm duy nhất trong số các cephalosporin có hoạt tính chống MRSA. Ngoài ra, các thuốc này cũng có hoạt tính tăng cường trên Streptococcus pneumoniae và Enterococcus faecalis, hoạt tính trên Gram âm tương tự như các cephalosporin thế hệ 3, ceftobiprol cũng có tác dụng trên P. aeruginosa. 

Gần đây, một số cephalosporin dễ bị bất hoạt bởi các beta-lactamase phổ mở rộng (extended-spectrum beta-lactamases - ESBLs) đã được phối hợp với chất ức chế beta-lactamase (BLI) để mở rộng hoạt tính chống lại trực khuẩn Gram âm như ceftazidim phối hợp với avibactam, trong khi ceftozolan được phối hợp với tazobactam. Sự phát triển của siderophore cephalosporin (cefidcrocol) và các phối hợp cephalosporin - BLI với hoạt tính tăng cường trên các vị khuẩn Gram âm kháng thuốc với cơ chế và phổ tác dụng mới đã hình thành các nhóm cephalosporin đặc biệt. 

CƠ CHẾ TÁC DỤNG 

Cơ chế tác dụng của các cephalosporin tương tự như các kháng sinh trong nhóm beta lactam khác. Thuốc ức chế sự phát triển của vi khuẩn bằng cách can thiệp vào quá trình tổng hợp vách tế bào vi khuẩn. Địch tác dụng chính của các kháng sinh này là cấu trúc peptidoglycan liên kết chéo trong vách tế bào. Peptidoglycan là chuỗi polysaccharid bao gồm các gốc acid N-acetylglucosamin và N-acetylmuramic xen kẽ. Các chuỗi polysaccharid được liên kết chéo ở chuỗi bên pentapeptid của gốc acid N-acetylmuramic để tạo thành cấu trúc mạng lưới. Các cấu trúc này được đưa qua màng tế bảo tử tế bào chất nhờ tác động của một nhóm các enzym bao gồm transpeptidase, carboxypeptidase và endopeptidase. Vòng lactam của penicilin và cephalosporin có cấu trúc tương tự như d-alanin- d-alanin tận cùng của pentapeptid. Kháng sinh tạo liên kết cộng hóa trị với các enzym trên, đặc biệt là với các transpeptidase, làm bất hoạt enzym. Các đích enzym của thuốc được gọi là các protein gắn penicilin (PBP). 

Cephalosporin được coi là kháng sinh diệt khuẩn, mức độ diệt khuẩn ít phụ thuộc vào nồng độ kháng sinh. Hiệu quả diệt khuẩn tối đa ghi nhận được ở nồng độ kháng sinh gấp bốn lần nồng độ ức chế tối thiểu (MIC). Cephalosporin ức chế kéo dài sự phát triển của vi khuẩn (tác dụng hậu kháng sinh) trong vài giờ đối với vi khuẩn Gram dương, nhưng có tác dụng rất ngắn hoặc không có tác dụng hậu kháng sinh trên trực khuẩn Gram âm. Khoảng thời gian nồng độ thuốc lớn hơn MIC (T > MIC) là thông số chính quyết định hoạt tính kháng khuẩn của cephalosporin. 

Hiệu quả diệt khuẩn của các kháng sinh này đối với các chủng Gram dương, như S. aureus hoặc S. pneumoniae, được ghi nhận khi T > MIC dao động từ 25% đến 40% khoảng thời gian đưa liều. Tác dụng diệt khuẩn của cephalosporin trên hầu hết các vi khuẩn Gram âm, bao gồm P. aeruginosa, có được khi khoảng thời gian T > MIC cao hơn ở mức 35% đến 45% và đạt tối đa ở 60% khoảng thời gian dưa liều. 

PHỔ TÁC DỤNG 

Các cephalosporin có phổ tác dụng trên nhiều loại vi khuẩn hiếu khí và kỵ khí. Hầu hết các thuốc có phổ tác dụng trên liên cầu và tụ cầu do có cấu trúc tương tự như penicilin. Tuy nhiên, các cephalosporin khác nhau có hiệu lực khác nhau đối với phế cầu kháng penicilin. Ceftarolin và cefiobiprol có hiệu lực mạnh nhất trên các chủng vi khuẩn này, tiếp theo là cefditorn, ceftriaxon, cefotaxim, cefepim và cefpirom. 

Một số thuốc có hoạt tính yếu hơn trên tụ cầu nhạy cảm với methicilin, bao gồm cephamycin, ceftazidim, cefixim và ceftibuten. Hiện còn thiếu dữ liệu về tính nhạy cảm được theo dõi trên diện rộng của các thuốc phối hợp cephalosporin - BLI mới liên quan đến mức độ bao phủ trên vi khuẩn Gram dương, nhưng có hoạt. tỉnh trên vi khuẩn Gram dương của các phối hợp này (ceftazidim - avibactam và ettolozan - tazobactam) tương tự ceftazidim, do sự giống nhau về cấu trúc giữa các thuốc. Mặc dù tụ cầu vàng kháng methicilin kháng tất cả các cephalosporin cũ, hai cephalosporin thế, hệ 5 có hoạt tính trên MRSA là ceflarolin và ceftobiprol có MIC với vi khuẩn thấp dao động trong khoảng 0,25 - 2 microgam/ml. 

Tương tự BMRS A, Enterococci thường để kháng với các cephalosporin, đa số chủng có MIC > 32 microgam/ml. Tuy nhiên, các cephalosporin có hoạt tỉnh trên MRSA vẫn giữ được hoạt tính đối với các chủng Enterxexxi nhạy cảm với ampicilin, với MIC thấp hơn nhiều, dao động từ 0,12 – 4 microgam/ml. 

Các cephalosporin thế hệ 1 không có hoạt tính mạnh đối với Haemophilus influenzae hoặc Moraxella catarrhalis. Các thuốc thế hệ 2 có hoạt tính gấp khoảng bốn lần trên các chủng gây bệnh đường hô hấp này. Kháng sinh thế hệ 3 có MIC thấp nhất đối với H. influenzae và M. catarrhalis - thấp hơn từ 10 đến 100 lần so với các thuốc thế hệ 2. Các cephalosporin thế hệ 1 cũng không có tác dụng trên Neisseria spp.. Mặc dù tất cả các cephalosporin được coi là có hoạt tính chống lại Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae và Proteus mirabilis, nhưng hiệu lực của các thuốc thế hệ 3 và 4 cũng như cephalosporin có hoạt tính trên MRSA cao hơn từ 10 đến 100 lần so với cephalosporin thế hệ 1 và 2. Hiệu lực gia tăng của các thuốc thế hệ sau mở rộng đến các chủng Enterobacter, Serratia, Citrobacter và Morganella spp. vốn thưởng kháng với các thuốc thế hệ 1 và 2. Một số cephalosporin như ceftazidim, ceftolozan, cefoperazon, cefepim, cefpirom và ceftobiprol, có hoạt tinh trên nhiều chủng P. aeruginosa. Việc bổ sung các chất ức chế beta-lactamase (avibactam và tazobactam) làm tăng đáng kể hoạt tinh của các phối hợp cephalosporin - BLI (ceftazidim - avibactam và ceftolozan - tazobactam) trên các trực khuẩn Gram âm kháng thuốc. 

Hoạt tính của các cephalosporin thế hệ 3 và 4 cũng tăng cường trên các vi khuẩn Salmonella và Shigella. Nhiều cephalosporin có hoạt tính chống lại các vi khuẩn kỵ khí Gram dương nhạy cảm penicilin, như Peptostreptococci. Trong số các cephalosporin, cephamycin và các phối hợp cephalosporin - BLI có hoạt tính tốt nhất trên Bacteroides fragilis. Nhiều thuốc có hoạt tính trên xoắn khuẩn, bao gồm các tác nhân gây bệnh Lym và giang mai. Các cephalosporin đều có hoạt tính rất kém đối với các vi khuẩn nội bảo như Chlamydia, Mycoplasma và Listeria spp. 

CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG (KHÁNG THUỐC) 

Đề kháng của vi khuẩn đối với cephalosporin có thể là tự nhiên hoặc mắc phải. Một số vi khuẩn không bị ảnh hưởng bởi cephalosporin, ở nồng độ có tác dụng diệt khuẩn với các vi khuẩn khác do bề mặt tế bảo không thấm thuốc hoặc các con đường chuyển hóa của các vi khuẩn này không bị thuốc ức chế. 

Bốn cơ chế liên quan đến vi khuẩn đề kháng kháng sinh cephalosporin bao gồm: (1) phá hủy kháng sinh bằng enzym beta- lactamase, (2) giảm sự thâm nhập của kháng sinh qua phức hợp lipopolysaccarid màng để tiếp cận đích PBP, (3) tăng cường bơm tổng thuốc từ khoảng gian màng của vi khuẩn Gram âm. (4) thay đổi cấu trúc đích PBP, dẫn đến giảm ái lực liên kết giữa kháng sinh và đích tác dụng. 

Thông thường, sự đề kháng trong quần thể vi khuẩn liên quan đến một trong các cơ chế trên, tuy nhiên các vị khuẩn đã không như Enterobacteriaceae và P. aeruginosa thường đề kháng kháng sinh thông qua nhiều cơ chế. Sản xuất enzym beta-lactamase thủy phân vòng beta-lactam là cơ chế đề kháng chung của nhiều vi khuẩn Gram âm. Mặc dù tất cả các trực khuẩn Gram âm đều tạo ra enzym beta-lactamase, nhưng loại và số lượng enzym khác nhau giữa các chủng. Số lượng các beta- lactamase đột biển đang tăng lên rõ rệt, với hơn 1000 enzyin khác nhau; chỉ cần có sự khác biệt về một acid amin đơn lẻ giữa enzym này với enzym khác cũng có thể ảnh hưởng đến kiểu hình. Các protease này có thể được mã hóa di truyền theo nhiễm sắc thể hoặc ngoài nhiễm sắc thể (các yếu tố di động). Đột biến hoạt hóa nhiễm sắc thể chủ yếu được quan sát thấy ở Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobacter freundii, và P. aeruginosa. Sự lây truyền thông qua các plasmid có thể là nguyên nhân chính và phổ biến nhất giải thích mức độ đề kháng của vi khuẩn họ Enterobacteriaceae, đặc biệt với E. coli và K. pneumoniae. 

Nhiều cách phân loại đã được đề xuất tuy nhiên đơn giản nhất và phổ biến nhất là phân loại Ambler. Thông tin chi tiết về các enzym beta-lactamase có liên quan đến đề kháng cephalosporin được mô tả sau đây. Beta-lactamase nhóm A TEM (Temoneira) và SHV (biến đổi sulfhydryl) gây kháng thuốc phổ biến nhất đối với penicilin và các cephalosporin thế hệ đầu. Tuy nhiên, các biến thể enzym mới đã xuất hiện do sự thay thế acid amin liên quan đến đột biến điểm trong các gen mã hóa beta-lactamase phổ biến (TEM và SHV). Các biến thể này có khả năng bất hoạt nhiều cephalosporin thế hệ 3 và 4, đồng thời, được ghi nhận phổ biến nhất ở K. pneumoniae và E. coli và được gọi là beta-lactamase phổ mở rộng (ESBL). Các cephalosporin mới có hoạt tính trên MRSA cũng dễ dàng bị bất hoạt bởi ESBL. Gần đây, nhóm beta-lactamase thủy phân cefotaxim/ceftazidim (CTX-M), có nguồn gốc từ enzym được mã hóa bởi nhiễm sắc thể của Kluyvera spp., đã lan truyền sang K. pneumoniae và E. coli. Các enzym CTX-M thường tạo ra đề kháng với nhiều cephalosporin bao gồm cephalosporin phổ mở rộng như ceftazidim và cefepim. Các biến thể CTX-M đã gây bùng nổ các chủng vi khuẩn E. coli sinh ESBL trên khắp thế giới. Enzym đầu tiên có khả năng thủy phân carbapenem của Enterobacteriaceae (hiện nay thường được gọi là CRE) là biến thể KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemase), gây thất bại điều trị với gần như tất cả các phác đồ chứa beta-lactam truyền thống bao gồm cephalosporin và carbapenem. Hiện nay một số cephalosporin mới có hoạt tính chống lại vi khuẩn đề kháng beta-lactam phổ mở rộng (như CTX-M) và kháng carbapenem (KPC). Beta-lactamase nhóm B được gọi là metallo-beta-lactamase do hoạt động của enzym này phụ thuộc ion kẽm nhiều hơn là serin (một acid amin) được tìm thấy trong các nhóm A, C và D. Trong nhóm này, VIM (metallo-beta-lactamase mã hóa tích phân Verona), NDM (New Delhi metallo-beta-lactamase) và IMP (imipenemase) đều là các beta-lactamase tạo ra kiểu hình kháng carbapenem tương tự như các enzym KPC có tác dụng bất hoạt các cephalosporin. Các cephalosporin thế hệ mới cũng vẫn bị bất hoạt bởi metallo-beta- lactamase. 

Beta-lactamase nhóm C nguyên mẫu là các enzym AmpC, là những enzym thủy phân mạnh nhiều cephalosporin. AmpC cephalosporinase có khả năng bất hoạt hầu hết các cephalosporin, bao gồm cả cephamycin. Sự xuất hiện của kiểu kháng thuốc này thường xuyên xảy ra khi nhiễm khuẩn do các vi khuẩn chỉ được điều trị bằng cephalosporin phổ rộng. Cefepim, cefpirom và ceftobiprol ít bị bất hoạt bh các beta-lactamase của Ampe. Beta-lactamase nhóm D đứng gọi là ONA vì hoạt tỉnh oxacilinase của chúng. Có nhiều phân nhóm OVA tạo ra các kiểu hình khác nhau. Trong đó, một số enzym như ONA-II và OXA-15 có khả năng thủy phân exphal porn bao gồm cephalosporin phổ mà rộng. Đã ghi nhận các vi khuẩn mang gen mã hóa OXA-48 đề kháng với nhiều lyu beta-lactam bao gồm cả carbapenem. 

Các thuốc mới trong nhóm cephalosporin đã được phát triển để chống lại cứ chả kháng thông qua beta-lactamase. Ceftazidim- avilactam cx hoạt tính chống lại các enzym nhóm A, C và một số của nhóm D do sự hiện diện của avibactam, một chất ức chế beta-lactamase (BLI) mới được phát triển trong những năm gần đây, Phối hợp này là lựa chọn hiệu quả trong điều trị nhiễm khuẩn do vi khuan ho Enterobacteriaceae sinh beta-lactamase, bao gồm những chủng sinh enzym CTX-M hoặc KPC. Celtolozan- tazol tam có hoạt tính tương tự đối với nhiều enzym nhóm A và C, chủ yếu do tác động của tazobactam. Phối hợp này có tác dụng trên nhiều vi khuẩn sinh ESBL, quan trọng nhất là họ CTX-M và duy trì hoạt tính trên các AmpC beta-lactamase. Tuy nhiên, khác với ceftazidim-avibactam, thuốc không có hoạt tính đáng kể trên các chủng sinh KPC hoặc các enzym nhóm D (như OXA). Hiện tại, các cephalosporin thế hệ mới nhất (siderophore cephalosporin) đã được ghi nhận có hoạt tính ức chế các beta-lactamase nhóm A, B, C và D bao gồm các enzym carbapenemase như KPC, NDM, IMP, VIM và OXA, Hiện tại, chưa rõ ràng về khả năng đột biến kênh porin có phải là nguyên nhân chính gây ra đề kháng cephalosporin. Tuy nhiên, những thay đổi đó có thể ảnh hưởng mối quan hệ giữa nồng độ thuốc và beta-lactamase trong khoảng gian màng, dẫn đến sự thủy phân cephalosporin nhiều hơn. Ví dụ, các chủng K. pneumoniae sinh ESBL đã được chứng minh là có khả năng kháng lại cephamycin vì thiếu protein porin ở màng ngoài. Các chủng thiếu porin thường gặp ở loài Enterobacter aerogenes.

Hệ thống bơm tổng đa thuốc AcrAB nội sinh ở E. coli ảnh hưởng đến hiệu lực của penicilin nhưng ít ảnh hưởng đến hoạt tính của cephalosporin. Tuy nhiên, đóng góp lớn vào sự đề kháng của P. aeruginosa là hệ thống bơm tống thuốc qua kênh porin, như bom MexAB-OprM đối với ceftazidim và bơm MexXY-OprM đối với cefepim và ceftobiprol. Sự khác có thể do tính thẩm thuốc qua màng ngoài của E. coli cao hơn rõ rệt so với P. aeruginosa. Đa số các cephalosporin, ngoại trừ cephaloridin, đều ít bị thủy phân bởi penicilinase của tụ cầu, do đó cephalosporin thế hệ đầu cùng với một số cephalosporin thế hệ thứ ba và bốn như ceftriaxon và cefepim có hoạt tính tăng cường chống lại nhiều vi khuẩn Gram dương. Hoạt tính khác biệt này của cephalosporin trên các vi khuẩn Gram dương và Gram âm chủ yếu là do sự khác biệt về ái lực với PBP2. Do đó, đề kháng với cephalosporin chủ yếu theo cơ chế thay đổi địch PBP2 - ví dụ ở S. pneumoniae kháng cephalosporin, MRSA, H. influenzae và một số chủng Neisseria gonorrhoeae. 

DƯỢC ĐỘNG HỌC 

Cefazolin natri, cefotaxim natri, cefuroxim natri, ceftriaxon natri, ceftazidim, cefepim hydrochlorid và ceftarolin fosamil hấp thu không đáng kể qua đường tiêu hóa, vì vậy đều dùng qua đường tiêm. 

Cefadroxil, cephalexin, cephalexin hydrochlorid, cefaclor, cefprozil và ceftibuten dihydrat là các thuốc hấp thu tốt qua đường tiêu hóa. 

Sau khi dùng đường uống, sinh khả dụng của cefdinir, cefixim và cefpodoxim lần lượt là 16 - 25%, 30 - 50% và 50%. Cefuroxim axetil, cefditoren pivoxil, và cefpodoxim proxetil là các tiền thuốc và chỉ có tác dụng sau khi được thủy phân bởi các esterase không đặc hiệu trong lòng ruột và máu thành các dạng hoạt động tương ứng gồm có cefuroxim, cefditoren và cefpodoxim. 

Ceftarolin fosamil cũng là một tiền thuốc, chuyển thành dạng hoạt động ceftarolin bởi phosphatase máu sau khi tiêm tĩnh mạch. Thức ăn không ảnh hưởng đến tốc độ hấp thụ hoặc nồng độ đỉnh trong huyết thanh của cefadroxil. Mặc dù tốc độ hấp thu của cefprozil hoặc cefixim có thể giảm nếu sử dụng đồng thời với thức ăn, nhưng mức độ hấp thu và nồng độ đỉnh trong huyết tương của thuốc nói chung không bị ảnh hưởng. So với sử dụng lúc đói, tốc độ và mức độ hấp thụ của cefdinir giảm trong bữa ăn giàu chất béo. Ngược lại, tốc độ và mức độ hấp thu cefditoren pivoxil tăng khi sử dụng cùng bữa ăn có lượng chất béo vừa phải hoặc nhiều. Ảnh hưởng của thức ăn lên sinh khả dụng đường uống của cefaclor, cefpodoxim proxetil thay đổi tùy thuộc dạng bào chế của thuốc. Sau khi hấp thu, hầu hết các cephalosporin được phân bố rộng rãi vào các mô và dịch trong cơ thể, bao gồm dịch mảng phổi, dịch khớp và xương.

 Sau khi uống, cefprozil, cefuroxim, cefdinir, cefixim, cefpodoxim và ceftibuten được phân bố vào dịch tai giữa, amidan, mô xoang và niêm mạc phế quản. Sau khi uống, cefditoren đã được chứng minh là phân bố vào amidan và dịch của vết phồng rộp trên da. Mặc dù tổng lượng của một số cephalosporin phân bố vào dịch mật thấp, nhưng một số loại thuốc vẫn đạt được nồng độ điều trị (ví dụ: Cefazolin, cefixim, cefepim), nếu không có tắc nghẽn đường mật. Sau khi uống, tiêm bắp hoặc tiêm, truyền tĩnh mạch các cephalosporin thế hệ thứ nhất hoặc thứ hai chỉ khuếch tán vào dịch não tủy với nồng độ thấp ngay cả khi màng não bị viêm, ngược lại, nồng độ điều trị của cefotaxim, cefuroxim, ceftriaxon hoặc ceftazidim thường đạt được trong dịch não tủy sau khi tiêm bắp hoặc tiêm, truyền tĩnh mạch, đặc biệt viêm màng não. Cefepim cũng phân bố vào dịch não tủy sau khi tiêm. Các cephalosporin dễ dàng đi qua nhau thai và nồng độ trong huyết thanh của thai nhi có thể ở mức 10% trở lên so với nồng độ thuốc trong huyết thanh của người mẹ. Các thuốc này được phân bố vào sữa mẹ ở nồng độ thấp. 

LỰA CHỌN ĐIỀU TRỊ CHÍNH CỦA CÁC CEPHALOSPORIN 

Chế độ liều của các cephalosporin được lựa chọn căn cứ vào mức độ nặng của nhiễm khuẩn và đối tượng bệnh nhân người lớn hoặc trẻ em. Hiện nay, truyền kéo dài và truyền liên tục các kháng sinh beta-lactam tương đối phổ biến tại các cơ sở y tế. Mục đích nhằm tối ưu hóa hiệu quả điều trị thông qua đạt thời gian nồng độ cao hơn MIC của kháng sinh với vi khuẩn (T> MIC). Việc truyền kéo dài có thể duy trì nồng độ thuốc trong máu lớn hơn MIC trong thời gian dài hơn, đặc biệt với thuốc có nửa đời thải trừ tương đối ngắn với khoảng thời gian dưa liều mỗi 6 giờ hoặc mỗi 8 giờ. Chiến lược này có thể làm tăng khả năng đạt PK/PD mục tiêu trong khi giảm tổng liều cần thiết hàng ngày. Hiệu quả của chế độ truyền kéo dài nhìn chung tương đương hoặc được cải thiện hơn so với cách truyền thuốc thông thường, được ghi nhận rõ rệt với cefepim. 

Cephalosporin thế hệ 1 

Các cephalosporin thế hệ 1 lưu hành tại Việt Nam gồm cefazolin, cefalotin, cefradin, cephalexin và cefadroxil. Các cephalosporin thế hệ 1 được sử dụng rộng rãi như kháng sinh thay thế penicilin cho trường hợp nhiễm khuẩn do tụ cầu hoặc liên cầu còn nhạy với penicilin bao gồm nhiễm khuẩn da và mô mềm và một số nhiễm khuẩn nặng hơn như nhiễm khuẩn huyết do S. aureus nhạy methicillin (MSSA) hoặc liên cầu. Cefazolin không được chuyển hóa, được thải trừ thông qua lọc cầu thận nhiều hơn bài tiết qua ống thận. Tỷ lệ liên kết protein trung bình làm chậm quá trình lọc bởi cầu thận dẫn tới nửa đời thải trừ của thuốc từ 1,5 đến 2 giờ, nên có thể dùng chế độ liều mỗi 8 giờ hoặc mỗi 12 giờ. Khi sử dụng đồng thời với probenecid, cefazolin có hiệu quả trong điều trị nhiễm khuẩn da và mô mềm với chế độ dùng 1 lần/ngày. Cefazolin vẫn có thể được khuyến cáo sử dụng cho bệnh nhân dị ứng penicilin trong điều trị các nhiễm khuẩn nặng do tụ cầu, như viêm nội tâm mạc mặc dù thuốc dễ bị thủy phân bởi beta-lactamase của tụ cầu hơn so với các kháng sinh cephalosporin thế hệ 1 khác. 

Cefazolin được khuyến cáo sử dụng là kháng sinh dự phòng trong các phẫu thuật cấy ghép bộ phận nhân tạo và trong nhiều phẫu thuật sạch hoặc sạch nhiễm có nguy cơ nhiễm khuẩn hậu phẫu cao. Các phẫu thuật này gồm có phẫu thuật tim, mạch, đặt thiết bị chỉnh hinh, phẫu thuật đầu, cổ đi qua hàng rào niêm mạc hầu họng, cắt từ cung qua đường âm đạo hoặc qua đường bụng, mổ lấy thai nguy cơ cao và các thủ thuật dạ dày, tá tràng và đường mật có nguy cơ cao. Do có phổ tác dụng kém trên Bacteroides spp., không khuyến cáo dự phòng bằng cefazolin đơn độc cho các thủ thuật trong ổ bụng liên quan đến ruột. 

Cephalosporin thế hệ 1 đường uống gồm có cefalexin, cefadroxil, cefradin có sinh khả dụng đường uống rất cao. Cefadroxil có nửa đời thải trừ dài hơn cephalexin một chút, cho phép sử dụng kháng sinh này 2 lần ngày. Các thuốc này phù hợp trong điều trị nhiễm khuẩn da và mô mềm cho bệnh nhân ngoại trú, tuy nhiên, không có hiệu quả trong nhiễm khuẩn tại vết cắn hoặc vết xước do động vật liên quan đến Pasteurella multocida. Thuốc có hoạt tính khá tốt trên Streptococcus pyogenes và có hiệu quả trong điều trị viêm hầu họng do liên cầu. Các thuốc này có hoạt tính kém trên phế cầu kháng penicilin. H. influenza, M. catarrhalis và không được khuyến cáo dùng cho viêm xoang, viêm tai giữa hoặc nhiễm khuẩn hô hấp dưới. Cephalosporin thế hệ 1 có tác dụng chống lại một số vi khuẩn thuộc họ Enterobacteriaceae và do bài tiết qua thận nên có hiệu quả trong nhiễm khuẩn đường tiết niệu không phức tạp, tuy nhiên, hiệu quả kém hơn trimethoprim - sulfamethoxazol hoặc fluoroquinolon. 

Cephalosporin thế hệ 2 

Các kháng sinh cephalosporin thế hệ 2 lưu hành tại Việt Nam gồm cefamandol, cefuroxim, cefaclor, cefprozil, cefuroxim axetil, cefmetazol và cefoxitin. Phân nhóm cephamycin khác các kháng sinh còn lại về phổ tác dụng trên vi khuẩn, do đó chỉ định điều trị khác nhau. Do có phổ tác dụng trên S. pneumoniae, H. influenzae và M. catarrhalis, các cephalosporin thế hệ 2 không thuộc phân nhóm cephamycin như cefuroxim được sử dụng rộng rãi trong điều trị nhiều nhiễm khuẩn hô hấp. Cefuroxim cũng có thể được sử dụng trong điều trị viêm màng não do phế cầu nhạy cảm với penicilin, H. influenza, hoặc Neisseria meningitides. Tuy nhiên, việc sử dụng cefuroxim đã được thay thế bằng cephalosporin thế hệ 3 do hiệu quả diệt khuẩn nhanh hơn trong dịch não tủy. Cefuroxim là một trong các thuốc được khuyến cáo điều trị kinh nghiệm viêm phổi mắc phải tại cộng đồng ở bệnh nhân điều trị nội trú. Mặc dù cefuroxim có hoạt tính tốt trên các chủng S. pneumoniae nhạy cảm hoặc để kháng trung gian penicilin, hoạt tính của thuốc trên các chủng kháng penicilin không tối ưu. 

Cefuroxim có hiệu quả trong điều trị các nhiễm khuẩn nặng khác do các chủng vi khuẩn còn nhạy cảm, bao gồm: Nhiễm khuẩn da và mô mềm, viêm nắp thanh quản, viêm xoang biến chứng và nhiễm khuẩn phụ khoa. Cefuroxim cũng là kháng sinh quan trọng trong dự phòng phẫu thuật tương tự cefazolin. Không nên sử dụng cefuroxim để điều trị kinh nghiệm trong viêm phổi bệnh viện hoặc các nhiễm khuẩn bệnh viện khác vì hoạt tính kém trên các vi khuẩn Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Morganella và P. aeruginosa. Các cephamycin có hoạt tính kém trên tụ cầu nhưng hoạt tính tốt hơn với một số Enterobacteriaceae và đặc biệt có phổ tác dụng chống lại các vi khuẩn kỵ khí như B. fragilis. Do đó, cephamycin là các kháng sinh quan trọng trong dự phòng phẫu thuật đại trực tràng và cắt ruột thừa. Với phẫu thuật đại trực tràng, cefoxitin thường được sử dụng ngay cả khi bệnh nhân đã được dùng erythromycin và neomycin đường uống. Các cephamycin cũng được sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn trong ổ bụng, vùng chậu và phụ khoa, loét do nằm lâu, nhiễm khuẩn bàn chân do đái tháo đường, nhiễm khuẩn mô mềm do cả căn nguyên hiểu khí và kỵ khí. Cần lưu ý là có tới 15% đến 20% các chủng B. fragilis đã khủng các loại cephamycin khác nhau và do đó khuyến cáo nên sử dụng các kháng sinh có hoạt tính trên vi khuẩn kỵ khí tốt hơn trong điều trị kinh nghiệm nhiễm khuẩn nặng do Bacteroides. Tất cả các cephamycin có hoạt tính trên N. gonorrhoeae, bao gồm các chủng kháng penicilin. Cefoxitin phối hợp với doxycyclin là phác đồ hiệu quả trong điều trị bệnh lý viêm vùng chậu. Kháng sinh này cũng có hiệu quả trong phác đồ phối hợp điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn không điển hình như Mycobacterium abscessus. Cephalosporin thế hệ 2 dùng đường uống bao gồm: Cefaclor, cefuroxim axetil và cefprozil, có hiệu quả trong điều trị nhiều loại nhiễm khuẩn mắc phải ở cộng đồng mức độ từ nhẹ đến trung bình. Cefuroxim axetil và cefprozil là các kháng sinh có tác dụng tốt trong điều trị S. pneumoniae và hiệu quả chống lại các chủng vi khuẩn nhạy cảm với penicilin và hầu hết các chủng đề kháng trung gian với penicilin. Không có kháng sinh cephalosporin thế hệ 2 hiệu quả tốt trên phế cầu kháng penicilin. Đối với H. influenza và M. catarrhalis, cefuroxim axetil là lựa chọn tốt hơn cefprozil. Cefuroxim cũng là một lựa chọn được khuyến cáo thay thế doxycyclin và penicilin trong điều trị bệnh Lym giai đoạn đầu. 

Cephalosporin thế hệ 3 

Hầu hết các kháng sinh cephalosporin thế hệ 3 hiện đều lưu hành tại Việt Nam, trừ moxalactam. Đây là các kháng sinh quan trọng sử dụng trong điều trị nhiều nhiễm khuẩn trong bệnh viện do hoạt tính diệt khuẩn mạnh, phổ tác dụng rộng và nguy cơ xuất hiện độc tính thấp, có nhiều ưu điểm về đặc tính dược động học (như đạt nồng độ điều trị trong dịch não tủy). Các kháng sinh này đặc biệt hiệu quả trong điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm đã kháng với các beta-lactam khác. Tuy nhiên, hoạt tính vượt trội kháng vi khuẩn Enterobacteriaceae đang đối mặt với thách thức vì tần suất vi khuẩn đề kháng thông qua beta-lactamase ngày càng tăng. Các beta-lactamase AmpC, ESBL và carbapenemase mới, các enzym bất hoạt cephalosporin, trở thành mối đe dọa với hiệu quả của các kháng sinh này. 

Cefotaxim, ceftriaxon và ceftazidim là các kháng sinh đường tiêm chính trong nhóm cephalosporin thế hệ 3 được sử dụng trong điều trị các nhiễm khuẩn bệnh viện do các vi khuẩn Gram âm nhạy cảm. Cefotaxim và ceftriaxon cũng là 2 kháng sinh cephalosporin có hoạt tính mạnh nhất chống lại phế cầu kháng penicilin. Vì tỷ lệ liên kết với protein huyết tương cao, ceftriaxon có nửa đời thải trừ dài nhất và thường được sử dụng 1 lần/ngày. Ceftazidim được dùng 2 - 3 lần/ngày, trong khi cần dùng cefotaxim 2 - 6 lần/ngày để tối ưu hóa chế độ liễu do thuốc có nửa đời thải trừ ngắn nhất. Ceftazidim thường được dự trữ cho nhiễm khuẩn liên quan đến P. aeruginosa, Phác đồ đơn trị liệu hoặc phối hợp cefotaxim hay ceftriaxon có hiệu quả trong điều trị nhiều loại nhiễm khuẩn do vi khuẩn nhạy cảm, bao gồm nhiễm khuẩn da và mô mềm có biến chứng, nhiễm khuẩn khớp, viêm phổi, nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp và nhiễm khuẩn ổ bụng như viêm phúc mạc, viêm màng não, viêm phổi cộng đồng. Phác đồ kinh nghiệm điều trị viêm màng não có cefotaxim hoặc ceftriaxon cần phối hợp vancomycin (kết hợp hoặc không kết hợp với rifampicin) cho đến khi có kết quả kháng sinh đồ về độ nhạy cảm của phế cầu phân lập được. Nếu chủng vi khuẩn nhạy cảm với cefotaxim hoặc ceftriaxon, cần ngừng vancomycin (và rifampicin). 

Các cephalosporin đường uống như cefdinir, cefditoren pivoxil, cefixim, cefpodoxim proxetil và ceftibuten được khuyến cáo điều trị các nhiễm khuẩn hô hấp từ mức độ nhẹ đến trung bình như viêm tai giữa, viêm xoang và đợt cấp viêm phế quản mạn tính. Các thuốc này có hoạt tính tốt chống lại H. influenzae nhưng hoạt tính chống phế cầu rất khác nhau. Cefdinir, cefditoren và cefpodoxim có hoạt tính tương tự cefuroxim hoặc cefprozil và có hoạt tính chống lại các chủng Spneumoniae nhạy cảm và để kháng trung gian với penicilin. Cefixim chỉ có hoạt tính trên các chủng còn nhạy penicilin, ceftibuten thậm chỉ không có tác dụng với ngay cả với các chúng còn nhạy penicilin. Hiệu quả vì sinh trong liệu trình ngắn hạn điều trị viêm họng do liên cầu beta tan huyết nhóm A của hầu hết các thuốc này tương đương nhau. Hoạt tỉnh của các thuốc này trên E. coli, K. pneumoniae. Enterobacter, Citrobacter và Serratia spp. mạnh hơn các cephalosporin đường uống khác, giúp tăng cường hiệu quả trong điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp. Ceftazidim là kháng sinh cephalosporin thế hệ 3 được sử dụng trong điều trị các nhiễm khuẩn nặng nghi ngờ hoặc xác định do Paenginos. Đây là một trong các kháng sinh được khuyến cáo sử dụng đơn độc hoặc phối hợp với aminoglycosid, trong điều trị kinh nghiệm cho bệnh nhân sốt giảm bạch cầu trung tính. Tuy nhiên, việc vi khuẩn sản xuất các beta-lactamase như ESBL và AmpC làm giảm tác dụng của ceftazidim đơn độc, do đó cefepim đã thay thế phần lớn vị trí của ceftazidim trong điều trị kinh nghiệm sốt giảm bạch cầu trung tính. Thuốc có khả năng thấm vào dịch não tủy và là một trong 2 kháng sinh cephalosporin được lựa chọn điều trị viêm màng não do P. aeruginosa. 

Các kháng sinh cephalosporin thế hệ 3 cũng được sử dụng cho nhiều loại nhiễm khuẩn khác. Ceftriaxon tiêm bắp liều 250 - 500 mg có hoạt tính diệt khuẩn với N. gonorrhoeae, bao gồm các chủng kháng penicilin và kháng quinolon. Đây cũng là thuốc được lựa chọn cho tất cả các trường hợp nhiễm khuẩn do lậu cầu và sử dụng phối hợp với azithromycin (1 liều duy nhất). Một liều uống duy nhất cefixim cũng có hiệu quả tốt trong nhiễm khuẩn lậu cầu không biến chứng ở cổ tử cung, hiệu đạo và trực tràng. Tuy nhiên, do mức độ để kháng cao, liệu pháp này không còn được khuyến cáo là lựa chọn ưu tiên. Tiêm bắp ceftriaxon liều duy nhất được khuyến cáo là liệu pháp điều trị bệnh giang mai. Ceftriaxon và cefotaxim được khuyến cáo để điều trị bệnh Lym giai đoạn đầu ở những bệnh nhân có bệnh lý thần kinh hoặc blốc nhĩ thất độ ba. Các loại thuốc này cũng được khuyến cáo ở bệnh nhân mắc bệnh Lym có biểu hiện trên khớp và thần kinh rõ rệt, cũng như người có tổn thương muộn ảnh hưởng đến hệ TKTW hoặc ngoại vi. Kháng sinh này cũng là lựa chọn thay thế được khuyến cáo điều trị bệnh thương hàn và các nhiễm khuẩn nặng do Shigella spp. hoặc Salmonella spp. cận thương hàn. 

Các cephalosporin thế hệ thứ 3 cũng là liệu pháp hiệu quả cho các trường hợp nhiễm khuẩn Salmonella khu trú, áp xe não do trực khuẩn Gram âm và viêm màng trong tim do cầu trực khuẩn Coccobacili khó điều trị. Sử dụng ceftriaxon liều duy nhất có hiệu quả diệt N. meningitidis ở vòm mũi họng. Ceftriaxon có nửa đời thải trừ dải, cho phép dùng liều một lần/ngày, nên được tăng cường sử dụng ở bệnh nhân ngoại trú cho các nhiễm khuẩn do liên cầu và tụ cầu (nhiễm khuẩn da và mô mềm do tụ cầu và liên cầu, bao gồm viêm tủy xương và nhiễm khuẩn khớp). Dơn trị liệu kháng sinh này cũng hiệu quả trong điều trị ngoại trú viêm nội tâm mạc do liên cầu không chứa kháng nguyên nhóm D. 

Cephalosporin thế hệ 4 

Cả hai cephalosporin thế hệ 4 là cefepim và cefpirom đều lưu hành tại Việt Nam. Các kháng sinh này có phổ tác dụng rộng nhất trong các kháng sinh cephalosporin, có hoạt tính tăng cường trên một số trực khuẩn Gram âm, như Enterobacter, Citrobacter và Serratia spp.. 

Thuốc có cấu trúc tích điện lưỡng cực giúp vượt qua màng ngoài của trực khuẩn Gram âm hiệu quả hơn so với các cephalosporin khác. Thuốc cũng ít bị bất hoạt bởi các beta-lactamase Ampe nên có khoảng 75% đến 80, Enterobacteriaceae khủng cephalosporin thế hệ 3 còn nhạy cảm với thế hệ 4. Vì vậy, các thuốc này là lựa chọn điều trị cho nhiễm khuẩn nghiêm trọng do các vi khuẩn đề kháng sinh AmpC. 

Các thuốc này cũng có hoạt tính chống lại P.acruginosa và khác với ceftazidim, còn duy trì hiệu lực tốt chống lại các cầu khuẩn Gram dương, đáng chú ý nhất là S. aureus nhạy cảm với methicilin, S. pneumoniae (bao gồm hầu hết các chủng kháng penicilin) và các liên cầu khuẩn khác. Cefepim có nửa đời thải trừ dài hơn một chút so với ceftazidim và thưởng được dùng 2 lần/ngày, tuy nhiên có thể khuyến cáo dùng liều 8 giờ đối với các trường hợp nhiễm P. aeruginosa đã được ghi nhận. Cefpirom có đặc điểm được động học tương tự cefepim. 

Các kháng sinh thế hệ 4 có hiệu quả trong điều trị nhiều loại nhiễm khuẩn Gram âm nghiêm trọng, bao gồm nhiễm khuẩn huyết, viêm phổi, nhiễm khuẩn da và mô mềm, nhiễm khuẩn khớp giả và nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp. Truyền cefepim liên tục giúp tối ưu hóa hiệu quả thông qua đạt nồng độ thuốc trong huyết thanh cao hơn MIC ít nhất 4 lần. Cefepim được khuyến cáo đơn trị liệu hoặc phối hợp trong điều trị theo kinh nghiệm ở bệnh nhân sốt giảm bạch cầu trung tính. Thuốc cũng là một trong các kháng sinh được khuyến cáo trong điều trị kinh nghiệm viêm phổi cộng đồng nặng, viêm phổi liên quan đến chăm sóc y tế và viêm phổi máy thở, đặc biệt khi nghi ngờ do P. aeruginosa hoặc Enterobacteriaceae kháng thuốc. Hoạt tính viêm phổi cộng đồng cần nhập viện. Thuốc thâm nhập tốt vào của cefepim trên phế cầu tương tự như ceftriaxon ở bệnh nhân dịch não tủy và tạo ra kết quả tương tự như của cefotaxim trong viêm màng não cấp do vi khuẩn. Kháng thuốc được ghi nhận cổ xu hướng ngày càng gia tăng với cefepim, do nhiều loại enzym ESBL và carbapenemase mới (nhóm A hoặc nhóm B) có thể bất hoạt các kháng sinh thế hệ 4. 

Cephalosporin thế hệ 5 

Đây là nhóm kháng sinh cephalosporin duy nhất có hoạt tính trên MRSA. Ngoài ra, các kháng sinh thế hệ 5 có khả năng chống lại các chủng E. faecalis nhạy cảm với ampicilin. Các thuốc này cũng có hoạt tính mạnh trên phế cầu có đột biến trong gen mã hóa PBP1A, PBP2B và PBP2X. Hoạt tính của các kháng sinh này trên trực khuẩn Gram âm tương tự các cephalosporin thế hệ 3. Ceftobiprol có hoạt tính trên P. aeruginosa tương tự như ceftazidim, nhưng liễu có hiệu quả của ceftobiprol thấp hơn bốn lần so với liều của ceftazidim. 

Các cephalosporin thế hệ 5 có hiệu quả tương đương với phối hợp vancomycin và beta-lactam phổ rộng trong điều trị nhiễm khuẩn da và cấu trúc da có biến chứng. Hiệu quả của ceftobiprol và ceftarolin được ghi nhận tương tự vancomycin trên các bệnh nhân có nhiễm do MRSA. Các nghiên cứu trên bệnh nhân viêm phổi cộng đồng nhập viện ghi nhận hiệu quả điều trị của ceftarolin và ceftobiprol tương tự nhóm dùng phác đồ kháng sinh đối chứng. Ceftobiprol cũng có hiệu quả tương tự trong điều trị viêm phổi mắc phải ở bệnh viện (không bao gồm viêm phổi do thở máy) khi so sánh với phác đồ phối hợp ceftazidim phối hợp với linezolid. 

Ceftarolin có hiệu quả trong điều trị nhiễm khuẩn da - mô mềm phức tạp do MRSA và nhiễm khuẩn huyết có hoặc không mắc kèm viêm nội tâm mạc. Ceftarolin được ghi nhận tăng cường liên kết màng của daptomycin trên các chủng MRSA nhạy cảm với daptomycin, do đó làm tăng cường hiệu quả vi sinh và cải thiện kết quả lâm sàng của daptomycin trong điều trị viêm mảng nào. Các kháng sinh này cũng có thể sử dụng thay thế trong điều trị nhiễm khuẩn nặng do cầu khuẩn ruột ở bệnh nhân. dị ứng với penicilin. 

Phối hợp cephalosporin và chất ức chế beta-lactamase Gần đây, nghiên cứu phát triển thuốc mới đã tập trung phát triển các kháng sinh mới kết hợp cephalosporin với các chất ức chế beta-lactamase (BLI) để đối phó với tình trạng kháng thuốc ngày càng tăng, Cettolozan - tazobactam và ceftazidim - avibactam là các phối hợp kháng sinh mới đã được đưa vào sử dụng trên lâm sàng. Avibactam là chất ức chế beta-lactamase phổ rộng mới có hoạt tính kháng khuẩn hạn chế. Phối hợp avibactam với ceftazidim cho phép mở rộng phổ tác dụng trên. hầu hết các chủng vi khuẩn họ Enterobacteriaceae (bao gồm cá vi khuẩn sản xuất beta-lactamase AmpC, ESBL và một số chủng K. pneumoniae sinh carbapenemase loại OXA) cũng như các chủng P. aeruginosa có MIC cao với ceftazidim đơn độc. Ceftazidim - avibactam không có hoạt tính trên Acinetobacter hoặc các chủng sinh metallo-beta-lactamase và có hoạt tính kém hơn các vi khuẩn kỵ khí so với các kết hợp beta-lactam/ chất ức chế beta-lactamase kinh điển (như ampicilin/sulbactam, piperacilin/tazobactam). 

Hiệu quả vi sinh và lâm sàng của ceftazidim - avibactam không thua kém imipenem trong điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp và trong phác đồ kết hợp với metronidazol, hiệu quả của ceftazidim cũng được ghi nhận không thua kém meropenem trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng. Hiệu quả vi sinh và lâm sàng của ceftazidim - avibactam trên các chủng vi khuẩn không còn nhạy cảm với ceftazidim cũng được ghi nhận tương đương với carbapenem. Một số nghiên cứu cũng ghi nhận kết quả khích lệ trong điều trị nhiễm khuẩn do họ trực khuẩn đường ruột kháng carbapenem (CRE) tuy nhiên, cũng ghi nhận xuất hiện các ca đề kháng với ceftazidim - avibactam. 

Tazobactam là chất ức chế beta-lactamase được phối hợp với ceftolozan, một cephalosporin mới với hoạt tính tăng cường chống lại P. aeruginosa. MIC của ceftolozan trên các chủng P. aeruginosa thấp hơn từ 4 đến 16 lần so với ceftazidim. Thuốc cũng có tác dụng diệt khuẩn in vitro sớm hơn và diệt khuẩn in vivo nhanh hơn ceftazidim. Mặc dù tazobactam có ảnh hưởng rất ít đến hoạt tính của ceftolozan chống lại P. aeruginosa, nhưng chất ức chế này giúp tăng cường hoạt tính của thuốc trên các trực khuẩn Gram âm khác sản xuất beta-lactamase nhóm A và nhóm C. Khoảng 70 - 76% chủng Enterobacter tăng sinh AmpC hoặc ESBL còn nhạy cảm với phối hợp ceftolozan - tazobactam. Vì vậy, phối hợp này có hoạt tính chống lại nhiều vi khuẩn sinh ESBL, quan trọng nhất là nhóm CTX-M. Điểm khác biệt lớn nhất so với ceftazidim - avibactam là thuốc không có hoạt tính đáng kể trên các vi khuẩn sinh KPC, do đó không có tác dụng trên đa số trực khuẩn đường ruột kháng carbapenem. Về mặt lâm sàng, ceftolozan - tazobactam đã được phê duyệt chỉ định điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp và trong phác đồ phối hợp với metronidazol điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng. Tương tự với ceftazidim - avibactam, kháng ceftolozan - tazobactam đã được ghi nhận trong quá trình điều trị trong một số ít trường hợp. Siderophore cephalosporin 

Cefiderocol là siderophore cephalosporin có hoạt tính chống lại các vi khuẩn Gram âm đa kháng kháng sinh, bao gồm các vi khuẩn sinh beta-lactamase hoặc carbapenemase phổ mở rộng, các vi khuẩn P. aeruginosa, A. baumannii, Stenotrophomonas maltophilia và Burkholderia cepacia đa kháng.

 Ngoài việc tăng cường tính ổn định chống lại beta-lactamase, cơ chế vận chuyển mới qua màng ngoài của thuốc có thể khắc phục ảnh hưởng của đột biến tính giảm thẩm màng đã ghi nhận trên P. aeruginosa. Celidcrocol có hoạt tính kém trên vi khuẩn Gram dương và vi khuẩn kỵ khí. Cefiderocol được Cơ quan quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ phê duyệt sử dụng điều trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp (bao gồm viêm đài bể thận) và viêm phổi mắc phải ở bệnh viện hoặc viêm phổi liên quan đến thở máy ở người lớn do vi khuẩn Gram âm có nguy cơ kháng thuốc cao khi không có phác đồ điều trị thay thế. 

PHẢN ỨNG CÓ HẠI VÀ ĐỘC TÍNH 

Dữ liệu an toàn của các cephalosporin nhìn chung tương đối tốt. Tỷ lệ các phản ứng có hại cụ thể tương đối giống nhau giữa các thuốc trong nhóm, với một số ít ngoại lệ (Bảng 2). Tương tự các kháng sinh beta-lactam khác, phản ứng quá mẫn là ADR thường gặp nhất khi điều trị bằng cephalosporin. Tần suất gặp phản ứng quá mẫn liên quan đến cephalosporin ít hơn so với penicilin. Phát ban da thường liên quan đến tăng bạch cầu ái toan và đôi khi kèm theo sốt, xảy ra ở 1% đến 7% bệnh nhân dùng các loại thuốc này. Các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng hơn, như bệnh huyết thanh, phản vệ hoặc phù mạch rất hiếm gặp. Các phản ứng qua trung gian immunoglobulin E (IgE) này ước tính xảy ra ở ít hơn 1/100 000 bệnh nhân. Đã có báo cáo về mối liên quan chặt chẽ giữa bệnh huyết thanh ở trẻ em và việc sử dụng cefaclor. 

a: Ceftriaxon 

b: Các cephalosporin có chuỗi bên chứa vòng thiomethyl tetrazol

Phản ứng chéo giữa các thuốc từ nhóm cephalosporin và các thuốc beta-lactam khác đã được nghiên cứu rộng rãi. Điều quan trọng cần lưu ý là nguy cơ dường như phụ thuộc vào sự tương đồng các chuỗi bên trong phân tử của các penicilin và các cephalosporin. Vi dụ, ở các bệnh nhân bị dị ứng với amoxicilin, phản ứng chéo được quan sát thấy ở 38% những người sử dụng cefadroxil, có chuỗi bên tương tự, và không ghi nhận trên bệnh nhân sử dụng cefamandol do thuốc có chuỗi bên khác biệt với amoxicilin. Các ước tính gần đây cho thấy tần suất phản ứng chéo từ 1% trở xuống. Tỷ lệ phần ứng chéo với các cephalosporin thế hệ 2, 3 và 4 rất thấp. Việc sử dụng test da với penicilin để dự đoán phản ứng với cephalosporin không đáng tin cậy. 

Trong một nghiên cứu với gần 100 người được cho sử dụng cephalosporin có tiền sử phản ứng với penicilin được xác định bởi tet da, chỉ có 1 bệnh nhân gặp phản ứng. Trong thực hành lâm sàng, quyết định sử dụng cephalosporin, ở bệnh nhân có tiền sử phản ứng với penicilin hoặc cephalosporin khác nên được căn cứ vào mức độ nghiêm trọng của phản ứng trước đó và lại exphalosporin được sử dụng. Ở những bệnh nhân từng gặp phản ứng, mức độ không nghiêm trọng, không qua trung gian lại với các beta-lactan khác, việc sử dụng cephalosporin có chuỗi bên khác với thuộc liên quan đến phản ứng trước đó được coi là an toàn. Mặc dù nguy cơ xảy ra phản ứng tương tự tăng lên một chút, nhưng các phản ứng này hiếm khi nghiêm trọng. Tuy nhiên, không khuyến cáo sử dụng cephalosporin trong trường hợp bệnh. nhân đã gặp phản ứng nghiêm trọng qua trung gian IgE trước đó với một kháng sinh beta-lactam khác. 

Các phản ứng qua trung gian miễn dịch đối với cephalosporin có thể biểu hiện bằng độc tính trên huyết học hoặc trên thận.

 Tăng hạch cầu ái toan là xét nghiệm bất thường thường được ghi nhận. Các đặc tính huyết học nặng, như thiếu máu, giảm bạch cầu, hoặc giảm tiểu cầu khi sử dụng cephalosporin thường không phổ biển. Thiếu máu tan máu do sử dụng cephalosporin, đặc biệt là ceftriaxon, đã được báo cáo nhưng rất hiếm. Viêm thận kẽ cấp là một dạng tổn thương thận thứ phát được mô tả rõ ràng sau khi sử dụng beta-lactam. 

Viêm thận kẽ do cephalosporin thường biểu hiện bằng sự suy giảm đột ngột chức năng thận, cặn nước tiểu có bạch cầu hồng cầu. trụ bạch cầu; protein niệu và bạch cầu ái toan hiệu. Các triệu chứng kinh điển của bệnh lý này bao gồm ban da, tăng bạch cầu ái toan và sốt không phổ biến, nhiều bệnh nhân không có triệu chứng; phương pháp điều trị chính là ngừng thuốc gây ra phản ứng. Có thể xảy ra phản ứng độc tế bào trực tiếp đối với các tế bảo ống thận, đặc biệt là với các kháng sinh cephalosporin cũ như cephaloridin, nhưng khá hiếm gặp. 

Độc tính huyết học không do cơ chế miễn dịch đã được ghi nhận với tần suất thấp. Bất thường chảy máu có liên quan đến hai cơ chế. Giảm kết tập tiểu cầu do adenosin diphosphat đã được báo cáo với moxalactam nhưng không ghi nhận với các cephalosporin khác. Một loại rối loạn đông máu khác có liên quan cụ thể với chuỗi bên methylthiotetrazol (MTT) trong cấu trúc phân tử của cefamandol, cefotetan, cefoperazon và moxalactam. 

Chuỗi bên MTT cũng có thể tạo ra phản ứng cai rượu tương tự disulfiram khi uống đồ uống chứa ethanol, có thể tồn tại trong vài ngày sau khi dùng kháng sinh. Phản ứng disulfiram biểu hiện với đỏ bừng mặt, nhịp tim nhanh, nhức đầu, đổ mồ hôi, buồn nôn, nôn, tụt huyết áp, lú lẫn hoặc nhìn mở. Phản ứng này là do sự phong bế quá trình chuyển hóa rượu, dẫn đến sự tích lũy acetaldehyd và xuất hiện các triệu chứng liên quan sau đó. 

Một số các phản ứng có hại trên đường tiêu hóa đã được báo cáo với tần suất khác nhau. Tiêu chảy là ADR được báo cáo phổ biến nhất, với tỷ lệ từ 1% đến 20%. Các triệu chứng ở đường tiêu hóa trên xảy ra ít hơn nhiều. Độc tính gan nhẹ và thoáng qua đã được báo cáo với hầu hết các thuốc trong nhóm và biểu hiện bằng tăng transaminase từ 2 đến 4 lần ở khoảng 7% số bệnh nhân sử dụng thuốc. Tắc mật cũng đã được báo cáo khi sử dụng ceftriaxon. Nồng độ ceftriaxon trong mật cao gây ra kết tinh muối ceftriaxon-calci và triệu chứng lâm sàng của sỏi giả đường mật, bất thường này ghi nhận chủ yếu ở trẻ em đang dùng liều cao ceftriaxon và ở các bệnh nhân có bất thường đường mật trước đó. Hội chứng này có thể hồi phục và đa số trong vòng 10 đến 60 ngày sau khi ngừng thuốc. 

Khuyến cáo không được trộn lẫn ceftriaxon và các chế phẩm chứa calci trong lọ hoặc dây truyền để điều trị cho trẻ sơ sinh dưới 28 ngày tuổi vì nguy cơ kết tủa gây lắng đọng và tắc mạch tại phổi và thận ở trẻ. 

Phản ứng có hại trên hệ thần kinh không phổ biến và có cơ chế tương tự các beta-lactam khác liên quan đến ức chế acid gamma- aminobutyric A. Bệnh não và co giật đã được báo cáo chủ yếu ở những bệnh nhân suy thận sử dụng liều cao kháng sinh, đặc biệt là cefepim. 

Phản ứng viêm tĩnh mạch cục bộ liên quan đến tiêm tĩnh mạch được báo cáo với tần suất dao động từ 1% đến 5%. Đau khi tiêm bắp xảy ra phổ biến đối với tất cả các thuốc đường tiêm. Có thể giảm bớt cảm giác khó chịu tại chỗ bằng cách sử dụng lidocain 1% trong dịch pha loãng. Ngoại trừ ceftriaxon và cefepim có thể sử dụng tiêm bắp, hầu hết các cephalosporin đường tiêm được dùng theo đường tĩnh mạch. 

Độ an toàn của các cephalosporin chưa được nghiên cứu nhiều trong thai kỳ. Tất cả các loại thuốc trong nhóm cephalosporin được xếp vào phân loại B - Không có bằng chứng về nguy cơ cho phụ nữ mang thai theo phân loại của Cơ quan quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ. Tất cả các thuốc bài tiết ở mức độ nhỏ vào sữa mẹ, được coi là an toàn khi sử dụng cho phụ nữ cho con bú. 

Cập nhật lần cuối: 2020

Chuyên luận 10: SỬ DỤNG VẮC XIN CHO DỰ PHÒNG VÀ ĐIỀU TRỊ 

Đặt vấn đề 

Có thể nói việc nhà khoa học Jenner phát minh ra vắc xin phòng bệnh đậu mùa vào năm 1796 là một thành tựu Y học vĩ đại của nhân loại. Kể từ khi vắc xin ra đời loài người đã thực sự có được một loại vũ khí siêu hạng, sắc bén nhất, hữu hiệu nhất để chủ động phòng chống các bệnh truyền nhiễm nguy hiểm. Các bằng chứng khoa học và thực tiễn cho thấy tiêm chủng phòng bệnh là một trong những biện pháp dự phòng an toàn nhất, hiệu quả nhất để dự phòng mắc bệnh, ngăn ngừa tử vong và nâng cao chất lượng cuộc sống, không chỉ cho trẻ em mà còn cho cả người lớn. Đến nay đã có gần 30 bệnh truyền nhiễm có vắc xin phòng bệnh và khoảng 190 quốc gia và vùng lãnh thổ đã đưa vắc xin vào sử dụng phổ cập cho người dân và tiêm chủng thực sự có vai trò rất lớn đối với toàn xã hội trên mọi lĩnh vực. 

Tiêm chủng góp phần làm giảm tỷ lệ kháng kháng sinh và ngăn chặn các chủng kháng kháng sinh. Ví dụ, như tiêm vắc xin phế cầu cộng hợp ở Mỹ cho trẻ em cho thấy giảm 57% tỷ lệ mắc bệnh gây ra các chủng kháng kháng sinh penicilin và giảm 59% các chủng kháng với đa kháng sinh. Vắc xin phòng bệnh thương hàn không chỉ phòng thương hàn mà còn phỏng lan truyền các chủng kháng kháng sinh. Sự phát triển các vắc xin mới chống lại bệnh nhiễm trùng cũng được coi như là biện pháp gián tiếp và lâu dài để kiểm soát việc gia tăng tỉnh trạng kháng thuốc như ngày nay. Một số nghiên cứu đã chỉ ra việc dự phòng bằng vắc xin cúm giúp giảm các trường hợp dùng kháng sinh gián tiếp do giảm việc mua kháng sinh khi mắc cúm. Tiêm chủng góp phần kéo dài thời gian tuổi thọ. Vắc xin có thể nâng cao tuổi thọ thông qua việc dự phòng các bệnh nhiễm trùng. Những người cao tuổi được tiêm phỏng vắc xin cúm sẽ giảm 20% nguy cơ các bệnh tim mạch và bệnh tai biến mạch não và giảm 50% tử vong do tất cả các nguyên nhân. 

Lợi ích của tiêm chủng đã không còn dừng lại ở lợi ích dự phòng bệnh tật. Vắc xin đã góp phần phát triển kinh tế và đáp ứng nhu cầu chăm sóc sức khỏe cho những người dễ bị tổn thương trong xã hội. 

Điều này cũng giúp tiết kiệm thời gian và chi phí chi tiêu cho gia đình và cải thiện tình trạng sức khỏe của các bà mẹ từ đó tạo nên nền tảng của YTCC và làm giảm nghèo đói và bất công bằng trong xã hội. Việc góp phần tăng tỷ lệ trẻ sống sẽ gián tiếp làm giảm tỷ lệ sinh do ổn định tâm lý xã hội. 

Lợi ích kinh tế của vắc xin không chỉ ở lợi ích về tiết kiệm chi phí điều trị mà còn lợi ích khác về kinh tế và xã hội con người đóng góp nhờ sự khỏe mạnh do được tiêm chủng vắc xin phòng bệnh. Thì không bị ốm do các bệnh nhiễm trùng, phát triển thể chất khỏe mạnh, giúp trẻ tăng nhận thức và tiếp thu giáo dục tốt hơn. Tất cả những tác động này tạo ra một quần thể khỏe mạnh cả về thể chất và tinh thần, một lực lượng lao động có sức sản xuất cao và góp phần tăng năng suất lao động tạo ra của cải và tăng thu nhập cho hộ gia đình, cộng đồng và xã hội. Ngoài ra nó còn góp phần thu hút đầu tư từ các nguồn lực quốc tế và từ bên ngoài cho phát triển cộng đồng. 

Tiêm chủng góp phần tăng cường an toàn trong đi lại: Nguy cơ phơi nhiễm các bệnh nhiễm trùng khi đi nước ngoài ngày càng tăng do việc gia tăng các phương tiện đi lại như hiện nay trên toàn cầu. Hành khách khi di chuyển có thể lây truyền và phát tán các tác nhân gây bệnh nhiễm trùng. Tiêm chủng trước khi đi du lịch, di chuyển đến các vùng có dịch, có nguy cơ dịch là biện pháp hữu hiệu phòng ngừa bệnh tật. Kèm theo đó, tiêm chủng giúp dự phòng khủng bố sinh học như nguy cơ sử dụng virus đậu mùa, vi khuẩn than làm vũ khí sinh học. Vì vậy, các vắc xin bảo vệ người dân khỏi nguy cơ đe dọa của khủng bố sinh học như bệnh đậu mùa, bệnh than sẽ có thể được cân nhắc sử dụng khi tồn tại các nguy cơ đó. 

Bản chất và nguyên lý sử dụng vắc xin 

Bản chất vắc xin 

Vắc xin là chế phẩm sinh học có tính kháng nguyên, có nguồn gốc từ vi sinh vật (có thể toàn bộ hoặc một phần hoặc có cấu trúc tương tự) dùng để tạo miễn dịch đặc hiệu, chủ động, nhằm tăng sức đề kháng của cơ thể đối với một số tác nhân gây bệnh cụ thể. 

Nguyên lý sử dụng 

Sử dụng vắc xin là đưa vào cơ thể kháng nguyên hoặc vật liệu di truyền giúp tạo ra kháng nguyên đã được bào chế đảm bảo độ an toàn cần thiết, làm cho cơ thể tự tạo ra tình trạng miễn dịch chống lại tác nhân gây bệnh. Nói một cách khác: Sử dụng vắc xin là tạo miễn dịch chủ động. Sự bảo vệ hình thành nhờ đáp ứng miễn dịch vừa dịch thể (globulin miễn dịch đặc hiệu nhất là IgG, có thể IgA và IgM), vừa qua trung gian tế bào (đại thực bào và tế bào lympho). Những yếu tố ảnh hưởng đến cường độ và hiệu quả của đáp, ứng miễn dịch 

Vắc xin: Bản chất và hàm lượng của kháng nguyên, những chất phụ gia miễn dịch, thường sử dụng là những muối kim loại: Al hoặc Ca có thể tăng cường sự đáp ứng của một vài vắc xin bất hoạt. Đối tượng đích: Tuổi là một nhân tố quan trọng. Trẻ sơ sinh cần ít tháng để đạt sự trưởng thành miễn dịch (dịch thể), ngoài ra kháng thể từ sữa mẹ có thể đóng vai trò ngăn ngừa bệnh nhiễm trùng, Ngược lại, sự đáp ứng miễn dịch giảm dần theo tuổi nhưng không hoàn toàn biến mất ở người lớn tuổi. Những nhân tố di truyền, còn chưa biết rõ ràng cũng ảnh hưởng đến mức độ đáp ứng miễn dịch. Cuối cùng là một vài yếu tố gây suy giảm sự đáp ứng miễn dịch, có thể do di truyền như không có gamma globulin huyết, giảm sút tế, bào miễn dịch hoặc do mắc phải như trong bệnh u ác tính, điều trị bằng thuốc giảm miễn dịch, suy dinh dưỡng, HIV/AIDS... 

Đặc tính cơ bản của vắc xin 

Tính kháng nguyên đặc thù: Là khả năng kích thích cơ thể tạo thành kháng thể. Kháng nguyên mạnh là kháng nguyên khi đưa vào cơ thể một lần đã sinh ra một lượng lớn kháng thể. Kháng nguyên yếu là những kháng nguyên phải đưa vào nhiều lần, với liều lượng lớn hoặc phải kèm theo chất hỗ trợ mới sinh được kháng thể. 

Tính sinh miễn dịch: Là khả năng kích thích cơ thể sinh ra đáp ứng miễn dịch dịch thể và/hoặc đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào đặc hiệu với kháng nguyên giúp ngăn ngừa khi phơi nhiễm với tác nhân gây bệnh có độc tính sau này. 

Phân loại vắc xin 

Vắc xin sống giảm độc lực: Là vắc xin được chế từ những tác nhân nhiễm trùng tự nhiên, được làm giảm độc một cách nhân tạo ở phòng thí nghiệm. Vắc xin đậu mùa là loại vắc xin đầu tiên trong lịch sử, là một virus động vật (đậu bò) có khả năng đem lại sự bảo vệ chéo với virus đậu mùa có cấu trúc tương tự. Phần lớn những vắc xin sống hiện có là những vắc xin virus: Vắc xin sốt vàng, vắc xin bại liệt, sởi, rubella, quai bị, viêm não Nhật Bản, thủy đậu, cúm. Một vắc xin vi khuẩn sống thường sử dụng là vắc xin phòng lao (BCG). Đối với vắc xin sống, thường chi tiêm phòng một lần, gây nhiễm bệnh nhẹ hoặc không triệu chứng, virus nhân lên trong cơ thể tạo miễn dịch thường lâu bền, tương tự như miễn dịch khi nhiễm bệnh tự nhiên. Những ưu điểm của vắc xin sống là tiện lợi (tiêm 1 lần), giá thành thường rẻ. Nhược điểm là có thể có nguy cơ nhiễm bệnh từ tác nhân trong vắc xin (phản ứng và biến chứng). Vắc xin bất hoạt (chết): Là những chế phẩm kháng nguyên đã mất khả năng gây bệnh nhưng còn bảo tồn tính sinh miễn dịch. Người ta phân biệt: 

• Vắc xin bất hoạt toàn tế bào: Loại vắc xin này chứa tất cả các thành phần của tác nhân nhiễm trùng, đã bị giết chết bằng nhiệt, formalin hoặc beta-propiolacton, bao gồm vắc xin vi khuẩn như họ gà, thương hàn TAB, tả uống hoặc vắc xin virus như cúm, bại liệt, dại... 

• chế từ độc tố của tác nhân đã bị làm mất tinh độc: Loại vắc xin này chỉ bao gồm thành phần kháng nguyên có khả năng gây miễn dịch quan trọng nhất của vi khuẩn hoặc virus được tinh khiết và làm bất hoạt. Ví dụ như vắc xin uốn ván, vắc xin bạch hầu. 

• Vắc xin giải độc tố: Những vắc xin chỉ chứa kháng nguyên tinh.

• Vắc xin tiểu đơn vị: là vắc xin công nghệ cao, chỉ tách lấy một phần vách (vỏ) chứa thành phần kháng nguyên đặc thù polysaccharid của vi khuẩn (vắc xin não mô cầu, vắc xin phế cầu), hay chứa thành phần kháng nguyên virus (vắc xin vius viêm gan B bản chất là HBsAg). Những vắc xin tiểu đơn vị có ưu điểm không gây bệnh nhưng nhược điểm là: Giá thành thường cao, có nguy cơ mẫn cảm, cần một lịch tiêm chủng nhiều mũi tiêm và phải nhắc lại sau một thời gian. Vắc xin tái tổ hợp (vắc xin công nghệ mới): Là những vắc xin được sản xuất dựa vào kỹ thuật di truyền và công nghệ gen, như vắc xin viêm gan B tái tổ hợp. 

• Vắc xin mRNA (ARN thông tin): Vắc xin mRNA là loại vắc xin mới. Khác với nhiều vắc xin truyền thống là vắc xin có chứa mầm bệnh được bất hoạt hay đã làm suy yếu đi, vắc xin mRNA gồm một chuỗi polyribonucleotid mang thông tin di truyền quy định acid amin, khi được đưa vào cơ thể nó kích thích tế bào chuyên biệt tổng hợp ra protein giống như kháng nguyên đặc hiệu với tác nhân gây bệnh đó. Hệ miễn dịch của chúng ta nhận ra protein lạ và có phản ứng miễn dịch và tạo ra các kháng thể, giống như những gì xảy ra trong nhiễm bệnh tự nhiên chi khác là không gây bệnh. Vắc xin mRNA là loại vắc xin mới, nhưng không phải là không được biết rõ. Các nhà nghiên cứu đã nghiên cứu về vắc xin mRNA trong nhiều thập kỷ qua. Vắc xin mRNA đã được nghiên cứu trước đây cho bệnh cúm, sốt Zika, bệnh dại và virus cytomegalo (CMV). Ngay khi có sẵn các thông tin cần thiết về virus gây bệnh COVID-19, các nhà khoa học đã bắt đầu thiết kế các mRNA đặc hiệu với COVID-19. Vắc xin mRNA phòng COVID-19 (Pfizer-BioNTech và Moderna) đầu tiên được phép sử dụng tại Hoa Kỳ năm 2020. 

• Vắc xin véc tơ: Tương tự như vắc xin mRNA nhưng thay vì sử dụng một protein mang vật liệu di truyền tới tế bào, vắc xin véc tơ sử dụng một loại virus như virus Adeno đã bị làm mất khả năng nhân lên để làm vật mang. Virus này sẽ đem đoạn vật liệu di truyền tới tế bào và thực hiện quá trình tạo ra kháng nguyên như trên và từ. đó giúp cơ thể sinh miễn dịch đặc hiệu. Công nghệ véc tơ cũng đã được sử dụng cho vắc xin phòng bệnh Ebola cũng như một số tác. nhân khác kể cả các dự án làm vắc xin phòng ung thư. Công nghệ véc tơ cũng đang chứng tỏ khả năng rất tốt trong việc sản xuất vắc xin COVID-19 giúp đẩy lùi đại dịch toàn cầu này. 

Nguyên tắc sử dụng vắc xin 

Việc sử dụng vắc xin phải đảm bảo các nguyên tắc sau: 

• Tiêm chủng trên phạm vi rộng, đạt tỷ lệ cao. 

• Tiêm chủng đúng đối tượng.

• Một số vắc xin đã tiêm trước đó để củng cố và tăng cường tiêm chủng, tiêm nhắc lại đúng thời gian. 

• Tiêm chủng đúng đường tiêm và đủ liều lượng.  

• Bảo quản vắc xin đúng quy định. 

Phạm vi và tỷ lệ tiêm chủng 

Phạm vi tiêm chủng: 

Phạm vi tiêm chủng được quy định tùy theo tình hình dịch tễ của từng bệnh. Phạm vi tiêm chủng không giống nhau giữa các nước. Ngay cả các khu vực trong một nước cũng có thể có sự khác nhau. Những quy định này lại có thể thay đổi theo thời gian do sự thay đổi về dịch tễ học của bệnh nhiễm trùng. Về lý thuyết, người ta thường nói tiêm chủng càng rộng càng tốt. Thực tế thì không thể thực hiện được điều đó vì những lý do sau đây: Thứ nhất, sẽ rất tốn kém (chi phí cho việc mua hoặc sản xuất vắc xin và cho việc tổ chức tiêm chủng): Thứ hai, các phản ứng không mong muốn do tiêm vắc xin vẫn xảy ra dù với tỷ lệ thấp. 

Tỷ lệ tiêm chủng: 

Những khu vực có lưu hành bệnh truyền nhiễm, tiêm chủng phải đạt trên 80% thậm chí trên 95% đối tượng chưa có miễn dịch mới có khả năng ngăn ngừa được dịch. Nếu tỷ lệ tiêm chủng chỉ đạt trong khoảng 50 đến 80%, nguy cơ xảy ra dịch chỉ giảm bớt. Nếu tỷ lệ tiêm chủng dưới 50% dịch vẫn dễ dàng xảy ra. 

Đối tượng tiêm chủng 

Đối tượng cần được tiêm chủng một loại vắc xin nào đó là tất cả những người có nguy cơ nhiễm vi sinh vật gây bệnh này mà chưa có miễn dịch. Mọi người thưởng nghĩ vắc xin chỉ dành cho trẻ em vi bệnh nhiễm trùng lây truyền chủ yếu ở trẻ em và chỉ có trẻ em mới bị bệnh nặng. Tuy nhiên, người lớn cũng cần phải được tiêm chủng vì các lý do sau: Người trưởng thành có thể không được tiêm đầy đủ vắc xin khi còn nhỏ và có nhiều vắc xin phòng bệnh mới ra đời; Miễn dịch thu được sau tiêm vắc xin sẽ giảm dần theo thời gian; Người lớn tuổi và người mắc các bệnh mạn tính có hệ miễn dịch suy giảm nên cơ thể họ nhạy cảm hơn với các tác nhân gây bệnh. Khi đó, họ có nguy cơ mắc các bệnh nhiễm trùng cao hơn và khi mắc bệnh thi biến chứng bệnh cũng sẽ nặng hơn; Người lớn là nguồn lây bệnh cho trẻ em đặc biệt là trẻ em trước độ tuổi có thể dùng được vắc xin. Do vậy, người lớn tiêm chủng để bảo vệ bản thân và cộng đồng trước nguy cơ bùng phát dịch bệnh

Trẻ em dưới 5 tuổi 

Đây là giai đoạn đặc biệt bố mẹ cần lưu ý đưa trẻ đi tiêm chủng sớm, đầy đủ và đúng lịch vì các lý do sau: 

• Hệ thống miễn dịch của trẻ dưới 5 tuổi thường chưa hoàn chỉnh và sức đề kháng với bệnh cũng kém; 6 tháng sau sinh, kháng thể được truyền qua sữa mẹ dần suy giảm và nhiều loại bệnh truyền nhiễm, với các lý do chính như sau: Môi trường hoạt động chủ yếu của nhóm đối tượng này là nhà trường, nơi có sự tiếp xúc thường xuyên với đông người; Bản tính hiếu động do lứa tuổi làm tăng nguy cơ phơi nhiễm với tác nhân vi sinh gây bệnh và một số yếu tố nguy cơ khác; Là lứa tuổi mà miễn dịch có được do chương trình tiêm chủng mở rộng trước đó bắt đầu giảm đi hoặc đã suy giảm đáng kể, làm tăng nguy cơ nhiễm bệnh; 

• Vào cuối thời kỳ vị thành niên (18 tuổi) cũng là lứa tuổi trên thực tế có thể kết hôn hoặc có khả năng sinh sản, cần được sự bảo vệ bằng miễn dịch cho bản thân đối tượng cũng như con của họ; Phụ nữ nếu cần tiêm một số loại vắc xin sống (sởi, quai bị, rubella, cúm sống, bOPV, thủy đậu...) nên tiêm trước khi có ý định/có khả năng có thai ít nhất 1 tháng, một số loại vắc xin còn quy định khoảng cách này tới 3 tháng. 

Các vắc xin khuyến cáo sử dụng: 

• Vắc xin viêm gan B: Nên hoàn thiện lịch tiêm cơ bản vắc xin viêm gan B cho những người chưa tiêm đủ, hoặc tiêm một liều nhắc lại nếu đã được tiêm theo lịch tiêm cơ bản hoặc theo chỉ định của bác sĩ để chủ động phòng nhiễm virus viêm gan B. Vắc xin sởi, quai bị, rubella (MMR): Nên hoàn thiện lịch tiêm cơ bản hoặc liều nhắc lại theo quy định. Liều nhắc lại có thể tăng cường miễn dịch cho phụ nữ khi bước vào tuổi sinh đẻ, truyền kháng thể cho con của họ khi mới sinh ra. Bệnh rubella nếu xảy ra trong thời kỳ mang thai, đặc biệt ở 3 tháng đầu thai kỳ có thể gây ra sảy thai hoặc các dị tật bẩm sinh cho thai nhi. Vắc xin uốn ván, bạch hầu, ho gà vô bào giảm liều (Td/Tdap): Nên hoàn thiện lịch tiêm cơ bản hoặc liều nhắc lại theo quy định. Tiêm nhắc lại để dự phòng bệnh ở nhóm này do miễn dịch có được từ giai đoạn trẻ nhỏ đã suy giảm. Ngoài ra liều tiêm nhắc lại có thể tăng cường miễn dịch cho phụ nữ khi bước vào tuổi sinh đẻ, truyền kháng thể cho thai nhi. 

• Vắc xin thủy đậu: Nên hoàn thiện lịch tiêm cơ bản hoặc liều nhắc lại theo quy định để phòng bệnh thủy đậu. Ngoài ra còn có tác dụng tăng cường miễn dịch cho phụ nữ khi bước vào tuổi sinh đẻ, truyền kháng thể với bệnh thủy đậu cho thai nhi. 

• Vắc xin HPV: Nên thực hiện lịch tiêm cơ bản gồm 3 mũi cho nữ vị thành niên và người trẻ tuổi, từ 10 - 25 tuổi (vắc xin Cervarix) hoặc từ 9 - 26 tuổi (vắc xin Gardasil). Mục đích nhằm dự phòng nhiễm vius human papillomavirus (HPV) gây ra ung thư cổ tử cung và những bệnh có liên quan đến HPV bao gồm viêm loét hậu môn sinh dục. 

• Vắc xin cúm mùa: Nên tiêm nhắc vắc xin cúm mùa hàng năm vào trước mùa dịch, nhằm phòng ngừa bệnh cúm do các vius cúm mùa tip A, B. Đây là một bệnh rất phổ biến ở mọi lứa tuổi và có thể ảnh hưởng tới thai nhi nếu phụ nữ nhiễm cúm trong thời kỳ mang thai, đặc biệt vào 3 tháng đầu tiên của thai kỳ. 

• Vắc xin não mô cầu: Nên thực hiện lịch tiêm cơ bản hay một liều tiêm nhắc theo quy định ở tuổi 11 - 12 tuổi, nếu có nguy cơ cao, nhiễm vi khuẩn não mô cầu. 

Trẻ ở lứa tuổi học đường 

Khi bước vào tuổi nhà trẻ, mẫu giáo và các cấp học tiếp theo, trẻ cần được tiêm chủng đầy đủ vì các lý do sau: Miễn dịch thu được khi tiêm vắc xin lúc nhỏ đã giảm dần theo thời gian hoặc mất đi khiến trẻ có nguy cơ mắc nhiều bệnh nhiễm trùng nguy hiểm; Khi bị bệnh tấn công, dù được điều trị kịp thời vẫn có thể để lại di chứng nặng, thậm chí tử vong; Trong môi trường học đường, trẻ sẽ tiếp xúc nhiều người hơn, phải di chuyển nhiều nơi nên khả năng nhiễm bệnh cao hơn; Nếu không được tiêm phòng đầy đủ, trẻ có thể mắc các bệnh truyền nhiễm làm ảnh hưởng đến quá trình học tập của mình và có nguy cơ lây bệnh cho các bạn cùng lớp, cùng trường. 

Có một số loại vắc xin phòng bệnh cần tiêm ở độ tuổi này như viêm não Nhật Bản, viêm màng não do não mô cầu, thương hàn và tiêm miễn dịch như sởi, quai bị, rubella, thủy đậu. 

Người vị thành niên 

Nắm vững biện pháp phòng và xử trí các phản ứng không mong muốn

Người vị thành niên ở lứa tuổi 11 tới 18 là tuổi dễ nhạy cảm với do tiêm chủng. 

Nhóm tiền hôn nhân 

Những người trước khi xây dựng gia đình (tiền hôn nhân) hay trước khi quyết định có con rất cần có được sự chuẩn bị chu đáo, đầy đủ về nhiều mặt để có một gia đình hạnh phúc. Hiện còn nhiều bệnh truyền nhiễm có thể xảy ra trong giai đoạn ngay trước, trong thời gian mang thai, trong đó có một số bệnh hoàn toàn có khả năng phòng được bằng vắc xin. Bên cạnh đó, ở nhóm đối tượng này, miễn dịch có được nhờ các mũi tiêm cơ bản lúc trẻ đã bắt đầu giảm đi hoặc đã suy giảm đáng kể, làm tăng nguy cơ nhiễm bệnh và làm giảm nồng độ kháng thể truyền cho con khi mang thai. Trong khi đó nhiều vắc xin (trừ vắc xin cúm) chống chỉ định dùng cho người mang thai. 

Các vắc xin khuyến cáo sử dụng: 

• Vắc xin sởi, quai bị, rubella (MMR): Nên hoàn thiện lịch tiêm cơ bản hoặc liều nhắc lại theo quy định. Liều nhắc lại có thể tăng cường miễn dịch cho phụ nữ khi bước vào tuổi sinh đẻ, truyền khủng thể cho thai nhi. Bệnh rubella nếu xảy ra trong thời kỳ mang thai, đặc biệt ở 3 tháng đầu thai kỳ có thể gây ra sảy thai hoặc các dị tật bẩm sinh cho thai nhi. 

• Vắc xin HPV: Nên thực hiện lịch tiêm cơ bản gồm 3 mũi cho nữ vị thành niên và người trẻ tuổi, từ 10 - 25 tuổi (vắc xin Cervarix) hoặc từ 9 - 26 tuổi (vắc xin Gardasil). Mục đích dự phòng nhiễm vius human papillomavirus (HPV) gây ra ung thư cổ tử cung và những bệnh có liên quan đến HPV bao gồm viêm loét hậu môn sinh dục. Vắc xin uốn ván, bạch hầu, ho gả vô bảo giảm liều (Td/Tdap): Cần thực hiện liều tiêm nhắc để dự phòng các bệnh bạch hầu, uốn ván, ho gà cho phụ nữ khi bước vào thời kỳ sinh đẻ, trước khi có thai, nhằm tạo miễn dịch chủ động phòng bệnh cho mẹ, đồng thời truyền kháng thể thụ động cho con của họ để bảo vệ cho trẻ trong những tháng đầu khi sinh ra. 

• Vắc xin viêm gan B: Nên hoàn thiện lịch tiêm cơ bản vắc xin viêm gan B cho những người chưa tiêm đủ, hoặc tiêm một liều nhắc lại theo quy định nếu đã dùng lịch tiêm cơ bản và theo chỉ định của bác sĩ để chủ động phòng nhiễm virus viêm gan B. 

• Vắc xin thủy đậu: Nên hoàn thiện lịch tiêm cơ bản vắc xin thủy đậu cho những người chưa tiêm đủ hoặc 1 liều nhắc lại nếu đã dùng lịch tiêm cơ bản để phòng bệnh thủy đậu cho phụ nữ khi bước vào thời kỳ sinh đẻ, trước khi có thai, nhằm tạo miễn dịch chủ động phòng bệnh cho mẹ, đồng thời truyền kháng thể thụ động cho con của họ để bảo vệ cho trẻ trong những tháng đầu khi sinh ra. 

• Vắc xin cúm mùa: Nên tiêm nhắc lại theo quy định vắc xin cúm mùa hàng năm vào trước mùa dịch, nhằm phòng ngừa bệnh cúm do các virus cúm mùa typ A, B. Đây là một bệnh rất phổ biến ở mọi lứa tuổi và có thể ảnh hưởng tới thai nhi nếu phụ nữ nhiễm cúm trong thời kỳ mang thai, đặc biệt vào 3 tháng đầu tiên của thai kỳ. 

Phụ nữ thai mang 

Trong các bệnh truyền nhiễm có thể mắc ở thời kỳ mang thai, có một số bệnh có thể ảnh hưởng tới sức khỏe của bà mẹ và sự phát triển của thai nhi, dẫn tới khả năng thai chết lưu, sảy thai, hoặc con sinh ra có dị dạng bẩm sinh. Ngoài ra, đa số phụ nữ mang thai là người trẻ tuổi, thường ở vào giai đoạn mà miễn dịch thu được nhờ các mũi tiêm cơ bản trước đó bắt đầu giảm đi hoặc đã suy giảm đáng kể, làm tăng nguy cơ nhiễm bệnh cho bản thân họ và con của họ trong thời gian mới sinh. 

Các vắc xin khuyến cáo sử dụng Vắc xin uốn ván, bạch hầu, họ giả vô bảo giảm liều (T/Tap): Cần thực hiện liều tiêm nhắc để dự phỏng các bệnh bạch hầu, uốn ván, ho gà cho phụ nữ khi bước vào thời kỳ sinh đẻ, trước khi có thai hoặc trong thai kỳ, nhằm tạo miễn dịch chủ động phòng bệnh cho mẹ, đồng thời truyền kháng thể thụ động cho con của họ để bảo vệ cho trẻ trong những tháng đầu khi sinh ra Vắc xin viêm gan B. Nên hoàn thiện liều cơ bản đối với vắc xin viêm gan B cho những người chưa được tiêm đầy đủ vắc xin này, hoặc tiêm một liều nhắc theo quy định hoặc theo chỉ định của bác sĩ để chủ động phòng nhiễm virus viêm gan B. Vắc xin cúm mùa: Cúm mùa là một bệnh rất phổ biến ở mọi lứa tuổi và có thể ảnh hưởng tới sức khỏe của mẹ và sự phát triển của thai nhi nếu phụ nữ nhiễm cúm trong thời kỳ mang thai, đặc biệt vào 3 tháng đầu tiên của thai kỳ. Nên tiêm nhắc lại 1 liều vắc xin cúm mùa theo quy định vào bất kỳ lúc nào của thai kỳ. 

Nhân viên y tế 

Nhân viên y tế làm việc ở cơ sở khám, chữa bệnh (bệnh viện, phòng khám nội ngoại trú, trạm y tế cơ sở, nhân viên y tế dự phòng) thường xuyên tiếp xúc với người bệnh nên có nguy cơ cao lây nhiễm các bệnh nhiễm trùng. Đồng thời họ cũng có thể là nguồn truyền nhiễm làm lây truyền cho bệnh nhân. 

Các vắc xin khuyến cáo: 

• Vắc xin viêm gan B: Nên hoàn thiện liều cơ bản đối với vắc xin viêm gan B cho những người chưa được tiêm đầy đủ vắc xin này, hoặc tiêm một liều nhắc theo quy định để chủ động phỏng nhiễm virus viêm gan B. 

• Vắc xin cúm mùa: Nên tiêm nhắc lại 1 liều vắc xin cúm mùa hằng năm. 

• Vắc xin sởi - quai bị - rubella (MMR): Nên hoàn thiện liều cơ bản đối với vắc xin sởi - quai bị - rubella cho những người chưa được tiêm đầy đủ vắc xin này, hoặc tiêm một liều nhắc theo quy định để chủ động phòng bệnh. 

• Vắc xin thủy đậu: Nên hoàn thiện lịch tiêm cơ bản vắc xin thủy đậu cho những người chưa tiêm đủ hoặc 1 liều nhắc lại theo quy định nếu đã dùng lịch tiêm cơ bản để phòng bệnh thủy đậu. Vắc xin uốn ván, bạch hầu, ho gà vô bào giảm liều (Td/Tdap): Cần tiêm nhắc lại để tạo miễn dịch chủ động dự phòng các bệnh bạch hầu, uốn ván, ho gà. 

• Vắc xin não mô cầu: Nên hoàn thiện lịch tiêm cơ bản hay tiêm nhắc lại một liều theo quy định. 

Người cao tuổi và người mắc các bệnh mạn tính 

Tiêm vắc xin là biện pháp quan trọng để bảo vệ khỏi mắc các bệnh nguy hiểm dẫn đến tử vong. Ngay cả khi đã được tiêm vắc xin lúc còn trẻ, kháng thể bảo vệ có thể giảm đi theo thời gian hoặc tác nhân gây bệnh đã thay đổi kháng nguyên hoặc khả năng gây bệnh và vắc xin không còn hiệu quả nữa. Khi tuổi càng cao, nguy cơ mắc các bệnh nhiễm trùng có thể dự phòng bằng vắc xin do tuổi cao, do tính chất công việc, sở thích, du lịch hoặc do sức khỏe kém. Những người mắc bệnh mạn tính thưởng có hệ thống miễn dịch kém, dễ mắc nhiều biến chứng nặng, bệnh tiến triển nặng hơn và kéo dài hơn, phải nhập viện và thậm chí tử vong nếu mắc bệnh nhiễm trùng có thể dự phòng bằng vắc xin. Những bệnh mạn tinh quan trọng bao gồm tim mạch (đột quỵ, bệnh tim mạch khác), phổi (hen phế quản, bệnh viêm phổi tắc nghẽn mạn tính - COPD và các bệnh phổi khác), đái tháo đường. 

Các vắc xin khuyến cáo: 

Ngoài những vắc xin được khuyến cáo cho những người trưởng thành, những vắc xin sau đặc biệt được khuyến cáo sử dụng cho những người cao tuổi (từ 60 tuổi trở lên) và mắc bệnh mạn tính: 

• Vắc xin cúm mùa: Được tiêm hàng năm để phòng cúm mùa. 

• Vắc xin uốn ván, bạch hầu, ho gà vô bào giảm liều (T/Tdap): Nên được tiêm nhắc theo định kỳ 10 năm lần phòng bệnh bạch hầu, họ gà, uốn ván. 

• Vắc xin phế cầu: Phòng các bệnh viêm phổi nặng. 

• Vắc xin viêm gan B: Khuyến cáo tiêm vắc xin viêm gan B đặc biệt. cho người mắc bệnh đái tháo đường bởi vì nhóm người này có tỷ lệ nhiễm viêm gan B cao hơn các nhóm khác, do việc lấy máu xét nghiệm nhiều lần để đánh giá tình trạng đường huyết.

Người đi du lịch và di cư

Người đi du lịch người di cư hay đi xuất khẩu lao động có nguy cơ cao phơi nhiễm với các bệnh nhiễm trùng, trong đó có thể có những tác nhân gây bệnh mới, do tiếp xúc với nguồn bệnh trong quá trình đi du lịch hoặc đến nơi có lưu hành dịch. Các vắc xin khuyến cáo: 

Để dự phòng các bệnh nhiễm trùng có thể dự phòng bằng vắc xin liên quan đến du lịch, di cư, xuất khẩu lao động, cần thực hiện các nội dung sau: 

• Kiểm tra lại tiền sử tiêm chủng, bảo đảm đã được tiêm chủng đủ vắc xin theo khuyến cáo quốc gia. Nếu chưa được tiêm đầy đủ theo lịch tiêm chủng quốc gia phải được tiêm bổ sung. 

• Tùy thuộc những nước bạn đến, tham khảo tình hình dịch tễ học, của các bệnh nhiễm trùng khuyến cáo của nước sở tại, của Tổ chức Y tế Thế giới về những vắc xin cần tiêm chủng trước khi nhập cảnh vào nước đó. Liên hệ với đại sứ quán hoặc hải quan để biết thêm thông tin về vắc xin cần tiêm trước khi đi du lịch đến một nước nào đó. 

• Theo Điều lệ Y tế quốc tế, vắc xin được Tổ chức Y tế thế giới khuyến cáo khi đi du lịch nước ngoài (đặc biệt khi đến các nước ở châu Phi, khu vực Trung và Nam Mỹ) là vắc xin sốt vàng. Đến cơ quan kiểm dịch y tế quốc tế để được tư vấn và tiêm vắc xin thích hợp. 

Thời gian tiêm chủng 

Việc tiêm chủng được tiến hành thường xuyên hoặc theo chiến dịch tuỳ thuộc vào yêu cầu của mỗi loại vắc xin và các điều kiện cu thể khác. 

Thời điểm tổ chức tiêm chủng: Khi đã xác định được quy luật xuất hiện dịch, cần phải tiến hành tiêm chủng đón trước mùa dịch, để cơ thể có đủ thời gian hình thành miễn dịch. 

Khoảng cách giữa các lần tiêm chủng: Đối với những vắc xin phải tiêm chủng nhiều lần (khi tạo miễn dịch cơ bản), khoảng cách hợp lý giữa các lần tiêm chủng là 1 tháng. Nếu khoảng cách này ngắn hơn, mặc dù tiêm chủng lần sau nhưng kết quả đáp ứng của cơ thể vẫn chỉ như tiên phát, đáp ứng miễn dịch thứ phát sẽ không có hoặc bị hạn chế. Ngược lại vì một lý do nào đó phải tiêm chủng lần tiếp theo sau hơn 1 tháng, hiệu quả miễn dịch vẫn được đảm bảo, vì vậy lần tiêm chủng trước vẫn được tính. Tuy nhiên không nên kéo dài việc tiêm chủng nếu không có những lý do bắt buộc, vì đối tượng có thể bị mắc bệnh trước khi được tiêm chủng đầy đủ. Thời gian tiêm chủng nhắc lại: Thời gian tiêm chủng nhắc lại tuỷ thuộc vào thời gian duy trì được tình trạng miễn dịch có đủ hiệu lực bảo vệ của mỗi loại vắc xin. Thời gian này khác nhau đối với các loại vắc xin khác nhau. 

Liều lượng và đường dùng 

Liều lượng: Liều lượng vắc xin tuỳ thuộc vào loại vắc xin và đường dùng. Liều lượng quá thấp sẽ không đủ khả năng kích thích cơ thể tạo miễn dịch. Ngược lại, liều lượng quá lớn sẽ dẫn đến tình trạng dung nạp đặc hiệu đối với lần tiêm chủng tiếp theo. 

Đường dùng: Mỗi loại vắc xin đòi hỏi một cách thức tiêm chủng thích hợp. Người ta sử dụng nhiều phương pháp tiêm chủng: Chủng (rạch da): Đây là kiểu chủng cổ điển nhất, được thực hiện ngay từ lúc Jenner sáng chế ra vắc xin phòng bệnh đậu mùa. Đối với vắc xin này, kiểu chủng vẫn được dùng cho đến khi bệnh đậu mùa bị tiêu diệt hoàn toàn trên hành tinh của chúng ta (1979), không cần phải chủng đậu nữa. Ngày nay kiểu chủng này vẫn còn được sử dụng cho một số ít vắc xin (BCG, dịch hạch). 

• Đường tiêm: Có thể tiêm trong da, tiêm dưới da hoặc tiêm bắp, không bao giờ tiêm vắc xin vào đường tĩnh mạch. Đa số các vắc xin có thể tiêm dưới da, chỉ một số vắc xin không cho phép sử dụng cách chủng ngừa này, BCG phải tiêm trong da, tiêm dưới da thường hay gây loét. Phương pháp tiêm trong da có nhiều ưu điểm: Chỉ cần một lượng vắc xin tương đối nhỏ (0,1 ml), ít gây phản ứng. hiệu quả miễn dịch không kém gì phương pháp tiêm dưới da. 

• Đường uống: Đường uống là đường đưa vắc xin vào cơ thể dễ thực hiện nhất. Tuy nhiên chỉ thực hiện được đối với những vắc xin không bị dịch đường tiêu hoả phá huỷ. Đường uống có lợi điểm là kích thích miễn dịch tại chỗ mạnh hơn nhiều so với đường tiêm, nhưng đường uống không bảo đảm sự cố định của vius trong vắc xin, cho nên uống 3 lần liên tiếp vắc xin bại liệt được xem như cần thiết để tạo thành miễn dịch. 

• Ngậm dưới lưỡi: Hiện nay đã có một số vắc xin đường ruột điều chế dưới dạng viên để ngậm dưới lưỡi. Cần phải có một liều lượng kháng nguyên cao mới bảo đảm tác dụng gây miễn dịch. 

• Nhỏ mũi, xịt mũi: Được sử dụng rộng rãi cho vắc xin cúm. Ngoài ra vắc xin còn được đưa vào cơ thể theo một số đường khác như khí dung, thụt đại tràng, những đường này ít được sử dụng. 

Các phản ứng không mong muốn do tiêm chủng

Về nguyên tắc, vắc xin phải đảm bảo đủ độ an toàn. Song trên thực tế không thể đạt được mức độ an toàn tuyệt đối. Tất cả các vắc xin đều có thể gây ra phản ứng không mong muốn ở một số người. 

Phản ứng tại chỗ: Những phản ứng nhẹ thường gặp sau tiêm chủng là nơi tiêm có thể hơi đau, mẫn đỏ, hơi sưng hoặc nổi cuc nhỏ. Những phản ứng này sẽ mất đi nhanh chóng sau một vài ngày, không cần phải can thiệp gì. Nếu tiêm chủng không đảm bảo vô trùng, thì nơi tiêm chủng có thể bị viêm nhiễm, làm mủ. 

Phản ứng toàn thân: Trong các phản ứng toàn thân, sốt hay gặp hơn cả (10 - 20%). Sốt thưởng hết nhanh sau một vài ngày. Co giật có thể gặp nhưng với tỷ lệ rất thấp (1/10 000), hầu hết khỏi không để lại di chứng gì. Một số vắc xin có thể gây ra phản ứng nguy hiểm hơn, trong đó có sốc phản vệ nhưng tỷ lệ rất thấp. Khi bàn đến những phản ứng do vắc xin, rất cần thiết phải nhấn mạnh rằng mức độ nguy hiểm do vắc xin nhỏ hơn rất nhiều so với mức độ nguy hiểm do bệnh nhiễm trùng tương ứng gây ra. Đơn cử như tỷ lệ biến chứng nguy hiểm do bệnh ho gà gấp hàng trăm đến hàng nghìn lần phản ứng nguy hiểm do vắc xin bạch hầu - ho gà - uốn ván (DPT) gây ra. 

Nguyên nhân của phản ứng sau tiêm (PUST)

Mặc dù vắc xin là an toàn, nhưng không phải hoàn toàn không có nguy cơ. Phản ứng sau tiêm chủng là bất kỳ sự kiện sức khỏe nào xảy ra sau tiêm chủng và không nhất thiết phải có mối quan hệ nhân quả với việc sử dụng vắc xin. WHO đã phân loại nguyên nhân cụ thể của PUSTC như sau: 

Phản ứng liên quan đến vắc xin: Là phản ứng gây ra do một hoặc nhiều thành phần của vắc xin. Nó cũng là phản ứng của từng cá thể với đặc tính vốn có của vắc xin, ngay cả khi vắc xin đã được sản xuất, bảo quản, vận chuyển và chỉ định đúng quy định. 

Phản ứng liên quan đến sai sót tiêm chủng: Là phản ứng gây ra bởi việc bảo quản, vận chuyển, chỉ định và tiêm chủng vắc xin không đúng quy định. 

Phản ứng liên quan đến lo lắng khi tiêm chủng: Là phản ứng xảy ra do sự lo lắng về tiêm chủng. 

Sự kiện trùng hợp ngẫu nhiên: Là phản ứng gây ra bởi một nguyên nhân khác (không phải do ba nguyên nhân trên) mà là do bệnh lý sẵn có của đối tượng được tiêm. 

Không rõ nguyên nhân: Nhiều trường hợp PUST không tìm được. nguyên nhân do thiếu các thông tin có liên quan đến các nguyên nhân đã nêu ở trên. 

Các loại phản ứng sau tiêm 

PUST có thể khác nhau, từ phản ứng nhẹ, thông thường đến phản ứng hiếm gặp, nghiêm trọng, đe dọa tính mạng. Phản ứng nhẹ là phổ biến và không cần điều trị đặc biệt. Phản ứng sau tiêm nặng rất hiếm gặp cần phải điều trị kịp thời tại cơ sở y tế. Nguy cơ gây phản ứng nặng sau tiêm vắc xin là rất thấp so với những lợi ích vô cùng to lớn mà việc xin mang lại. Các phản ứng sau tiêm thường bao gồm: Tại chỗ, toàn thân và phản ứng dị ứng. Phản ứng tại chỗ, ví dụ như sưng đỏ thường nhẹ và ít phổ biến. Phản ứng hệ thống, toàn thân như sốt thì phổ biến hơn, phản ứng dị ứng như phản vệ thường rất hiếm gặp. Ngắt có thể xảy ra sau tiêm vắc xin và phổ biển nhất ở người trẻ tuổi. 

Dự phòng phản ứng sau tiêm 

a. Khi đi tiêm thông báo cho bác sĩ biết rõ tiền sử bệnh tật và tiêm vắc xin trước đó

Bà mẹ người đi tiêm chủng cần chủ động thông báo về tình trạng sức khỏe hiện tại của con bạn bạn như: Đang bị ốm, đang dùng thuốc hoặc có bệnh mạn tính, dị tật bẩm sinh, tiền sử sinh non, tiền sử dị ứng, đặc biệt là có phản ứng mạnh với lần tiêm chủng trước như sốt cao khó hạ sốt, quấy khóc kéo dài, phát ban, sưng nề vùng tiêm hay có biểu hiện bất thường khác... để cán bộ y tế đưa ra chỉ định tiêm chủng phù hợp. 

Trên thực tế nhiều trường hợp những người đến tiệm mà không nhớ tiền sử tiêm chủng trước đó. Về nguyên tắc, bằng chứng về tiền sử tiêm chủng trước đó phải được dựa trên hồ sơ sổ sách hoặc phiếu tiêm chủng. Tuy nhiên nếu không có bằng chứng này thì cần phải coi người đó có nguy cơ cảm thụ với bệnh và cần phải tiêm vắc xin theo lịch. Nhìn chung không cần thiết phải xét nghiệm trước khi đưa ra quyết định tiêm chủng. Tuy nhiên, có thể sử dụng xét nghiệm để xác định tình trạng miễn dịch nhằm quyết định cho việc tiêm vắc xin đối với các vắc xin như sởi, rubella, viêm gan A và uốn ván, nhưng những xét nghiệm này thường không đủ nhạy để phát hiện miễn dịch do vắc xin (ngoại trừ vắc xin viêm gan B ở thời điểm 1 - 2 tháng sau liều tiêm cuối cùng). 

b. Khám sàng lọc 

Mục đích của khám sàng lọc: Nhằm phát hiện trường hợp bất thường cần lưu ý để quyết định tiêm chủng hay không tiêm chủng vắc xin. 

Các bước: thực hiện và điền theo bảng kiểm trước tiêm chủng bao gồm: 

Hỏi tiền sử và các thông tin có liên quan; 

Khám thực thể, đánh giá tình trạng sức khỏe hiện tại; 

Kết luận. 

c. Các trường hợp chống chỉ định: 

Người có tiền sử phản vệ hoặc phản ứng nặng sau tiêm chủng vắc xin lần trước (có cùng thành phần): Sốt cao trên 39 °C kèm co giật hoặc dấu hiệu não/màng não, tím tái, khó thở. 

Người có tình trạng suy chức năng các cơ quan (như suy hô hấp, suy tuần hoàn, suy tim, suy thận, suy gan...). Người suy giảm miễn dịch (bệnh suy giảm miễn dịch bẩm nhiễm HIV giai đoạn lâm sàng IV hoặc có biểu hiện suy giảm miễn dịch nặng) chống chỉ định tiêm chủng các loại vắc xin sống. Không tiêm vắc xin BCG cho trẻ sinh ra từ mẹ nhiễm HIV mà không được điều trị dự phỏng lây truyền từ mẹ sang con. Các trường hợp chống chỉ định khác theo hướng dẫn của nhà sản xuất đối với từng loại vắc xin. 

Người được tiêm chủng cần được đưa ngay tới cơ sở y tế để theo dõi, điều trị nếu có dấu hiệu sau: 

• Sốt trên 39 °C; 

• Co giật hay mệt lả, gọi hỏi không đáp ứng 

• Tím tái, khó thở; 

• Trẻ quấy khóc, khóc thét kéo dài trên 3 giờ; 

• Trẻ bú kém, phát ban cùng các phản ứng thông thường kéo dài trên 1 ngày. 

d. Các trường hợp tạm hoãn: 

Người mắc các bệnh cấp tính, đặc biệt là các bệnh nhiễm trùng; 

Người sốt 237,5 °C hoặc hạ thân nhiệt ≤ 35,5 °C (đo nhiệt độ tại nách); 

Người mới dùng các sản phẩm globulin miễn dịch trong vòng 3 tháng (áp dụng với tiêm các vắc xin sống) trừ trường hợp người đang sử dụng globulin miễn dịch điều trị viêm gan B Người đang hoặc mới kết thúc đợt điều trị corticoid (uống, tiêm) trong vòng 14 ngày; 

Trẻ có cân nặng dưới 2.000 g. 

Các trường hợp tạm hoãn tiêm chủng khác theo hướng dẫn của nhà sản xuất đối với từng loại vắc xin. 

e. Theo dõi tại điểm tiêm chủng: 

Trong lúc tiêm và 30 phút sau tiêm chủng: Người phụ trách theo dõi sau tiêm phải trực tiếp quan sát và hướng dẫn bố/mẹ/người giám hộ trẻ quan sát các dấu hiệu sau: 

Toàn trạng: Da, niêm mạc, tinh thần.

Trẻ bình thường khi có biểu hiện sau: Da niêm hồng, không phát ban, tỉnh táo, không bứt rứt, không li bì; 

Dấu hiệu về nhịp thở. Trẻ bình thường khi có biểu hiện sau: Không thở nhanh, không khó thở, nhiệt độ < 37,5 °C;

 Các biểu hiện tại chỗ tiêm (sưng, đỏ...).

Trẻ bình thường khi có biểu hiện sau: Sưng đỏ < 5 cm, không có các dấu hiệu bất thường nặng khác. 

Các dấu hiệu cảnh báo và triệu chứng nặng bao gồm: Bị kích thích, hốt hoảng, trẻ khóc kéo dài; mày đay, ngứa, phù mạch; khó thở, tức ngực, thở rít; đau bụng hoặc nôn, tiêu tiểu không tự chủ; lạnh tay chân, tụt huyết áp hoặc ngất; co giật. Khi phát hiện 1 trong các dấu hiệu trên thì ngừng ngay việc tiêm chủng, xử lý theo phác đồ chống sốc đồng thời gọi bác sĩ, người hỗ trợ đến để đánh giá mức độ và xử lý tiếp. 

f. Hướng dẫn chăm sóc tại nhà 

Người được tiêm chủng phải được theo dõi tại nhà ít nhất 24 giờ sau tiêm chủng. 

Trường hợp người được tiêm chủng là trẻ em thì người theo dõi trẻ phải là người trưởng thành và biết chăm sóc trẻ. Các dấu hiệu cần theo dõi sau tiêm chủng bao gồm: 

Toàn trạng; 

Tinh thần, tình trạng ăn, ngủ; Dấu hiệu về nhịp thở; 

Nhiệt độ, có phát ban hay không Các biểu hiện tại chỗ tiêm (sưng, đỏ...); 

Đối với trẻ em cần cho trẻ bú mẹ hoặc uống nước nhiều hơn. Bế, quan sát trẻ thường xuyên và chú ý không chạm, đè vào chỗ tiêm. 

Bảo quản vắc xin 

Vắc xin có thể bị hỏng nếu không được bảo quản đúng. Chất lượng vắc xin ảnh hưởng trực tiếp đến hiệu lực tạo miễn dịch, vì vậy các vắc xin cần phải được bảo quản tốt ngay từ lúc nó được sản xuất cho tới khi được tiêm chủng vào cơ thể. Thường quy bảo quản các vắc xin không giống nhau, nhưng nói chung các vắc xin đều cần được bảo quản trong điều kiện khô, tối và lạnh. 

Nhiệt độ và ánh sáng phá hủy tất cả các loại vắc xin, nhất là những vắc xin sống như vắc xin sởi, bại liệt và vắc xin BCG. Ngược lại, đông lạnh phá hủy nhanh các vaccin giải độc tố (như vác sản phòng uốn ván và bạch hầu) và các vắc xin hấp phụ. Trong quá trình sử dụng ở cộng đồng, các vắc xin cần được bảo quản ở nhiệt độ trong khoảng từ 2^o C đến 8^o C. 

Một trong những công việc quan trọng nhất trong việc tổ chức tiêm chủng là tạo lập được dãy chuyển lạnh. Dây chuyển lạnh không đơn thuần là có các nhà lạnh, tủ lạnh, các phích đá hoặc các hộp cách nhiệt mà yếu tố con người, thiết bị theo dõi tự động hết sức quan trọng. Ngoài ra còn phải lưu ý cả những khâu trung gian trong quá trình vận chuyển vắc xin và tiến hành tiêm chủng. Vắc xin nếu đã bị phá hủy đủ có được bảo quản lại ở điều kiện thích hợp cũng không thể có hiệu lực trở lại và phải loại bỏ 

Lịch tiêm chủng 

Hiện có hai lịch tiêm đang song song tồn tại. Một là lịch tiêm được khuyến cáo bởi nhà sản xuất, đây là lịch tiêm dựa trên các nghiên cứu, thử nghiệm lâm sàng và nghiên cứu hậu thương mại hóa. Lịch tiêm này cho kết quả tối ưu đối với tinh sinh miễn dịch và thường được các cơ sở tiêm chủng dịch vụ sử dụng. Hai là lịch tiêm khuyến cáo bởi Tổ chức Y tế thế giới và chương trình tiêm chủng mở rộng. Đây là lịch tiêm cân bằng giữa hiệu quả bảo vệ và đáp ứng được yếu tố thuận tiện, giúp giảm nguy cơ mất cơ hội tiêm chủng nhưng hạn chế số lần tiêm hàng tháng để giảm hao phí cho các vắc xin nhiều liều trong lọ. Bảng dưới đây thể hiện hai loại lịch tiêm đang triển khai tại Việt Nam. 

Sử dụng vắc xin cho điều trị 

Khái niệm

Nhắc tới vắc xin, nhiều người chỉ nghĩ rằng vắc xin sử dụng để dự phòng bệnh, trên thực tế vắc xin có thể được dùng cả với chức năng điều trị sau phơi nhiễm hoặc điều trị chống tái nhiễm đặc biệt với những dạng nhiễm trùng không để lại miễn dịch. 

Vắc xin điều trị là vắc xin được sử dụng sau khi bệnh hoặc nhiễm trùng đã xảy ra. Vắc xin điều trị hoạt động bằng cách kích hoạt hệ thống miễn dịch của bệnh nhân để chống lại nhiễm trùng. Vắc xin điều trị khác với vắc xin dự phòng ở chỗ vắc xin dự phỏng được sử dụng cho các cá nhân như một biện pháp phòng ngừa để tránh nhiễm trùng hoặc bệnh tật trong khi vắc xin điều trị được sử dụng sau khi cá nhân đã bị ảnh hưởng bởi bệnh hoặc nhiễm trùng. Vắc xin điều trị chống lại nhiễm trùng hiện có trong cơ thể hơn là tạo miễn dịch cho cơ thể để bảo vệ cơ thể chống lại các bệnh và nhiễm trùng trong tương lai. Vắc xin điều trị là một dạng vắc xin mới chủ yếu được sử dụng cho các bệnh nhiễm virus và các loại ung thư khác nhau. Vắc xin điều trị giúp hệ miễn dịch nhận biết tác nhân lạ như tế bào ung thư hoặc virus. 

Có hai loại vắc xin điều trị là: 

• Vắc xin tự thân (Autologous): Tự thân có nghĩa là “có nguồn gốc từ chính mình”- vắc xin tự thân là một loại vắc xin được cá nhân hóa được tạo ra từ các tế bào của chính một cá nhân có thể là tế bào ung thư hoặc tế bảo của hệ miễn dịch. 

• Vắc xin dị sinh (Allogeneic): Chủ yếu là vắc xin ung thư được tạo ra từ các tế bào ung thư không tự thân được nuôi trong phỏng thí nghiệm. Các loại vắc xin điều trị chủ yếu chống lại các bệnh nhiễm trùng do virus. Những bệnh nhân bị nhiễm virus mãn tính được tiêm vắc xin điều trị, vì hệ thống miễn dịch của họ không thể sản xuất đủ kháng thể hiệu quả. 

Vắc xin điều trị chống lại HIV: Cho đến nay, HIV vẫn chưa có vắc xin, nhưng vắc xin điều trị có thể là bước đột phá của HIV. Vắc xin như vậy sẽ tăng cường hệ thống miễn dịch của bệnh nhân bị ảnh hưởng để chống lại bệnh tật. Nhiều nhà nghiên cứu đang cố gắng phát triển và thử nghiệm vắc xin HIV điều trị để làm chậm quá trình HIV tiến triển thành AIDS. Những người bị ảnh hưởng bởi HIV thông thường có HIV ở mức không thể phát hiện được, được phát hiện bằng cách sử dụng liệu pháp kháng virus (ART). Nếu vắc xin điều trị HIV thành công, nó sẽ cứu sống nhiều người. Có nhiều nghiên cứu lâm sàng đang được tiến hành đối với vắc xin điều trị HIV. Nhiều thử nghiệm lâm sàng cho vắc xin điều trị HIV được thực hiện. 

Vắc xin trị liệu chống ung thư: Hiện nay, có khoảng 369 nghiên cứu vắc xin ung thư đang được tiến hành trên khắp thế giới. Có ba loại vắc xin điều trị ung thư đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) Hoa Kỳ chấp thuận, như sau: 

• Provenge là Sipuleucel-T, một loại thuốc chủng ngừa ung thư tuyến tiền liệt dựa trên tế bào đuôi gai 

• Bacillus Calmette-Guerin (TheraCys) là một loại vắc xin sống giảm độc lực sử dụng chủng Mycobacterium bovis để điều trị ung thư xâm lấn bàng quang 

• Talimogene laherparepvec (T-VEC hoặc Imlygic) là một loại vắc xin điều trị ung thư hắc tố dạng ung thư tiến triển. 4.2. Vắc xin dự phòng sau phơi nhiễm 

Vắc xin dại là trường hợp điển hình của dự phòng sau phơi nhiễm, theo do, liều vắc xin dại sẽ là cuộc chạy đua giữa sự tấn công của virus vào hệ TKTW và sinh miễn dịch do vắc xin kịp thời chống lại sự lây lan của virus. Cuộc chạy đua kết thúc thắng lợi khi miễn dịch sinh ra trước khi virus xâm nhập vào tế bào thần kinh trung ương. Nếu vì một lý do nào đó như trì hoãn tiêm chủng, vết cắn gần TKTW, không xử trí vết thương tốt... virus có thể tấn công vào TKTW trước khi miễn dịch kịp sinh ra thì bệnh nhân sẽ bị bệnh và tử vong. 

Cũng gần tương tự như vậy, việc sử dụng vắc xin viêm gan B cho trẻ sơ sinh cũng là một cuộc chạy đua giữa việc tạo ra miễn dịch từ vắc xin với việc virus lây truyền từ mẹ sang con hoặc lây truyền ngang trong suốt quá trình lớn lên của trẻ. Việc lan truyền virus trong quá trình sinh đẻ hoặc sau khi sinh (trong những ngày đầu sau sinh) là một nguyên nhân quan trọng của nhiễm trùng mãn tính trên toàn cầu do virus sau khi xâm nhập được vào tế bào gan sẽ tích hợp bộ gen vào bộ gen người và vô hiệu hóa khả năng nhận biết của hệ miễn dịch. Đây là lý do những trẻ bị nhiễm trong vòng 1 năm đầu tiên cuộc đời có tới 90% diễn tiến thành người lành mang virus và là nguồn lây, nguồn vins chính trên toàn cầu. Việc sử dụng sớm vắc xin trong vòng 24 giờ đem đến cơ hội chạy đua giữa việc tạo miễn dịch phòng viêm gan B và sự nhiễm trùng, nếu tiêm đúng thời điểm, có tới 90% cơ hội thành công trong việc tạo ra kháng thể kịp thời trước khi virus kịp phát tán trong cơ thể và trẻ sẽ được bảo vệ. 

Vắc xin điều trị chống tái nhiễm 

Vấn đề điều trị chống tái nhiễm vẫn còn tranh cãi với những trường hợp vắc xin cụ thể, tuy nhiên, thực tế đã chứng minh điều này thông qua những nghiên cứu sau triển khai vắc xin quy mô lớn. HPV là một trong những ví dụ về hỗ trợ điều trị nhiễm HPV và điều trị phỏng ung thư do HPV. Với những bệnh nhân đã nhiễm HPV, sau điều trị hoặc thậm chí để tự nhiên cũng sẽ có giai đoạn tự làm sạch, bệnh nhân không còn nhiễm virus, tuy nhiên do đặc tính tự nhiên của virus là nhiễm trên tế bào thượng bì, virus không bị trinh diện với hệ thống miễn dịch nên ngay cả những bệnh nhân nhiễm HPV sau khi khỏi cũng không có kháng thể bảo vệ. Việc tiêm vắc xin kể cả khi nhiễm không chỉ giúp dự phòng các typ virus HPV khác (chưa bị nhiễm) mà còn phòng chính typ virus đã nhiễm. Với những bệnh nhân có điều trị sủi mào gả hoặc tổn thương, thậm chí ung thư cổ tử cung do HPV, vẫn có khuyến cáo tiêm vắc xin HPV do có hiệu quả giảm tình trạng xâm nhiễm và đề phòng tái nhiễm virus gây tăng nặng nguy cơ ung thư. 

Theo dõi, chăm sóc, xử trí các phản ứng sau tiêm 

Chăm sóc điều trị là một ưu tiên hàng đầu đối với mỗi trường hợp phản ứng sau tiêm chủng. Những phản ứng thông thường sau tiêm chủng như sốt nhẹ và đau chỉ là những phản ứng tạm thời và có thể hồi phục nhờ sự chăm sóc, xử trí của cha mẹ hoặc người chăm sóc. Tuy nhiên, các trường hợp tai biến nặng sau tiêm chủng cần phải được chăm sóc và điều trị tích cực tại các cơ sở y tế. Các cán bộ y tế cần biết cách phát hiện, điều trị và báo cáo phản ứng sau tiêm chủng một cách nhanh nhất. Đây là yếu tố quan trọng nhằm đảm bảo việc điều trị sớm và kịp thời đối với mỗi trường hợp phản ứng sau tiêm chủng. Ngoài ra, cần hướng dẫn cho bà mẹ cách nhận biết những dấu hiệu thông thường và xử trí đồng thời biết được những dấu hiệu nặng để kịp thời đưa con đến cơ sở y tế. 

Theo dõi và xử trí các phản ứng thông thường 

Người được tiêm chủng phải được theo dõi kỹ ít nhất 24 giờ sau tiêm chủng. Trường hợp người được tiêm chủng là trẻ em thì người theo dõi trẻ phải là người trưởng thành và biết chăm sóc trẻ. Các dấu hiệu cần theo dõi sau tiêm chủng bao gồm: 

• Toàn trạng, 

• Tinh thần, tình trạng ăn, ngủ; 

• Dấu hiệu về nhịp thở; 

• Nhiệt độ, phát ban; 

• Các biểu hiện tại chỗ tiêm (sưng, đỏ...). 

Đối với trẻ em cần cho trẻ bú mẹ hoặc uống nước nhiều hơn. Bế, quan sát trẻ thường xuyên và chú ý không chạm, đè vào chỗ tiêm. 

Về cơ bản, trẻ cần được nghỉ ngơi, nâng cao thể trạng, điều trị các triệu chứng theo chỉ định của cán bộ y tế nếu xảy ra các phản ứng thông thường như sau: 

Sốt nhẹ (dưới 38,5 "C): Uống nhiều nước, tiếp tục ăn uống bình thưởng, nằm chỗ thoáng. Một số trường hợp có bệnh lý về tim mạch, viêm phổi hoặc trẻ có tiền sử sốt cao co giật có thể dùng thuốc hạ sốt khi thân nhiệt trên 38 °C; Phản ứng tại chỗ gồm các triệu chứng đỏ và/hoặc sưng tại chỗ tiêm và có thể có 1 hoặc nhiều triệu chứng sau: Sưng tới tận khớp xương gần chỗ tiêm nhất, đau, đỏ và sưng trên 3 ngày. Thường tự khỏi trong vòng vài ngày đến 1 tuần. Điều trị triệu chứng với các thuốc giảm đau theo chỉ định, 

Đau khớp kể cả khớp nhỏ ngoại vi dai dẳng (trên 10 ngày) hoặc thoáng qua (tối đa 10 ngày). Có thể tự khỏi, một số trường hợp cần dùng thuốc giảm đau theo chỉ định của cán bộ y tế; Nhiễm khuẩn BCG lan tỏa trên diện rộng xảy ra trong vòng 1 đến 12 tháng sau tiêm BCG và được chẩn đoán xác định bằng cách phân lập vi khuẩn lao. Thông thường xảy ra ở những người suy giảm miễn dịch, cần đưa đến cơ sở y tế để điều trị bằng thuốc chống lao; 

Hội chứng não, màng não cấp tính với đặc điểm có 2 trong 3 triệu chứng sau: Những cơn kịch phát, ý thức rối loạn kéo dài 1 đến nhiều ngày và hành vi thay đổi rõ rệt kéo dài 1 đến nhiều ngày cần đưa đến cơ sở y tế để được khám, điều trị; 

Giảm trương lực, phản xạ, choáng xảy ra trong vòng 48 giờ sau khi tiêm chủng kéo dài từ 1 phút đến nhiều giờ ở trẻ em dưới 10 tuổi với biểu hiện mệt lả, giảm đáp ứng thường thoáng qua và tự khỏi không cần điều trị. Trường hợp xuất hiện tái xanh hay tím ngắt hoặc bất tỉnh cần được đưa đến cơ sở y tế để theo dõi và điều trị tích cực như sốc phản vệ 

Viêm hạch bạch huyết kể cả viêm hạch bạch huyết có mủ với biểu hiện có 1 hạch lympho sưng to > 1,5 cm (bằng 1 đầu ngón tay người lớn) hoặc có 1 hốc dò rỉ trên 1 hạch lympho. Xảy ra trong vòng 2 - 6 tháng sau khi tiêm vắc xin BCG, tại cùng một bên người với chỗ tiêm chủng (đa số là ở nách). Thường là tự lành và không cần điều trị. Trường hợp tổn thương dính vào da hoặc bị dò rỉ thì cần đưa đến cơ sở y tế để được phẫu thuật dẫn lưu và đắp thuốc chống lao tại chỗ; 

Bầm tím và/hoặc chảy máu do giảm tiểu cầu thường là nhẹ và tự khỏi. Trường hợp nặng cần đưa đến cơ sở y tế để điều trị thuốc steroid và truyền khối tiểu cầu. 

Theo dõi và xử trí các phản ứng nặng sau tiêm chủng 

Người được tiêm chủng cần được đưa ngay tới cơ sở y tế để theo dõi, điều trị nếu có dấu hiệu tai biến nặng sau tiêm chủng có thể đe dọa đến tính mạng của người được tiêm chủng bao gồm các triệu chứng như: Khổ thơ, sốc phản vệ hay sốc dạng phản vệ, hội chứng sốc nhiễm độc, sốt cao co giật, trẻ khóc kéo dài, tím tái, ngừng thở. 

Nguyên tắc: 

Phải khẩn trương tiến hành cấp cứu, chẩn đoán nguyên nhân, xử trí và điều trị tại cơ sở y tế. 

Một số tai biến nặng sau tiêm chủng và các biện pháp xử trí và điều trị: 

Phản vệ: Thường xuất hiện trong hoặc ngay sau khi tiêm chủng với các triệu chứng như kích thích, vật vã; mẩn ngứa, ban đỏ, mày đay, phù Quincke; mạch nhanh nhỏ khó bắt, huyết áp tụt có khi không đo được; khó thở (kiểu hen, thanh quản), nghẹt thở; đau quặn bụng, ỉa đái không tự chủ; đau đầu, chóng mặt, đôi khi hôn mê; choáng váng, vật vã, giãy giụa, co giật. Sốc phản vệ là mức độ nặng nhất của phản vệ do đột ngột giãn toàn bộ hệ thống mạch và co thắt phế quản có thể gây tử vong trong vòng một vài phút. Cần dừng ngay việc tiêm vắc xin và tiến hành cấp cứu sốc phản vệ theo phác đồ của Bộ Y tế và chuyển bệnh nhân đến đơn vị hồi sức tích  cực của bệnh viện gần nhất sau khi đã xử trí bệnh nhân ổn định. Tất cả trường hợp phản vệ phải được phát hiện sớm, xử trí khẩn cấp, kịp thời ngay tại chỗ và theo dõi liên tục ít nhất trong vòng 24 giờ. Bác sĩ, điều dưỡng, hộ sinh viên, kỹ thuật viên, nhân viên y tế khác phải xử trí ban đầu cấp cứu phản vệ. Adrenalin là thuốc thiết yếu, quan trọng hàng đầu cứu sống người bệnh bị phản vệ, phải được tiêm bắp ngay khi chẩn đoán phản vệ từ độ 11 trở lên. 

Phản ứng quá mẫn cấp tính: Thường xảy ra trong vòng 2 giờ. sau khi tiêm chủng với 1 hay kết hợp nhiều triệu chứng như thở khò khè, ngắt quãng do co thắt khí phế quản và thanh quản, phù nề thanh quản; phát ban, phù nề ở mặt, hoặc phù nề toàn thân, cần dùng các thuốc kháng histamin, phòng ngừa bội nhiễm, đảm bảo . nhu cầu dịch và dinh dưỡng. Trường hợp phản ứng nặng cần cho thở oxygen và xử trí như sốc phản vệ. Ngoài xử trí sốc, các trường hợp này cần xử trí để cắt vòng xoắn bệnh lý của đáp ứng viêm quá mạnh. Ưu tiên dùng các thuốc như methylprednisolon hoặc diphenhydramin uống hoặc tiêm tùy tình trạng người bệnh. 

Sốt cao (> 38,5 °C): Cần uống nhiều nước hoặc đảm bảo nhu cầu dịch và dinh dưỡng. Dùng thuốc hạ sốt hiệu quả và an toàn cho trẻ em như acetaminophen. Trong trường hợp sốt cao không đáp ứng với acetaminophen đơn thuần có thể phối hợp thêm ibuprofen sau 1 đến 2 giờ không hạ nhiệt với acetaminophen và không có chống chỉ định với ibuprofen. Có thể tiến hành lau mát hạ sốt với nước ấm hoặc nước thường và điều trị các biến chứng co giật nếu có. 

Khóc thét dai dẳng: Trên 3 giờ kèm theo la hét. Thường dịu đi sau 1 ngày hoặc thời điểm đó có thể dùng thuốc giảm đau theo chỉ định. 

Co giật: Thường là những cơn co giật toàn thân không kèm theo dấu hiệu và triệu chứng tại chỗ có thể có sốt hoặc không. Cần được điều trị hỗ trợ hô hấp như thông đường thở, hút đờm rãi, thờ oxygen. Dùng thuốc chống co giật như diazepam và/hoặc thuốc chống co giật khác theo đúng phác đồ xử trí co giật. 

Áp xe: Tại chỗ tiêm sờ thấy mềm hoặc có dò dịch, có thể là áp xe vô khuẩn hoặc nhiễm khuẩn. Điều trị bằng chích rạch và dẫn lưu, dùng kháng sinh nếu nguyên nhân do nhiễm khuẩn. Nhiễm khuẩn huyết: Bệnh thường khởi phát cấp tính, có tính chất toàn thân, trầm trọng. Biến chứng thường gặp và nguy hiểm là sốc nhiễm trùng. Cần điều trị sốc nếu có theo phác đồ điều trị sốc, kháng sinh và điều trị các biến chứng. 

Cập nhật lần cuối: 2019

Chuyên luận 11: THUỐC CHỐNG LOẠN THẦN, XỬ TRÍ CÁC TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN 

Đại cương 

Hoạt động tâm thần là hoạt động của não bộ - hệ thần kinh trung ương cấp cao nhất, bao gồm: cảm giác, tri giác, cảm xúc, tư duy, ý thức, trí nhớ, trí tuệ, hành vi... Não bộ phản ánh thực tại khách quan vào trong chủ quan của mỗi người. 

Rối loạn tâm thần 

• Rối loạn tâm thần là một nhóm các triệu chứng hoặc rối loạn hành vi có thể nhận ra được về mặt lâm sàng trong đa số các trường hợp gây ra suy giảm các chức năng và hoạt động cá nhân. 

• Rối loạn tâm thần xảy ra do nhiều yếu tố nguyên nhân khác nhau, từ bên ngoài hoặc bên trong, tác động trực tiếp hoặc gián tiếp tới cơ thể và hệ thần kinh trung ương. 

• Rối loạn loạn thần nặng khi có sự mất mối tương quan với môi trường xung quanh ảnh hưởng đến học tập, công tác, các mối quan hệ trong gia đình, cơ quan, xã hội, gây nguy hiểm đến tính mạng người xung quanh và bản thân. 

Việc sử dụng các thuốc hướng thần để điều trị các rối loạn tâm thần đã được biết đến từ xa xưa. Hiện nay, thuốc chống loạn thần cùng với thuốc chống trầm cảm, thuốc giải lo âu, thuốc điều chỉnh khí sắc là bốn loại thuốc chủ yếu thường được sử dụng trong lâm sàng. 

Ngoài chỉ định điều trị bệnh tâm thần phân liệt, thuốc chống loạn thần còn được dùng điều trị các rối loạn khác có triệu chứng loạn thần: rối loạn loạn thần cấp, rối loạn phân liệt cảm xúc, rối loạn hoang tưởng, trầm cảm nặng có loạn thần, sáng, loạn thần do dùng chất... 

Ngoài hiệu lực giải quyết được các biểu hiện phức tạp của các rối loạn tâm thần, các thuốc chống loạn thần có một số tác dụng không mong muốn. Phạm vi nội dung của bài này đề cập đến việc xử trí các tác dụng không mong muốn của các thuốc chống loạn thần. 

Phân loại thuốc chống loạn thần 

Có hai loại thuốc chống loạn thần: Thuốc chống loạn thần điển hình (thuốc chống loạn thần thế hệ thứ nhất) và thuốc chống loạn thần không điển hình (thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai). 

Các thuốc chống loạn thần thế hệ thứ nhất có tác dụng chủ yếu là chẹn các thụ thể dopamin D2 và có tác dụng không chọn lọc đối với một số bất kỳ trong bốn thụ thể D,, D,, Dạ, D, và do đó có thể gây các tác dụng không mong muốn, đặc biệt là các triệu chứng ngoại tháp (EPS) và làm tăng prolactin huyết. 

Thuốc chống loạn thần thế hệ thứ nhất 

Điển hình là clorpromazin, dẫn xuất của phenothiazin còn được gọi là “các thuốc an thần kinh” (neuroleptics) hoặc “các thuốc bình thần chủ yếu” (major tranquillisers). Nói chung các thuốc này thường làm cho người bệnh trở nên bình tĩnh nhưng không làm suy giảm ý thức và không gây kích thích nghịch đảo. Trong lâm sàng các thuốc chống loạn thần được sử dụng để trấn tĩnh người bệnh kích động do bất kỳ bệnh lý tâm thần nào như tâm thần phân liệt, hưng cảm, tổn thương não, sảng nhiễm độc hoặc kích động trầm cảm. 

Có thể chia ra ba nhóm chính: 

• Nhóm 1: Clorpromazin, levomepromazin và promazin có tác dụng an thần mạnh, còn các tác dụng thứ phát kháng muscarinic và ngoại tháp vừa phải. 

• Nhóm 2: Pericyazin và pipotiazin có tác dụng an thần vừa phải, tác dụng kháng muscarinic rõ, còn tác dụng ngoại tháp ít hơn nhóm 1 và 3. 

• Nhóm 3: Fluphenazin, perphenazin, proclorperazin và trifluoperazin có đặc tính chung là ít tác dụng an thần và kháng muscarinic hơn nhưng tác dụng phụ ngoại tháp mạnh hơn nhóm 1 và nhóm 2. 

Bên cạnh ba nhóm trên còn có các thuốc thuộc nhóm hóa học khác thường giống các phenothiazin nhóm 3 về tính chất tác động lâm sàng bao gồm: Các butyrophenon (benperidol và haloperidol), diphenylbutylpiperidin (pimozid), thioxanthen (flupentixol và zuclopenthixol) và benzamid (sulpirid). 

Thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai 

Các thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai tác động đến nhiều thụ thể hơn so với thế hệ thứ nhất và có một số thay đổi về tác động trên lâm sàng, đặc biệt là các tác dụng không mong muốn. Amisulpirid có tác dụng đối kháng chọn lọc đối với thụ thể D2 và D3. 

Aripiprazol là một chủ vận một phần D2 một phần yếu tố 5-HT_1a và đối kháng thụ thể 5-HT_2a. Thuốc này có thể gây nôn và làm giảm prolactin huyết. 

Clozapin là một thuốc đối kháng thụ thể D1, D2, 5-HT_2a, alpha và muscarinic. 

Olanzapin làđối kháng thụ thể D1, D2 , D4, 5-HT_2a histamin H1 và muscarinic. 

Paliperidon là một chất chuyển hóa của risperidon. 

Quctiapin là một thuốc đối kháng thụ thể D1, D2, 5-HT_2a, alpha₁ và histamin H₁. 

Risperidon đối kháng thụ thể D2, 5-HT_2a, alpha₁ và histamin H_1.

Chú ý: Một số thuốc chống loạn thần mới được coi là thuốc chống loạn thần thế hệ thứ ba với cơ chế chung là đồng văn bản phần trên receptor D, với nhiều tác động lâm sàng thu việt và hạn chế được các tác dụng không mong muốn như aripiprazol, caripazin, brexiparazol... 

Các tác dụng không mong muốn 

Các tác dụng không mong muốn là những phản ứng xảy ra ở người  bệnh trong quá trình được điều trị. Đây là những vấn đề thường gặp trong lâm sàng đặc biệt ở những người bệnh được sử dụng đồng thời nhiều loại thuốc. Có nhiều yếu tố nguyên nhân khác nhau cũng như có thể liên quan đến nhiều cơ chế bệnh sinh cần được xem xét: cấu trúc hóa học của đồng chất, tác dụng và liều lượng thuốc đến tương tác của các thuốc, cơ địa, phản ứng đặc ứng và vai trò của di truyền dị ứng ở từng người bệnh. 

Các tác dụng không mong muốn của thuốc chống loạn thần thường gặp trong lâm sàng: 

• Thần kinh: 

• Hội chứng ngoại tháp: cứng cơ, vận động chậm chạp. Loạn trường lực cơ cấp tính. 

• Đứng ngồi không yên (vận cơ liên tục). 

• Hội chứng kháng cholinergic: khô miệng, táo bón, nhìn mờ, bí đải. Hội chứng an thần kinh ác tính. 

• Loạn động muộn. 

• Tim mạch: Hạ huyết áp, rối loạn nhịp tim. 

• Nội tiết: Tăng prolactin huyết, tiết sữa, vô kinh, vú to nam giới, rối loạn tinh dục. Rối loạn chức năng tuyến giáp. Viêm võng mạc. 

• Huyết học: Mất bạch cầu đa nhân trung tỉnh. Sưng hạch. 

• Chuyển hóa. Ăn nhiều, tăng cân, rối loạn lipid máu, đái tháo đường. 

• Tiêu hóa: Vàng da, táo bón, tổn thương tế bào gan. 

Dự phòng các tác dụng không mong muốn 

Cũng như đối với nhiều loại thuốc khác được sử dụng trong lâm sàng, thường khó đoán trước sự xuất hiện các tác dụng không mong muốn ở một người bệnh được dùng thuốc chống loạn thần. Do đó, để góp phần vào việc dự phòng có một số điểm cần được chủ ý như sau: 

Các thuốc chống loạn thần thế hệ 1 và 2 tuy khác nhau về hiệu quả và tác dụng không mong muốn, nhưng đều có ái lực cao với lipid và gắn chặt với protein, nửa đời thải trừ từ 10 - 30 giờ, nên đủ dải để cho dùng thuốc 1 lần trong ngày, thưởng dùng ban đêm khi điều trị duy trì. 

Trong quá trình hỏi bệnh và thăm khám, cần khai thác kỹ tiền sử bệnh tật, chú trọng tới các yếu tố gây dị ứng, các thuốc đã và đang dùng, thể trạng và cơ địa của người bệnh. Xét nghiệm cận lâm sàng bao giờ cũng chú trọng tới các chức năng máu, gan, thận cũng như không bỏ qua các thăm dò chuyên khoa như ghi điện não, ghi điện. tim và các kết quả hình ảnh học thần kinh. 

Sau khi đã có chẩn đoán lâm sàng và được chỉ định điều trị, thầy thuốc chuyên khoa cần lựa chọn thuốc chống loạn thần phù hợp với bệnh cảnh lâm sàng, cho liều lượng thuốc cần thiết với bệnh trạng cũng như cân nhắc đường đưa thuốc vào cơ thể người bệnh. Luôn thận trọng khi phải kết hợp nhiều loại thuốc chống loạn thần khác nhau và khi cho sử dụng lieu cao. 

Ngoài việc theo dõi người bệnh hàng ngày trên lâm sàng, cần có kế hoạch định kỳ xét nghiệm kiểm tra các chức năng máu, gan, thận của người bệnh. 

Đặc biệt cũng cần quan tâm tới các nhân viên y tế, y tá, điều dưỡng thường hay bị phơi nhiễm với các thuốc chống loạn thần vì thực tế cho thấy đôi khi có thể xảy ra dị ứng ngoài da. 

Xử trí tác dụng không mong muốn 

Khi nghi ngờ xảy ra tác dụng không mong muốn, người bệnh cần được thăm khám kiểm tra toàn trạng và xem xét hồ sơ bệnh án phản cảnh quá trình điều trị. Cần nhanh chóng tiến hành các xét nghiệm cận lâm sàng và thăm dò chức năng, chú ý tới các chức năng tìm - mạch, tiêu hóa, thận - tiết niệu, màu... Cần cân nhắc việc giám liều hoặc ngừng thuốc ngay, đồng thời hội chẩn với các chuyên khoa liên quan. 

Người bệnh cần được tăng cường nghỉ ngơi, tránh ra nắng, bù đủ nước và thức ăn dinh dưỡng, được theo dõi thân nhiệt, mạch, huyết áp đều hàng ngày. Luôn đề phòng người bệnh bị vấp ngã do rối loạn vận động, rối loạn thị giác, hạ huyết áp tư thế. Ngoài ra khi có chỉ định điều trị bằng một loại thuốc mới, cần thận trọng thăm dò liều lượng và theo dõi người bệnh trong suốt quá trình dùng thuốc. 

Xử trí các biểu hiện ngoại tháp 

Các biểu hiện ngoại tháp là những triệu chứng khá phổ biến đổi với các thuốc nhóm phenothiazin - piperazin (như fluphenazin, perphenazin, proclorperazin, trifluoperazin) và butyrophenon (như benperidol, haloperidol). Các triệu chứng lâm sàng thường phụ thuộc vào liều lượng thuốc, loại thuốc và độ nhạy cảm của từng người bệnh, có thể xuất hiện sớm trong quá trình thay đổi thuốc hoặc liều lượng, ví dụ: bồn chồn bất an có thể xuất hiện sớm trong quá trình điều chỉnh liều (khi 40 - 60% thụ thể D, bị gắn kết với thuốc). 

Tác dụng giống Parkinson xuất hiện khi tỷ lệ này là 80-90%. 

Hội chứng giống Parkinson do thuốc an thần kinh 

Người bệnh có các triệu chứng giống như trong bệnh Parkinson là run khi nghi, tăng trưởng lực cơ, vận động chậm chạp, tăng tiết nhiều dãi, v.v... 

Các dấu hiệu và triệu chứng thường xuất hiện một thời gian sau khi người bệnh được dùng các thuốc an thần kinh là các chất chẹn thụ thể dopamin cũng như các chất làm giảm dopamin. Tỷ lệ mắc có thể từ 15 - 61% các trường hợp với đặc điểm ở người cao tuổi và phụ nữ thường mắc cao hơn nam giới. Nói chung biểu hiện bệnh hay xảy ra với liều điều trị, ngoại trừ clozapin. Khi giảm hoặc ngừng thuốc, hội chứng này có thể tiến triển tốt nhưng cũng có khi kéo dài tới 18 tháng. Có thể sử dụng các chất kháng cholinergic và amantadin trong xử trị hội chứng Parkinson; còn levodopa chỉ có tác dụng khi lượng dopamin bị suy giảm nặng. 

Loạn trương lực cơ cấp 

Loạn trương lực cơ cấp (neuroleptic-induced acute dystonia) là một trong dạng của tác dụng phụ ngoại tháp, tuy nhiên cơ chế sinh lý bệnh chưa rõ. Giả thiết là sự thay đổi về nồng độ thuốc an thần kinh, gây ra các biến đổi nội mô ở các nhân xám đáy não - là nguyên nhân chính gây ra loạn trương lực cơ cấp. Loạn trương lực cơ cấp thường xuất hiện đột ngột, sớm trong quá trình điều trị bằng thần kinh (90% các trường hợp xuất hiện trong 4 - 5 ngày đầu). Có khi đột ngột sau 3 - 6 giờ. Có thể gặp ở 2% bệnh nhân dùng an - thần kinh, tỷ lệ cao ở bệnh nhân nam, tuổi trẻ (dưới 30 tuổi). Hay gặp khi dùng các an thần kinh có nguy cơ cao gây EPS; dùng lần đầu và bắt đầu bằng liều cao, đường tiêm. Biểu hiện lâm sàng là trạng thái các cơ luôn bị co gây ra các động tác co vặn tái diễn và các tư thế bất thường, chủ yếu trên các nhóm cơ vùng đầu, mặt, cổ và thân trên nhưng ít khi ở các chi. 

Khi xử trí cơn loạn trương lực cơ có thể sử dụng các chất kháng cholin và kháng histamin như diphenhydramin, benztropin mesylat hoặc biperiden. Có thể dùng diazepam và các thuốc an thần giãn cơ khác. Đồng thời phải giảm liều thuốc an thần kinh hoặc dừng thuốc chống loạn thần đang dùng. 

Bồn chồn, đứng ngồi không yên (akathisia) 

Đứng ngồi không yên là tình trạng người bệnh luôn vận động quá mức kết hợp với nhu cầu cấp thiết phải di động cơ thể. 

Hội chứng bồn chồn bất an thường bị chẩn đoán nhầm là do lo âu hoặc kích động vật và (anxiety hoặc agitation) thường gặp nhiều hơn ở phụ nữ, tuổi trung niên. Có thể xuất hiện một vài ngày sau dùng an thần kinh hoặc giảm thuốc chống ngoại tháp hoặc tăng liều an thần kinh và 90% các trang hợp xảy ra trong 72 ngày đầu của quá trình điều trị. 

Bản thân người bệnh cảm thấy bị căng thẳng, khó chịu không rõ rệt, bứt rứt nên thường xuyên có các biểu hiện vận động không kiềm chế được. Tuy nhiên các loại thuốc mới thế hệ thứ hai dường như ít gây ra triệu chứng này. 

Để xử trí tình trạng này, kết hợp việc giảm bớt liều thuốc chống loạn thần và sử dụng các chất kháng cholin, các thuốc an thần giãn cơ nhóm benzodiazepin và các thuốc kháng beta-adrenergic để điều trị. Một số nghiên cứu đề cập tới vai trò của miếng dán nicotin, cyproheptadin, mianserin và trazodon. Nếu vẫn ít đáp ứng có thể dùng và thay loại thuốc chống loạn thần

Loạn động muộn (tardive dyskinesia) 

Cơ chế của loạn động muộn là do sự phong tỏa các receptor D, ở thể vận kéo dài dẫn đến mất điều hòa chức năng sau synap, làm xuất hiện các thụ thể mới. Đặc điểm của loạn động muộn do thuốc an thần kinh là tỉnh trạng các cơ bắp luôn bị co hoặc vặn gây cho toàn cơ thể có một tư thế bất thường không ổn định. Loạn động muộn thường xảy ra khi người bệnh loạn thần được dùng thuốc điều trị với liều cao và trong thời gian dài. 

Các triệu chứng phổ biến là những động tác bất thường, không hữu ý, xuất hiện một cách tự động và thành nhịp ở mặt, hàm, lưỡi, đầu, cổ, gáy. Bệnh cảnh này đặc biệt hay xuất hiện ở người cao tuổi nhưng cũng có khi xảy ra với liều thuốc an thần kinh thấp và khi ngừng thuốc. 

Xử trí loạn động muộn có thể dùng chất kháng cholin như trihexyphenidyl, ethopropazin hoặc các chất ức chế dopamin như benzodiazepin, baclofen, valproat. 

Xử trị hội chứng an thần kinh ác tính 

Hội chứng an thần kinh ác tính là một biến chứng đe dọa cuộc sống của bệnh nhân do dùng thuốc chống loạn thần, có thể xuất hiện bất kỳ lúc nào trong quá trình điều trị, với các yếu tố thuận lợi như: dùng các an thần kinh có nguy cơ gây ngoại tháp cao, tăng quá nhanh, nhất là bằng đường tiêm, do dùng quá nhiều loại, sai nguyên tắc phối hợp các an thần kinh, môi trường nóng nực, bệnh trong điều kiện rối loạn nước và điện giải (sắt, huyết thanh giảm). Có ba triệu chứng chủ yếu là: 

• Sốt quá cao, thường kèm theo các rối loạn thực vật như nhịp tim nhanh, toát nhiều mồ hôi và huyết áp không ổn định; 

• Dấu hiệu ngoại tháp, thường thấy tăng trương lực cơ hoặc loạn trương lực đi kèm với tăng các men cơ; 

• Thay đổi ý thức như lú lẫn, hôn mê. 

Hội chứng bệnh lý này có thể xuất hiện sớm sau khi người bệnh được dùng liều thuốc đầu tiên hoặc bất kỳ thời điểm nào trong quá trình điều trị nhưng phần lớn xảy ra khi người bệnh dùng thuốc kéo dài. Mọi triệu chứng đều biểu hiện rõ trong vòng 24 giờ, tối đa trong vòng 72 giờ. 

Khi được xử trí đúng, người bệnh có thể phục hồi sức khỏe dần trong vài tuần; tuy nhiên đây là tình trạng rất hiểm và tỷ lệ tử vong có thể lên tới 20% các trường hợp. Hiện nay vẫn chưa rõ cơ chế sinh bệnh lý của hội chứng an thần kinh ác tính nhưng đã có trường hợp xảy ra bệnh cảnh tương tự khi ngừng đột ngột thuốc levodopa cho thấy có thể do cơ chế thiếu hụt cấp tính dopamin. 

Hội chứng an thần kinh ác tính yêu cầu phải được xử trí cấp cứu, trước hết là ngừng ngay mọi thuốc chống loạn thần đồng thời triển khai các kỹ thuật và biện pháp điều trị tích cực. 

Người bệnh cần được bảo đảm thông khí, chống kiệt nước, ổn định chức năng tim - mạch, hô hấp, tiết niệu, tiêu hóa, đề phòng loét do tỳ đè, đảm bảo dinh dưỡng, bình ổn tâm lý,...

Cần cân nhắc việc sử dụng các thuốc điều trị triệu chứng như dantrolen, bromocriptin, levodopa hoặc carbamazepin. Sau điều trị có khi còn thấy trạng thái căng trương lực tâm thần (catatonia) kéo dài từ vải tuần đến vài tháng. 

Rối loạn chuyển hóa 

Là tác dụng không mong muốn gặp ở hầu hết các thuốc chống loạn thần, nhưng chủ yếu là ở các thuốc chống loạn thần thế hệ 2. 

Cơ chế là do các nhóm thuốc này khóa các receptor H, và khóa các receptor của hệ serotonin (5HT, ) kích thích phóng thích dopamin gây tăng cảm giác ngon miệng, ăn nhiều, giảm tiêu hao năng lượng. 

Biểu hiện đặc trưng của rối loạn chuyển hóa là tình trạng tăng cân, béo bụng, rối loạn lipid huyết (tăng triglycerid > 150 mg/dl, HDL-C ở nữ < 40 mg/dl, nam < 50 mg/dl), tăng huyết áp, tăng glucose huyết và có thể có hiện tượng kháng insulin. 

Loại thuốc gây tăng cân nhiều nhất là clozapin, olanzapin, gây tăng cân trung bình là risperidon, it ở nhóm các thuốc chống loạn thần thế hệ thứ nhất. Rối loạn chuyển hóa thấy ở mọi liều của thuốc. 

Xử trí: 

• Kết hợp việc giảm liều thuốc cũ hoặc thay thế thuốc chống loạn thần ít gây tác dụng rối loạn chuyển hóa.

• Thay đổi lối sống, tăng cường vận động thể chất, dinh dưỡng đầy đủ chất xơ, hạn chế các chất béo. Một số nghiên cứu đề cập tới vai trò của việc kết hợp với các nhóm thuốc hỗ trợ hoặc điều trị triệu chứng như các thuốc kháng receptor H,, nhóm thuốc chống động kinh topiramat, hoặc dùng thuốc hạ đường huyết nhóm biguanid (metformin). 

Các tác dụng không mong muốn khác 

Yên dịu: thường gặp nhất do clozapin, olanzapin, quetiapin. Xử trí: giảm liều thuốc, hoặc chỉ dùng 1 liều ban đêm, hoặc chuyển sang loại thuốc ít có tác dụng yên dịu. 

Hạ huyết áp tư thế: giảm liều thuốc an thần kinh hoặc chia liều thuốc trong ngày, hoặc chuyển sang loại thuốc ít tác dụng kháng adrenergic hơn. 

Hội chứng kháng cholinergic: cần giảm liều thuốc hoặc chia liều thuốc trong ngày. 

Kết luận 

Sự ra đời của các thuốc điều trị bệnh tâm thần đã làm thay đổi bộ mặt của Tâm thần học nói chung, giúp giải quyết tốt các trường hợp rối loạn tâm thần trong các cơ sở chuyên khoa. Với nhiều phương thức khác nhau, đặc biệt là sử dụng các thuốc chống loạn thần trong điều trị đã mang lại kết quả khả quan trong thực hành lâm sàng. Tuy nhiên việc chỉ định hợp lý và sử dụng an toàn các thuốc chống loạn thần, luôn cảnh giác đề phòng và kịp thời phát hiện xử trí các tác dụng không mong muốn là điều kiện tiên quyết để bảo đảm mục đích tối ưu của điều trị, bảo đảm chất lượng cuộc sống cho mọi người bệnh. 

Cập nhật lần cuối: 2020

Chuyên luận 12: TÌNH HÌNH BỆNH LAO, LAO KHÁNG THUỐC VÀ SỬ DỤNG HỢP LÝ THUỐC CHỐNG LAO 

Đại cương 

Bệnh lao là một bệnh gây ra bởi vi khuẩn lao (Mycobacterium tuberculosis), lây truyền từ người sang người hoặc động vật có vú. Bệnh có từ thời cổ đại song mãi đến tận cuối thế kỉ XIX, vi khuẩn lao mới được phát hiện ra và gần một thế kỉ sau đó các thuốc chống lao mới được đưa vào sử dụng. Tuy nhiên, sau hơn nửa thế kỉ sử dụng các thuốc chống lao, đã xuất hiện tình trạng vi khuẩn kháng lại thuốc chống lao và thực sự đang là mối nguy hại đe dọa loài người. Bệnh lao là 1 trong 10 bệnh hàng đầu gây tử vong và đứng đầu trong các tác nhân nhiễm trùng. Năm 2019, Tổ chức Y tế thế, giỏi (WHO) ước tính trên toàn cầu có khoảng 10 triệu người mắc lao, một con số giảm rất chậm trong những năm gần đây: 8,2% trong số mắc lao có đồng nhiễm HIV. Bệnh lao là nguyên nhân gây tử vong thứ hai trong các bệnh nhiễm trùng với khoảng 1,2 triệu người tử vong do lao và khoảng 208 000 người chết do lao trong số những người nhiễm HIV. Năm 2019 trên toàn cầu ước tính tỷ lệ mắc lao đa kháng thuốc là 2,3, trong số bệnh nhân mới và là 17,7% trong số bệnh nhân điều trị lại. 

Xu hướng dịch tễ bệnh lao trên toàn cầu nói chung vẫn đang có chiều hưởng giảm nhưng chưa đủ để đạt mục tiêu đã đặt ra vào năm 2020 là giảm 20% so với năm 2015. Tỷ lệ giảm trong giai đoạn 2015 - 2019 là khoảng 90%, với tỷ lệ mắc mới giảm khoảng 2,3%/ năm giai đoạn 2018 - 2019. Tương tự, tỷ lệ tử vong do lao cũng đang giảm trên toàn cầu, nhưng chưa thể đạt mục tiêu đặt ra vào năm 2020 là giảm 35%, trong giai đoạn 2015 - 2020. Tỷ lệ tử vong giảm trong 2 năm 2018 - 2019 là khoảng 14%. 

Ở Việt Nam, theo số liệu điều tra dịch tễ toàn quốc năm 2017, tỷ lệ mắc lao mới là 188/ 100000 dân, giảm so với 10 năm trước đó (238/100000), giảm 30% mỗi năm. Theo số liệu tổng hợp của WHO năm 2018 (với dân số Việt Nam 96 triệu người) đã có khoảng 105755 ca bệnh lao phát hiện trong năm 2017, 80% trong số đó là lao phổi và được xác định có vi khuẩn trong 70% số trường hợp. Theo ước tính, tổng số lao đa kháng thuốc ở Việt Nam tại thời điểm 2018 là 8600 trường hợp, chiếm tỷ lệ 3,6% trong số các trường hợp mắc mới và 17% trong số các trường hợp lao điều trị trước đó, So với số liệu 10 năm trước, tỷ lệ lao đa kháng thuốc tăng gần gấp đôi trong các trường hợp lao mới (4,1 so với 2,3%), và giảm chậm trong các trường hợp điều trị lại (17% so với 19,7%). Hiện nay Việt Nam được xếp thứ 13 về lao kháng thuốc trong 30 nước có gánh nặng bệnh lao cao trên toàn cầu. 

Chẩn đoán lao phổi 

Sinh bệnh lao 

Bệnh lao có 2 thời kỳ: 

• a. Thời kỳ nhiễm trùng lao tiềm ẩn (latent infection): Khi cơ thể bị nhiễm vi khuẩn lao, nhưng không có triệu chứng lâm sàng. Những người có bằng chứng là nhiễm lao tiềm tàng cần được điều trị một liệu trình thuốc đơn giản (ví dụ isoniazid) để đề phòng phát triển thành lao bệnh. 

• b. Thời kỳ lao bệnh, là cơ thể có các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh lao hoạt động. Những người bệnh này phải được điều trị bằng các phác đồ nhiều thuốc kết hợp, mà không được điều trị bằng một thuốc đơn lẻ. 

Vi khuẩn lao có thể gây bệnh tại tất cả các cơ quan của cơ thể. Hay gặp nhất và nguy hiểm nhất là bệnh lao phổi, chiếm tới 85% trong tổng số các thể bệnh lao. Những người bị lao phổi thường biểu hiện bằng: ho khạc đờm trên 2 tuần hoặc có họ ra máu; kèm theo là các biểu hiện toàn thân như: Sốt nhẹ về chiều, ra mồ hôi trộm, gầy sút cân, mệt mỏi, kém ăn. Đặc biệt các biểu hiện này xảy ra ở những người có nguy cơ cao như có kèm thêm bệnh đái tháo đường, các bệnh mạn tính khác hoặc tiếp xúc với nguồn lây (làm việc trong môi trường có vi khuẩn lao như chăm sóc người bệnh lao phổi, phòng xét nghiệm vi khuẩn lao...). 

Tiêu chuẩn để xác định bệnh lao phổi 

• a. Những người có nguy cơ mắc lao: Là những người tiếp xúc với người bệnh lao phổi (có nguồn lây), có các bệnh mạn tính, HIV, sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch kéo dài, đái tháo đường, cắt đoạn dạ dày, suy dinh dưỡng, nghiện rượu, thuốc lá, thuốc lào... 

• b. Những người nghi mắc lao: Là những người có nguy cơ, ho khạc kéo dài trên 2 tuần, gầy sút cân, đau ngực, sốt nhẹ về chiều... 

• c. Những người mắc lao tiềm ẩn: Là những người có phản ứng với tuberculin (Mantoux) dương tính nhưng không mắc lao hoạt động, những người bệnh lao đã chữa khỏi. 

Tiêu chuẩn xác định ca bệnh lao 

Hình ảnh tổn thương trên chụp X-quang phổi, phản ứng mạnh với tuberculin và kết hợp lâm sàng (ho khạc đờm, nguồn lây...) sẽ gợi ý cho chẩn đoán và chẩn đoán xác định bệnh 

• Tìm thấy vi khuẩn kháng cồn - không toan trong đờm (AFB- acid fast bacilii) bằng soi kính hiển vi (phương pháp nhuộm Zich - Neelsen), tuy nhiên, hiện nay tỷ lệ trực khuẩn kháng cồn kháng toan nhưng không phải vi khuẩn lao (NTM-non tuberculosis mycobacterium) đang có xu thế tăng dần. 

• Nuôi cấy mọc vi khuẩn lao (Mycobacterium tuberculosis MTB) trên các môi trường đặc biệt theo phương pháp kinh điển (môi trường Lowenstein - Jensen) hoặc môi trường lỏng MGIT (mycobacteria growth indicator tube). 

• Ứng dụng các phương pháp sinh học phân tử (PCR - polymerase chain reaction) tại các phòng xét nghiệm được trang bị đủ năng lực (như Gene Xpert TB/RIF..) phát hiện các đoạn gen của vi khuẩn lao. 

Bệnh lao kháng thuốc 

Bệnh lao kháng thuốc là do đột biến kháng thuốc tại gen của vi khuẩn lao và có một phần tác động của con người gây nên.

Trên phương diện vi sinh, kháng thuốc là do sự đột biến gen trong nhân tế bào vi khuẩn làm cho một loại thuốc nào đó bị mất hiệu lực điều trị đối với vi khuẩn đó. 

Tỷ lệ đột biến kháng của vi khuẩn với từng loại thuốc có khác nhau. Ví dụ với rifampicin, tỷ lệ đột biến kháng là 1/10. Có nghĩa là trong 10 vi khuẩn sẽ có 1 con vi khuẩn có khả năng kháng rifampicin. Như vậy, nếu trong tổn thương lao phổi có cảng nhiều vi khuẩn lao (các thể lao có hang, lao phát hiện muộn...) thì càng có khả năng tỷ lệ đột biến kháng cao. 

Một trong các yếu tố tác động của con người làm tăng khả năng gây kháng thuốc là cách điều trị lao không đúng. Quản lý điều trị tốt người bệnh mắc lao khi vi khuẩn còn nhạy cảm thuốc là cách tốt nhất để ngăn chặn sự xuất hiện kháng đa thuốc. Xác định sớm bệnh lao kháng đa thuốc và điều trị kịp thời, đầy đủ ngay giai đoạn đầu của bệnh là rất cần thiết để ngăn chặn việc lây truyền vi khuẩn kháng đa thuốc. 

Theo phân loại của Tổ chức Y tế thế giới, hiện nay có thể dựa vào nuôi cấy vi khuẩn lao trong môi trường có thuốc chống lao (phương pháp xác định tỷ lệ) hoặc phương pháp nhân gen (polymerase chain reaction - PCR, Gene Xpert TB/RIF) hoặc giải trình tự gen (Sequencing) để xác định có kháng thuốc hay không. 

Các loại kháng thuốc

• Kháng thuốc tiên phát: Là kháng thuốc ở người bệnh chưa từng điều trị thuốc chống lao, nay mắc bệnh lao kháng thuốc do lây nhiễm vi trùng lao kháng thuốc từ người bệnh bị lao kháng thuốc. 

• Kháng thuốc mắc phải (Accquired Drug Resistance): Là kháng thuốc xuất hiện ở người bệnh đã được điều trị lao trên 1 tháng. Nhưng do điều trị không đúng gây ra các chủng lao kháng thuốc. 

• Kháng thuốc ban đầu (Primary Drug Resistance): Là những chủng trực khuẩn lao kháng thuốc ở những người bệnh không có tiền sử điều trị lao trước đó, hoặc dùng thuốc lao dưới 4 tuần. 

• Kháng đa thuốc (MDR-TB: Multi Drug Resistant TB): Trực khuẩn lao kháng đồng thời với cả rifampicin và isoniazid. 

• Tiền siêu kháng thuốc (Pre XDR-TB: Pre Extensively Drug Resistant TB): Là bệnh lao kháng đa thuốc và kháng thêm với bất cứ thuốc nào trong nhóm fluoroquinolon (FQ) hoặc kháng với bất kỳ thuốc chống lao hàng 2 dạng tiêm là capreomycin (Cm), kanamycin (Km) và amikacin. 

• Siêu kháng thuốc (XDR-TB: Extensively Drug Resistant TB): Là bệnh lao ngoài kháng đa thuốc còn kháng thêm với bất cứ thuốc nào trong nhóm fluoroquinolon và kháng với bất kỳ loại thuốc chống lao hàng 2 dạng tiêm là capreomycin (Cm), kanamycin (Km) vå amikacin. 

Nguyên tắc sử dụng thuốc chống lao 

Thuốc điều trị

Thuốc chống lao hiện nay được phân loại thành 2 nhóm: 

Thuốc chống lao thiết yếu 

Các thuốc chống lao thiết yếu (hàng 1) là: isoniazid (H), rifampicin (R), pyrazinamid (Z), ethambutol (E). Ngoài ra, hiện nay đã khuyến cáo bổ sung 2 loại thuốc chống lao hàng 1 là rifabutin (Rib) và rifapentin (Rp). 

Thuốc chống lao hàng 2 cho điều trị lao kháng thuốc: 

S (*): được xem là thuốc tiêm có thể chỉ định cho MDR-TB nếu bệnh nhân đã kháng với các thuốc tiêm hàng hai hoặc không thể dùng được các thuốc tiêm hàng hai mà còn nhạy với S. 

Nguyên tắc điều trị 

Bốn nguyên tắc điều trị bệnh lao bao gồm: 

Phối hợp các thuốc chống lao 

Mỗi loại thuốc chống lao có tác dụng khác nhau trên vi khuẩn lao (diệt khuẩn, kim khuẩn), do vậy phải phối hợp các thuốc chống lao. Phối hợp ít nhất 3 loại thuốc chống lao trong giai đoạn tấn công và ít nhất 2 loại trong giai đoạn duy trì để tăng tác dụng diệt khuẩn và giảm tỷ lệ đột biến kháng đồng thời với các thuốc sử dụng. Vi dụ dùng đồng thời 2 loại thuốc rifampicin và isoniazid thì tỷ lệ đột biến kháng với 2 loại thuốc sẽ là 1/106 × 1/10 = 1/10 (thấp hơn rất nhiều so với dùng đơn lẻ 1 thuốc). 

Với bệnh lao đa kháng: Các thuốc được phối hợp theo nguyên tắc riêng tùy thuộc vào phác đồ được Bộ Y tế ban hành (căn cứ vào thể bệnh, lứa tuổi, các bệnh lý phối hợp và tiền sử điều trị - tham khảo phần phác đồ điều trị lao kháng thuốc). 

Phải dùng thuốc đúng liều: 

Các thuốc chống lao tác dụng hiệp đồng, mỗi thuốc có một nồng độ tác dụng nhất định. Nếu dùng liều thấp sẽ không hiệu quả và dễ tạo ra các chủng vi khuẩn kháng thuốc, nếu dùng liều cao dễ gây tai biến. Đối với lao trẻ em cần được điều chỉnh liều thuốc hàng tháng theo cân nặng. 

Phải dùng thuốc đều đặn 

Các thuốc chống lao phải được uống cùng một lần vào thời gian nhất định trong ngày và xa bữa ăn để đạt hấp thu thuốc tối đa. 

Với bệnh lao đa kháng: dùng thuốc 6 ngày/tuần, đa số thuốc dùng 1 lần vào buổi sáng, một số thuốc như: Cs, Pto, Eto, PAS tùy theo khả năng dung nạp của người bệnh - có thể chia liều 2 lần trong ngày (sáng - chiều) để giảm tác dụng phụ hoặc có thể giảm liều trong 2 tuần đầu nếu thuốc khó dung nạp, nếu bệnh nhân gặp tác dụng không mong muốn của thuốc tiêm - có thể giảm liều, tiêm 3 lần/tuần hoặc ngừng sử dụng thuốc tiêm căn cứ vào mức độ nặng - nhẹ. 

Phải dùng thuốc đủ thời gian và theo 2 giai đoạn tấn công và duy trì 

Giai đoạn tấn công kéo dài 2, 3 tháng nhằm tiêu diệt nhanh số lượng lớn vi khuẩn có trong các vùng tổn thương để ngăn chặn các vi khuẩn lao đột biến kháng thuốc. 

Giai đoạn duy trì kéo dài 4 đến 10 tháng nhằm tiêu diệt triệt để các vi khuẩn lao trong vùng tổn thương để tránh tái phát. 

Với bệnh lao đa kháng: Ưu tiên sử dụng thuốc uống, vì vậy đa số phác đồ không có giai đoạn tấn công (chi một tỷ lệ rất nhỏ bệnh nhân có chỉ định thuốc tiêm trong thường hợp cần thiết ở phác đồ dài hạn thì thời gian tấn công là 6 tháng) 

Các phác đồ điều trị lao

Phác đồ điều trị lao vi khuẩn nhạy cảm với thuốc 

• Phác đồ A1: 2RHZE/4RHE 

- Hướng dẫn: 

+Giai đoạn tấn công kéo dài 2 tháng, gồm 4 loại thuốc dùng hàng ngày. 

+ Giai đoạn duy trì kéo dài 4 tháng, gồm 3 loại thuốc là R, H và E dùng hàng ngày. 

- Chỉ định: cho các trường hợp bệnh lao người lớn không có bằng chứng kháng thuốc. 

• Phác đồ A2: 2RHZE/4RH .

- Hướng dẫn: 

+ Giai đoạn tấn công kéo dài 2 tháng, gồm 4 loại thuốc dùng hàng ngày. 

+ Giai đoạn duy trì kéo dài 4 tháng, gồm 2 loại thuốc là R và H dùng hàng ngày. 

- Chỉ định: cho các trường hợp bệnh lao trẻ em không có bằng chứng kháng thuốc. 

• Phác đồ B1: 2RHZE (S)/10RHE 

- Hướng dẫn: 

+ Giai đoạn tấn công kéo dài 2 tháng, gồm 4 loại thuốc H, R, Z, E dùng hàng ngày. 

+ Giai đoạn duy trì kéo dài 10 tháng, gồm 3 loại thuốc là R, H, E dùng hàng ngày. 

- Chỉ định: lao màng não, lao xương khớp và lao hạch người lớn. Điều trị lao màng não nên sử dụng corticosteroid (dexamethason hoặc prednisolon khi không có chống chỉ định) liều giảm dần trong thời gian 6 - 8 tuần đầu tiên, và dùng streptomycin (thay cho E) trong giai đoạn tấn công. 

• Phác đồ B2: 2RHZE(S)/10RH

- Hướng dẫn: 

+ Giai đoạn tấn công kéo dài 2 tháng, gồm 4 loại thuốc H, R, Z, E dùng hàng ngày. 

+ Giai đoạn duy trì kéo dài 10 tháng, gồm 2 loại thuốc là R, H dùng hàng ngày. 

- Chỉ định: lao màng não, lao xương khớp và lao hạch trẻ em. Điều trị lao màng não nên sử dụng corticosteroid (dexamethason hoặc prednisolon) liều giảm dần trong thời gian 6 - 8 tuần đầu tiên và dùng streptomycin (thay cho E) trong giai đoạn tấn công. 

Phác đồ điều trị lao kháng thuốc 

Với bệnh lao đa kháng, các thuốc được phối hợp theo nguyên tắc riêng, tùy thuộc vào phác đồ chuẩn dài hạn hoặc ngắn hạn (dựa vào thể bệnh, lửa tuổi, tiền sử điều trị và các bệnh phối hợp). 

Nguyên tắc xây dựng phác đồ:

Theo hướng dẫn của WHO (2020), phác đồ dài hạn cần có ít nhất 4 thuốc có hiệu lực, có thể thêm Z, ưu tiên từ nhóm A đến nhóm C 

• Có thể 3 thuốc nhóm A và 1 thuốc nhóm B để sau khi kết thúc bedaquilin vẫn có 3 thuốc có hiệu lực. 

• Nếu nhóm A chỉ có thể là 1 hoặc 2 thuốc thì cả 2 thuốc nhóm B cần lựa chọn. 

• Nếu không thể chỉ dùng thuốc nhóm A và B thì nhóm C được lựa chọn cho đủ phác đồ. 

Về nguyên tắc xây dựng phác đồ cơ bản không thay đổi nhưng có một số khuyến cáo: 

• Thuốc tiêm không còn được ưu tiên sử dụng nữa, thay vào đó là thuốc uống được khuyến cáo sử dụng cho hầu hết những người bệnh. 

• Phác đồ ngắn hạn không còn sử dụng thuốc tiêm nên không còn thời gian tấn công 4 - 6 tháng nữa (WHO.2020). 

• Phác đồ 20 tháng cũng không ưu tiên thuốc tiêm trong nhóm C nên không nhất thiết có giai đoạn tấn công. 

Hiện có hai loại phác đồ được chỉ định để điều trị cho người bệnh lao kháng R/MDRTB bao gồm: 

Phác đồ dài hạn: Kéo dài từ 18 đến 20 tháng (có thể là phác đồ chuẩn hoặc phác đồ cá thể). Phác đồ này được xây dựng trên nguyên tắc lựa chọn thuốc sao cho số loại thuốc cần sử dụng là ít nhất nhưng vẫn đảm bảo hiệu lực của phác đồ (căn cứ vào kết quả kháng sinh đồ của người bệnh). Lựa chọn cả 3 thuốc nhóm A (Bdq, Mfx/Lfx, Lzd) và ít nhất 1 thuốc nhóm B (Cfz hoặc Cs). Đảm bảo phác đồ vẫn còn ít nhất 3 thuốc sau khi ngừng Bdq. 

Một số khuyến cáo từ WHO: 

• Không sử dụng Km và Cm. 

• Nên sử dụng levofloxacin hoặc moxifloxacin trong phác đồ dài hạn. 

• Nên sử dụng bedaquilin trong phác đồ dài hạn cho người bệnh trên 18 tuổi, tuy nhiên cũng có thể sử dụng cho trẻ trên 6 tuổi với điều kiện cụ thể. 

• Một số khuyến cáo khác (xem trong: “Cập nhật hướng dẫn điều trị bệnh lao kháng thuốc" ban hành tại QĐ số 2760/QĐ-BYT ngày 3 tháng 6 năm 2021). 

Phác đồ ngắn hạn: Kéo dài từ 9 - 11 tháng. Đây là phác đồ chuẩn với thành phần thuốc và thời gian điều trị đã xây dựng thống nhất. Thay Bdq cho thuốc tiêm trong phác đồ ngắn hạn trước đây và Bdq vẫn cần dùng đủ 6 tháng (4-6 Bdq[6]-Lfx[Mfxj-Eto-E-Z-Hh-Cfz/5 Lfx[Mfx]-Cfz-Z-E). 

Đối tượng áp dụng: 

• Kháng R/MDR-TB. Không kháng với FQs. 

• Không có tiền sử dùng thuốc lao hàng hai trên 1 tháng. 

• Không có tổn thương rộng hoặc lao ngoài phổi nghiêm trọng. 

Điều trị lao cho những trường hợp đặc biệt 

Các trường hợp lao nặng 

Đối với lao màng não, lao kê, lao màng tim, màng bụng, màng phổi 2 bên, cột sống, lao ruột và lao sinh dục - tiết niệu cần hội chẩn với thầy thuốc chuyên khoa lao để quyết định điều trị ngay bằng phác đồ B. Thời gian dùng thuốc có thể kéo dài, tùy thuộc vào tiến triển và mức độ bệnh. 

Điều trị lao ở phụ nữ mang thai hoặc cho con bú 

Sử dụng phác đồ điều trị 2RHZE/4RHE, không dùng streptomycin vì thuốc này có thể gây điếc cho trẻ. 

Đang dùng thuốc tránh thai

Rifampicin tương tác với thuốc tránh thai, làm giảm tác dụng của thuốc tránh thai. Vì vậy, nên khuyên phụ nữ khi đang sử dụng rifampicin hãy chọn phương pháp tránh thai khác. 

Người bệnh có rối loạn chức năng gan

Nếu người bệnh có tổn thương gan nặng từ trước: Phải được điều trị tại bệnh viện và theo dõi chức năng gan trước và trong quá trình điều trị. 

Phác đồ điều trị sẽ do bác sĩ chuyên khoa quyết định tùy khả năng dung nạp của người bệnh. 

Sau khi người bệnh dung nạp tốt, enzym gan không tăng và có đáp ứng tốt về lâm sàng, có thể chuyển điều trị ngoại trú và theo dõi sát. Những trường hợp tổn thương gan do thuốc chống lao: Ngừng sử dụng thuốc lao, điều trị hỗ trợ chức năng gan cho đến khi enzym gan về binh thưởng, hết vàng da. Cần theo dõi lâm sàng và enzym gan. 

Nếu không đáp ứng hoặc có biểu hiện viêm gan do thuốc, chuyển đến cơ sở chuyên khoa để điều trị. 

Trường hợp người bệnh lao nặng: Có tổn thương gan, có thể tử vong nếu không điều trị thuốc lao thì dùng 2 loại thuốc ít độc với gan là S, E hoặc kết hợp với ofloxacin. Khi hết các biểu hiện của tổn thương gan thì trở lại điều trị bằng các thuốc đã dùng.

Người bệnh có suy thận: 

Phác đồ 2RHZ/4RH là tốt nhất để điều trị lao cho người bệnh suy thận. Thuốc H, R có thể dùng liều bình thường ở người bệnh suy thận. 

Người bệnh lao nhiễm HIV/AIDS

Các thuốc chống lao có tác dụng tốt với bệnh lao ở người bệnh lao HIV. Điều trị lao cho người bệnh HIV/AIDS nói chung không khác biệt so với người bệnh không nhiễm HIV/AIDS. Khi điều trị cần lưu ý một số điểm sau: 

Tiến hành điều trị lao sớm ở người HIV có chẩn đoán lao và điều trị thuốc kháng virus (ARV) sớm nhất có thể cho người bệnh lao có nhiễm HIV. 

Phối hợp điều trị thuốc chống lao với điều trị dự phòng nhiễm trùng cơ hội khác bằng cotrimoxazol. 

Thận trọng khi điều trị phối hợp ARV vì có hiện tượng tương tác thuốc (tương tác giữa rifampicin với các thuốc ức chế enzym sao chép ngược non-nucleotid và các thuốc ức chế protease; tương tác giữa bedaquilin (Bdq) và efavirenz làm giảm nồng độ Bdq, các thuốc ức chế protease làm tăng nồng độ Bdq). Quản lý điều trị 

Sau khi có chẩn đoán xác định, người bệnh cần được đăng ký điều trị ngay, càng sớm càng tốt. 

Thực hiện theo đúng chiến lược DOT (Directly Observed Treatment): Giám sát trực tiếp việc dùng từng liều thuốc của người bệnh, đảm bảo người bệnh dùng đúng loại thuốc, đúng liều, đều dặn và đủ thời gian. 

Thầy thuốc chỉ định điều trị, người theo dõi cần hướng dẫn, tư vấn cho người bệnh và người nhà kiến thức về bệnh lao. 

Người giám sát trực tiếp có thể là cán bộ y tế, người tình nguyện viên cộng đồng, người nhà người bệnh đã được tư vấn đầy đủ về giám sát trực tiếp trong điều trị lao. 

Khi chuyển người bệnh đi nơi khác điều trị phải kèm theo phiếu chuyển và các hồ sơ người bệnh theo quy định. Nơi nhận người bệnh phải có phiếu phản hồi cho cơ sở chuyển sau khi nhận và đăng ký điều trị tiếp và phiếu phản hồi kết quả điều trị khi kết thúc điều trị. 

Đánh giá kết quả điều trị 

Rất cần thiết phải tìm vi khuẩn lao trong đờm bằng soi và nuôi cấy trong giai đoạn điều trị đầu tiên. Trong quá trình điều trị lao phối. soi và cây đàn phải được thực hiện ít nhất 1 lần/tháng cho đến khi có liên tiếp 2 lần âm tính. Hầu hết (85%) các trường hợp vi khuẩn lao trong đêm sẽ âm tính sau 2 tháng điều trị đầu tiên. Những người av vi khuẩn lao và tổn thương hang trên X-quang thường phải sử dụng liệu trình ít nhất là 9 tháng. 

• Khỏi: Người bệnh điều trị đủ thời gian và có kết quả xét nghiệm đờm âm tính ít nhất 02 lần liên tiếp trước khi kết thúc liệu trình.

• Hoàn thành điều trị: Người bệnh điều trị đủ thời gian nhưng không xét nghiệm đêm hoặc chỉ có xét nghiệm đởm 01 lần có kết quả âm tính. 

• Thất bại điều trị: Người bệnh xét nghiệm đờm còn AFB (+) hoặc AFB(+) trở lại từ tháng thứ 5 trở đi. 

• Bỏ điều trị: Người bệnh bỏ thuốc chống lao liên tục trên 02 tháng trong quá trình điều trị. 

• Chuyển đi: Người bệnh được chuyển đi nơi khác điều trị và có phiếu phản hổi. Nếu không có phiếu phản hồi coi như người bệnh bỏ điều trị. 

• Chết: Người bệnh chết vì bất cứ căn nguyên gì trong quá trình điều trị tri lao. 

• Không đánh giá: Những người bệnh đã đăng ký điều trị lao nhưng vì lý do nào đỏ không tiếp tục điều trị cho đến khi kết thúc phác đồ điều trị (ví dụ: Thay đổi chẩn đoán khác). 

Nguyên tắc quản lý 

- Điều trị sớm nhất có thể ngay sau khi xác định chẩn đoán. 

- Điều trị phải được theo dõi và giám sát: Kiểm soát việc tuân thủ điều trị của người bệnh, theo dõi kết quả xét nghiệm đờm, theo dõi diễn biến lâm sàng, xử trí kịp thời các biến chứng của bệnh và tác dụng không mong muốn của thuốc. Sự tuân thủ của người bệnh là yếu tố quyết định sự thành công của điều trị. 

- Người bệnh cần phải được biết lợi ích của việc tuân thủ suốt cả quá trình điều trị. 

- Việc thực hiện chế độ điều trị có giám sát trực tiếp (DOT- Directly Observed Therapy) bất kì khi nào có thể sẽ đảm bảo việc tuân thủ điều trị của người bệnh được tốt hơn. 

- Khuyến cáo sử dụng các viên thuốc kết hợp 2 hoặc 3 loại thuốc, đảm bảo cho việc tuân thủ điều trị được thuận lợi, đặc biệt trong điều kiện không thể triển khai được chế độ DOT. 

- Thầy thuốc phải tư vẫn cho người bệnh trước và suốt trong quá trình điều trị để đảm bảo bệnh nhân tuân thủ tốt liệu trình theo qui định. 

Phòng bệnh lao 

a. Biện pháp dự phòng quan trọng nhất là “cắt đứt nguồn lây”, có nghĩa là phát hiện sớm những người bệnh lao phổi có vi khuẩn lao trong đờm và điều trị khỏi cho họ. Tuy nhiên bệnh lao là bệnh xã hội, nên các biện pháp dự phòng mang tính cộng đồng là rất quan trọng. 

b. Làm tốt công tác truyền thông giáo dục sức khỏe cho mọi người để ai cũng biết bệnh lao là bệnh lây qua đường hô hấp, có thể phòng và chữa được hoàn toàn. Qua đó có ý thức phòng bệnh bằng cách tăng cường sức khỏe, làm sạch và thông thoáng môi trường sống. 

c. Kiểm soát phòng chống lây nhiễm ở tại các cơ sở y tế hoặc nơi có nguồn bệnh (bệnh viện, trại giam...) bằng cách: 

Người bệnh phải đeo khẩu trang khi tiếp xúc với người khác. Khi họ, hắt hơi phải che miệng, khạc đờm vào chỗ qui định và được hủy theo đúng phương pháp (đốt). 

Tận dụng ánh sáng mặt trời càng nhiều càng tốt cho nơi ở và các vật dụng của người bệnh. 

Tạo điều kiện thông thoáng tốt các phòng ở, nơi sinh hoạt để giảm tập trung mật độ các hạt bụi chứa vi khuẩn lao. 

d. Tiêm vắc xin BCG cho tất cả trẻ sơ sinh.

e. Điều trị lao tiềm ẩn, nghĩa là điều trị những người mang vi khuẩn lao từ giai đoạn nhiễm trùng lao tiềm ẩn, nhưng chưa là lao hoạt động bằng các phác đồ có isoniazid (INH), rifampicin theo hướng dẫn quốc gia. 

Cập nhật lần cuối: 2021

Chuyên luận 12: PHÒNG BỆNH VIÊM GAN B VÀ SỬ DỤNG HỢP LÝ THUỐC ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN TÍNH 

Dự phòng lây nhiễm virus viêm gan B (HBV) 

Trên thế giới có khoảng 2 tỷ người nhiễm HBV trong đó có 353 triệu người nhiễm HBV mạn tính và khoảng 25% người nhiễm HBV mạn tính tiến triển thành viêm gan mạn, xơ gan và ung thư tế bào gan. Tỷ lệ nhiễm HBV thay đổi theo từng quốc gia, từng khu vực liên quan đến áp dụng các biện pháp phòng bệnh và nhất là tỷ lệ người dân được tiêm vắc xin phòng viêm gan B. 

Việt Nam nằm trong vùng dịch tễ lưu hành cao của nhiễm HBV với đường lây chủ yếu là từ mẹ truyền sang con. Tỷ lệ người mang kháng nguyên bề mặt của HBV (HBsAg) trong cộng đồng từ II - 25% tùy theo từng vùng địa lý. Theo ước tính của Tổ chức Y tế thế giới (WHO), đến năm 2020, Việt Nam có khoảng 8 triệu người nhiễm HBV và ung thư gan nguyên phát do HBV là nguyên nhân thứ 2 gây tử vong ở nam giới. 

Phòng chống nhiễm virus viêm gan B là vấn đề mang tính toàn cầu. Người là ổ chứa virus HBV duy nhất. Viêm gan B có thể lây qua đường máu, đường tình dục và lây truyền từ mẹ sang con. HBV có thể gây viêm gan cấp tỉnh (có hoặc không có biểu hiện lâm sàng). Những người mang kháng nguyên bề mặt của HBV (HBsAg) kéo dài trên 6 tháng là những người nhiễm HBV mạn tính. Hậu quả của nhiễm HBV mạn tính sẽ dẫn đến xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan. 

Những nhóm người có nguy cơ nhiễm HBV cao bao gồm

Lây qua đường máu: 

• Người bệnh được truyền máu hoặc các sản phẩm máu không sàng lọc HBV (fibrinogen, thrombin, huyết tương đông lạnh, các yếu tố VIII, IX,...). Thời gian ủ bệnh của HBV sau truyền máu khoảng 50 - 150 ngày. 

• Người dùng chung các dụng cụ xuyên chích qua da không được vô trùng như: bơm kim tiêm (nhóm tiêm chích ma túy), kim xăm trổ, kim châm cứu... 

• Lây trong các cơ sở y tế: Lây từ bệnh nhân bị viêm gan B sang nhân viên y tế trong quá trình chăm sóc bị phơi nhiễm với HBV (do kim tiêm cho bệnh nhân đâm phải, phơi nhiễm với máu và dịch của bệnh nhân tại khoa lâm sàng hay trong phòng xét nghiệm). Người được lọc máu nhiều lần, người được ghép tạng. Người bị đồng lây nhiễm HBV với viêm gan C hoặc HIV. 

Lây qua đường tình dục: 

Người có quan hệ tình dục không an toàn với người bị viêm gan B, kể cả quan hệ tình dục đồng giới và khác giới. Tinh dịch hoặc dịch tiết âm đạo của người có HBsAg có nồng độ HBV rất cao. 

Lây truyền từ mẹ sang con: 

• Mẹ có thể truyền HBV cho con trong quá trình mang thai, khi đẻ và cho con bú, trong đó tỷ lệ lây từ mẹ sang con trong quá trình đẻ con là cao nhất. 

• Nếu phụ nữ mang thai bị viêm gan B mà có cả HBsAg và HBeAg dương tính thì tỷ lệ truyền HBV cho con từ 85-90%. 

• Nếu phụ nữ mang thai có HBsAg dương tính và HBeAg âm tính thì tỷ lệ truyền HBV cho an khoảng 15 - 20%. 

• Có tới 9, đứa trẻ bị lấy HBV từ mẹ sẽ diễn biến thành viêm gan man. 

• Cho đến nay, tỷ lệ lấy HBV qua sữa mẹ là rất thấp nên các chuyên gia khuyến cáo những người mẹ bị viêm gan B vẫn nên cho con bú sữa mẹ. 

Các biện pháp phòng bệnh viêm gan B 

Kiểm soát nguồn lây và ngăn chặn lây nhiễm viêm gan B 

Phòng lây nhiễm qua đường máu:

- Không dùng chung dụng cụ xuyên chích qua da: Bơm kim tiêm chỉ sử dụng một lần rồi hủy theo quy định. Phải áp dụng nghiêm ngặt nguyên tắc vô trùng, tiệt trùng đối với các dụng cụ dùng cho người bệnh (dụng cụ phẫu thuật, kim nhỏ. rằng, kim châm cứu,...). Nếu cần sử dụng lại thì cần phải rửa sạch rồi sử dụng nhiệt (hấp khô hoặc hấp ướt) hoặc sử dụng tủ hấp/tủ sấy để khử trùng hoặc ngâm trong dung dịch sát trùng (dung dịch formalin 40% ngâm trong 12 giờ hoặc dung dịch natri hypoclorid 0,5 - 1 % ngâm trong 30 phút). 

Tránh dùng chung những dụng cụ có thể làm tổn thương da và niêm mạc có thể làm lây HBV như dao cạo râu, bàn chải đánh răng, kim châm cứu, kim xăm da... 

- Không tiếp xúc trực tiếp với máu và dịch sinh học của bệnh nhân: Phải đeo găng tay khi tiếp xúc với máu, dịch sinh học (dịch tiết, các bệnh phẩm xét nghiệm có máu). Sau khi thăm khám người bệnh viêm gan cần phải rửa tay bằng xà phòng hoặc dung dịch sát trùng. Tất cả nhân viên y tế phục vụ người bệnh viêm gan hoặc tiếp xúc với các bệnh phẩm xét nghiệm có máu trong labo cần phải được tiêm vắc xin phòng viêm gan B. Tất cả những người cho máu phải được xét nghiệm sàng lọc kháng nguyên HBsAg. Nếu kết quả dương tính thì không được lấy máu truyền cho người khác. 

- Người được lọc máu nhiều lần, người bệnh dùng thuốc ức chế miễn dịch, hóa trị liệu, ghép tạng phải làm các xét nghiệm sàng lọc nhiễm HBV gồm HBsAg, anti-HBs, anti-HBe và được điều trị dự phòng tái hoạt HBV bằng TDF, TAF hoặc ETV. Điều trị dự phỏng bằng thuốc kháng virus khởi đầu càng sớm càng tốt, trước 2 tuần hoặc muộn nhất là cùng lúc với các thuốc ức chế miễn dịch hay hóa trị, tiếp tục duy tri 6 - 12 tháng (tùy trường hợp) sau khi ngưng thuốc ức chế miễn dịch và hóa trị liệu. 

Phòng lây nhiễm qua đường tình dục: 

Khuyến khích sử dụng bao cao su trong quan hệ tình dục. 

Phòng lây nhiễm HBV từ mẹ sang con:

Điều trị dự phòng cho phụ nữ mang thai và tiêm globulin miễn dịch, tiêm vắc xin dự phòng cho con. 

Tạo miễn dịch thụ động bằng tiêm globulin miễn dịch phòng viêm gan B (HBIG) 

HBIG được bào chế từ huyết tương người có nồng độ kháng thể anti-HBs cao, có tác dụng miễn dịch tạm thời trong vòng 4 - 5 tuần. Sau khi bị phơi nhiễm HBV do bơm kim tiêm đã dùng cho bệnh nhân đâm phải, nhân viên y tế tiếp xúc trực tiếp với máu và dịch sinh học từ người bệnh... thì tiêm ngay HBIG trong vòng 12 - 24 giờ mới có tác dụng. Liều lượng từ 200 - 500 IU. 

Tạo miễn dịch chủ động bằng tiêm vắc xin viêm gan B 

Nhờ có chương trình tiêm phòng vắc xin viêm gan B nên tỷ lệ nhiễm HBV trong cộng đồng nhất là ở trẻ em dưới 10 tuổi có xu hướng giảm nhanh. Những người bị viêm gan B mạn tính, xơ gan hoặc ung thư tế bào gan hiện nay là hậu quả của nhiễm HBV từ nhiều năm trước. 

Vắc xin viêm gan B có hiệu lực sau khi tiêm phải tạo ra kháng thể anti-HBs trong huyết thanh. Kháng thể ít nhất phải đạt trên 10 mUL/ml (> 10 IU/lit) trong huyết thanh mới có hiệu lực bảo vệ. Nếu nồng độ kháng thể giảm xuống cần phải tiêm nhắc lại 1 mũi sau 2 - 5 năm. 

Các loại vắc xin phòng viêm gan B: 

• Vắc xin huyết tương, vắc xin thế hệ 1: Vắc xin này được bào chế từ huyết tương người mang HBsAg mạn tinh mà không có tổn thương gan. Vắc xin gồm có các kháng nguyên S, tiền S, và tiền S,. Vắc xin có thể gồm nhiều loại phân tỵp HBsAg khác nhau đang lưu hành. Vắc xin có tính sinh miễn dịch cao, có tới trên 95% người được tiêm tạo được kháng thể anti-HBs có hiệu lực bảo vệ phỏng lây nhiễm HBV. 

• Vắc xin tái tổ hợp, vắc xin thế hệ 2: Loại vắc xin tái tổ hợp sản xuất từ nấm men (Saccharomyces, Cerevisiae, Pastoris) có chứa miễn dịch cao, có tới 95% người được tiêm có kháng thể tiền S sau kháng nguyên tiền và kháng nguyên S. Vắc xin này có tính sinh tiêm liều thứ 3. 

• Vắc xin tái tổ hợp sản xuất trên tế bào trứng chuột đất vàng Trung Quốc, vắc xin Genhevac B chứa 20% protein tiền S, có tỷ lệ đáp ứng miễn dịch cao, 100% người được tiêm có anti-HBs và kháng thể tiền S, sau mũi tiêm thứ 3. 

• Vắc xin tái tổ hợp thế hệ 3: Vắc xin này chứa 3 kháng nguyên (S, tiền S,, tiền S,) tạo miễn dịch cao. Ngoài tác dụng phòng bệnh, vắc xin này có thể ngăn tiến triển viêm gan B mạn tính nhất là chủng HBV kháng thuốc vì vắc xin sinh anti-HBs nồng độ cao, đáp ứng kháng thể trực tiếp lên tiền S,, kích thích đáp ứng lympho T đặc hiệu. 

Chỉ định tiêm vắc xin dự phòng viêm gan B cho các đối tượng sau: 

• Tất cả trẻ sơ sinh và trẻ em dưới 1 tuổi. Mũi 1 cần tiêm ngay trong vòng 24 giờ sau khi sinh. Sau đó tiêm các mũi cơ bản theo chương trình tiêm chủng mở rộng. 

• Những người có nguy cơ lây nhiễm do nghề nghiệp như các cán bộ tế chăm sóc bệnh nhân viêm gan B, nhân viên phòng xét nghiệm, nha sĩ, nhân viên phòng mổ, cán bộ y tế trong khoa hồi sức, cấp cứu, thận nhân tạo, nhân viên chăm sóc bệnh nhân tâm thần, chăm sóc bệnh nhân khuyết tật... 

• Những người trong gia đình có bệnh nhân bị viêm gan B và những người có kháng thể kháng HBs thấp dưới 10 IU/lít. 

• Người tiêm chích ma túy, quan hệ tình dục đồng giới và khác giới không an toàn. 

• Các bệnh nhân được truyền máu, lọc máu nhiều lần. 

• Tân binh và sinh viên y khoa. 

Người bị suy giảm miễn dịch 

Vị trí tiêm vắc xin: 

• Tiêm bắp mặt ngoài cơ đùi là vị trí tiêm thích hợp nhất đối với trẻ em. 

• Đối với người lớn thì tiêm bắp vào cơ delta ở cánh tay. 

• Không được tiêm vào cơ mông vì có nhiều mộ mở nên khi tiêm, vắc xin ử động ở mô mỡ không thấm vào máu, do đó làm giảm sinh kháng thể kháng HBV. 

Lịch tiêm chủng: 

• Lịch tiêm vắc xin tùy thuộc vào loại vắc xin, thông thường là tiêm 3 mũi vào các tháng 0 - 1 - 6 tháng sẽ sinh kháng thể bảo vệ cơ thể kéo dài, có loại lịch tiêm vào tháng 0 - 1 - 2 tháng sinh miễn dịch nhanh nhưng hiệu quả bảo vệ kém hơn. 

• Hiện nay, lịch tiêm thường ghép vắc xin viêm gan B với các loại vắc xin khác (5 trong 1 hoặc 6 trong 1), theo đó vắc xin viêm gan B được tiêm các mũi lúc sơ sinh, 2 - 3 - 4 tháng. 

• Không nên tiêm vắc xin khi trẻ đang sốt, viêm hong hoặc đang mắc các bệnh cấp tính khác. 

Các tác dụng không mong muốn khi tiêm vắc xin: 

• Các phản ứng thông thường bao gồm: sưng tấy nơi tiêm, đau chỗ tiêm, người khó chịu, nhức đầu, đôi khi sốt nhẹ 38 °C. Các tác dụng không mong muốn thường xuất hiện sau tiêm trong vòng 24 giờ và khỏi sau 1 - 2 ngày. Vắc xin viêm gan B ít có tác dụng không mong muốn nghiêm trọng (SAE). 

• Các biểu hiện như phát ban, nổi mề đay, phản ứng quá mẫn, sốc phản vệ (tỷ lệ 1/600 000), đôi khi liệt mềm ngoại biên.

Bảo quản vắc xin: Bảo quản vắc xin ở nhiệt độ từ 2 – 8 °C. Không được để vắc xin ở nhiệt độ trên 8 °C và không được để vắc xin đông lạnh. 

Phòng lây truyền HBV từ người mẹ có thai nhiễm HBV sang cho trẻ sơ sinh 

Tiêm vắc xin phòng viêm gan B ngay cho trẻ sơ sinh trong vòng 24 giờ sau đẻ cho tất cả trẻ sơ sinh. Sau đó thực hiện tiêm tiếp 3 mũi cơ bản cách nhau 1 tháng theo chương trình tiêm chủng mở rộng. 

Trẻ sinh ra từ mẹ có HBsAg dương tính: tiêm kháng huyết thanh viêm gan B (HBIG) và vắc xin phòng viêm gan B trong vòng 24 giờ sau sinh. Nên tiêm cùng thời điểm nhưng ở hai vị trí khác nhau. Sau đó tiêm đầy đủ các liều vắc xin viêm gan B cho trẻ theo quy định của chương trình tiêm chủng mở rộng. 

Đối với các trường hợp thai phụ có tải lượng HBV DNA > 200 000 IU/ml (> 10 copies/ml) hoặc HBsAg định lượng > 10° IU/ml, tư vấn điều trị dự phòng lây truyền HBV từ mẹ sang con: Dùng TDF tử tuần 24 - 28 của thai kỳ, nếu muộn hơn thì nên bắt đầu ít nhất 4 tuần trước sinh và liên tục đến 4 - 12 tuần sau sinh. Theo dõi tình trạng của mẹ gồm triệu chứng lâm sàng. AST, ALT mỗi 4 - 12 tuần, tải lượng HBV DNA trong vòng 24 tuần sau sinh để phát hiện VGVR B bùng phát. 

Xét nghiệm HBsAg và anti-HBs cho trẻ > 12 tháng tuổi để đánh giá tình trạng nhiễm HBV. 

Không chống chỉ định nuôi con bằng sữa mẹ ở những người mẹ có HBsAg dương tính và mẹ đang sử dụng TDF để điều trị bệnh hoặc điều trị dự phỏng 

Phương hướng điều trị và sử dụng hợp lý thuốc điều trị viêm gan B 

Viêm gan B mạn tính: Khoảng 90 - 95% số người bị viêm gan cấp tính sẽ tự hỏi bệnh trong vòng 1 - 4 tháng. Chỉ có khoảng 5 - 10% số người bệnh bị viêm gan B cấp chuyển thành viêm gan B mạn tính. 

Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan B mạn tính gồm: 

HBsAg và/hoặc HBV DNA dương tính ≥ 6 tháng, hoặc HBsAg dương tính và anti-HBc IgM âm tính. 

Tiêu chuẩn các giai đoạn của viêm gan B mạn tính như sau: 

• Viêm gan B mạn tính: HBsAg(+)2 6 tháng; Tải lượng HBV DNA thay đổi: từ không phát hiện cho đến vài tỷ IU/ml; Có HBeAg (+) hoặc IIBeAg (-); Nồng độ ALT/AST bình thường hoặc tăng; Sinh thiết gan có hình ảnh viêm gan mạn với nhiều mức độ hoại tử hoặc và xơ hóa gan. 

• Nhiễm HBV mạn giai đoạn dung nạp miễn dịch: HBsAg (+) 26 tháng; HBeAg (+); Tải lượng HBV cao (điển hình > 1 triệu IU/ml); ALT hoặc và AST bình thường hoặc hơi tăng, Không xơ hóa và tình trạng viêm nhẹ trên sinh thiết gan. 

• Viêm gan virus B (VGVR B) mạn giai đoạn hoạt động: HBsAg (+) ≥ 6 tháng; Tải lượng HBV DNA > 20 000 IU/ml với HBeAg (+) và > 2 000 IU/ml với HBeAg (-); Nồng độ ALT hoặc/và AST tăng dai dẳng hoặc tăng từng đợt; Sinh thiết gan có hình ảnh viêm gan mạn với mức độ viêm tử vừa đến nặng kèm theo có xơ hóa gan hoặc không xơ hóa gan. 

• VGVR B mạn giai đoạn không hoạt động: HBsAg (+)≥ 6 tháng; HBeAg (-), anti-HBe (+); HBV DNA <2 000 IU/ml; Nong do ALT hoặc/và AST luôn bình thường; Sinh thiết gan không có tình trạng viêm đáng kể, tuy nhiên, sinh thiết hoặc đánh giá xơ hóa gan bằng các phương pháp không xâm lấn cho thấy có thể có xơ hóa gan ở nhiều mức độ. 

Điều trị viêm gan B mạn tính

Mục tiêu điều trị 

Ức chế lâu dài sự sao chép của HBV. 

Cải thiện chất lượng sống, ngăn ngừa diễn tiến xơ gan, ung thư biểu mô tế bào gan (HCC). 

Dự phỏng lây truyền HBV cho cộng đồng bao gồm dự phòng lây truyền mẹ con. 

Dự phòng đợt bùng phát VGVR B. 

Chuẩn bị điều trị 

Tư vấn cho người bệnh về các vấn đề sau: 

• Sự cần thiết, mục tiêu và hiệu quả điều trị với thuốc kháng virus. 

• Tầm quan trọng của tuân thủ điều trị (cách uống thuốc, uống thuốc đúng giờ, tái khám đúng hẹn...). 

• Các xét nghiệm cần thiết để chẩn đoán, theo dõi và đánh giá điều trị. 

• Thời gian điều trị lâu dài, có thể suốt đời (đối với NAS). 

• Tác dụng không mong muốn của thuốc.

• Biến chứng ung thư biểu mô tế bào gan có thể xảy ra, kể cả trong quá trình điều trị kháng virus, đặc biệt các trường hợp có xơ hóa gan F≥3. 

Các xét nghiệm cần làm trước khi điều trị: 

• Tổng phân tích tế bào máu (Công thức máu). AST, ALT, creatinin huyết thanh. 

• Các xét nghiệm đánh giá chức năng gan khi cần thiết như bilirubin, albumin, tỷ lệ prothrombin, INR,... 

• Siêu âm bụng, AFP.... 

• HBeAg, tải lượng HBV DNA. Anti-HCV. 

• Đánh giá giai đoạn xơ hóa gan bằng chỉ số APR1 hoặc một trong các kỹ thuật: FibroScan, sinh thiết gan.... 

• Nếu người bệnh điều trị Peg-IFN cần làm thêm các xét nghiệm đánh giá chức năng tuyến giáp (TSH, FT3, FT4), điện tâm đồ,...