Simvastatin

Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

SIMVASTATIN 

Tên chung quốc tế: Simvastatin. 

Mã ATC: C10AA01. 

Loại thuốc: Thuốc ức chế HMG-CoA reductase, thuốc điều chỉnh rối loạn lipid huyết. 

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Viên nén, viên nén bao phim: 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg. 

2 Dược lực học 

Simvastatin là một chất ức chế cạnh tranh và chọn lọc với hydroxymethylglutaryl-coenzym A (HMG-CoA) reductase, enzym xúc tác quá trình chuyển đổi HMG-CoA thành mevalonat, một tiền chất của các sterol, bao gồm cả cholesterol. Simvastatin làm giảm nồng độ cholesterol và lipoprotein do ức chế tổng hợp HMG-CoA reductase, cholesterol và tăng số lượng các receptor LDL trên bề mặt tế bào gan nhằm cải thiện sự hấp thu và dị hóa LDL. 

Apolipoprotein B cũng giảm đáng kể trong quá trình điều trị với simvastatin. Hơn nữa, simvastatin làm tăng vừa phải HDL-C và giảm triglycerid huyết tương. Kết quả của các thay đổi này là giảm tỷ lệ cholesterol toàn phần/HDL-C và tỷ lệ LDL-C/HDL-C. 

3 Dược động học 

3.1 Hấp thu

Ở người, simvastatin hấp thu tốt và trải qua chuyển hóa lần đầu rộng rãi tại gan. Sinh khả dụng của acid beta-hydroxy khi vào vòng tuần hoàn sau một liều simvastatin uống là khoảng dưới 5% liều dùng. Nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được sau 1-2 giờ. Thức ăn không ảnh hưởng tới hấp thu simvastatin. Không có sự tích lũy thuốc sau khi sử dụng nhiều liều. 

3.2 Phân bố

Simvastatin và chất chuyển hóa còn hoạt tính gắn chủ yếu với protein huyết tương ở người (> 95%). 

3.3 Chuyển hóa và thải trừ

Simvastatin là một lacton không có hoạt tính, được thủy phân thành dạng acid beta-hydroxy có hoạt tính ức chế HMG-CoA reductase tai gan. 

Simvastatin là cơ chất của CYP3A4, chất chuyển hóa chủ yếu của simvastatin có mặt trong huyết tương là acid beta-hydroxy và 4 chất chuyển hóa còn hoạt tính khác. Khi sử dụng simvastatin gắn phóng xạ, 13% được thải trừ qua nước tiểu và 60% qua phân trong vòng 96 giờ. Nửa đời thải trừ của thuốc sau khi dùng đường tiêm tĩnh mạch là 1,9 giờ. 

3.4 Quần thể đặc biệt

Đa hình SLCO1B1: Người mang gen SLCO1B1 alen c.521T>C có hoạt tính OATP1B1 thấp. Nồng độ trung bình trong huyết tương (AUC) của chất chuyển hóa chính simvastatin acid là 120% ở người mang alen C dị hợp tử và 221% ở người mang gen đồng hợp tử so với người bình thường. Những bệnh nhân đa hình SLCO1B1 có nguy cơ gia tăng nồng độ simvastatin acid có thể dẫn tới tăng nguy cơ bị tiêu cơ vân. 

Suy thận: Trong một nghiên cứu trên bệnh nhân bị suy thận nặng (CIcr < 30 ml/phút), nồng độ huyết tương của các chất ức chế toàn diện cao hơn xấp xỉ 2 lần so với người tình nguyện khỏe mạnh sau khi dùng đơn liều một chất ức chế enzym HMG-CoA reductase. 

4 Chỉ định 

4.1 Rối loạn lipid huyết 

Dùng thuốc kết hợp với chế độ ăn kiêng để điều trị tăng cholesterol huyết nguyên phát hoặc rối loạn lipid huyết hỗn hợp, khi chế độ ăn kiêng và các phương pháp điều trị không dùng thuốc (như tập thể dục, giảm cân) không đáp ứng đầy đủ. 

Dùng trong điều trị tăng cholesterol huyết có tính gia đình đồng hợp từ (HoFH), đây được coi là liệu pháp kết hợp với chế độ ăn kiêng và các trị liệu làm giảm lipid huyết khác (như lọc LDL) hoặc nếu các trị liệu này không phù hợp. 

4.2 Dự phòng tim mạch 

Để giảm tỷ lệ tử vong do tim mạch và giảm tình trạng bệnh tật ở bệnh nhân có xơ vữa động mạch có triệu chứng hoặc đái tháo đường, với mức cholesterol bình thường hoặc tăng cao, đây được coi là liệu pháp hỗ trợ để điều chỉnh các yếu tố nguy cơ khác và hỗ trợ các liệu pháp bảo vệ tim mạch khác. 

5 Chống chỉ định 

Quá mẫn với simvastatin. 

Bệnh gan tiến triển hoặc tăng transaminase huyết thanh kéo dài mà không giải thích được. 

Phụ nữ mang thai và cho con bú. 

Dùng kết hợp với các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 (như itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, thuốc ức chế HIV Protease, boceprevir, telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, telithromycin, nefazodon và các thuốc có chứa cobicistat). 

Dùng kết hợp với gemfibrozil, cyclosporin hoặc Danazol. 

Dùng kết hợp lomitapid với simvastatin liều > 40 mg ở bệnh nhân tăng cholesterol huyết có tính gia đình đồng hợp tử. 

6 Thận trọng 

6.1 Bệnh cơ tiêu cơ vân 

Simvastatin cũng như các chất ức chế enzym HMG-CoA reductase khác, đôi khi gây bệnh cơ, đặc biệt ở những bệnh nhân có các yếu tó nguy cơ dẫn đến tổn thương cơ như phụ nữ, bệnh nhân trên 65 tuổi, bệnh nhân bị bệnh thiểu năng tuyến giáp không kiểm soát, bệnh nhân bị bệnh thận, biểu hiện bằng đau cơ, nhạy cảm đau, yếu cơ kèm theo tăng creatine kinase (CK) quá 10 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN). Bệnh cơ có khi biểu hiện ở dạng tiêu cơ vẫn có hoặc không có suy thận cấp thứ phát sau myoglobin niệu, nhưng hiếm khi tử vong. 

Cũng như các thuốc ức chế enzym khử HMG-CoA khác, nguy cơ bệnh lý cơ/tiêu cơ vân liên quan đến liều simvastatin. 

Nguy cơ bệnh lý cơ cao hơn ở những bệnh nhân dùng simvastatin 80 mg so với các trị liệu cơ bản statin khác với hiệu quả giảm LDL-C tương tự. Do đó, chỉ dùng simvastatin liều 80 mg cho những bệnh nhân có nguy cơ cao biến chứng tim mạch mà không đạt được mục tiêu điều trị với liều thấp hơn và khi lợi ích mong đợi vượt trội nguy cơ. Ở những bệnh nhân đang dùng simvastatin liều 80 mg mà cần một thuốc có khả năng gây tương tác thì nên dùng simvastatin liều thấp hơn hoặc thay bằng trị liệu nền statin ít có khả năng tương tác thuốc - thuốc hơn. 

Cần thận trọng khi dùng cho những bệnh nhân có nguy cơ bị tiêu cơ vân. Trước khi bắt đầu điều trị, xét nghiệm CK nên được tiến hành trong những trường hợp: suy giảm chức năng thận, thiểu năng tuyến giáp không kiểm soát, tiền sử bản thân hoặc tiền sử gia đình mắc bệnh cơ di truyền, tiền sử bị bệnh cơ do sử dụng statin hoặc fibrat trước đó, tiền sử bệnh gan và/hoặc uống nhiều rượu, bệnh nhân cao tuổi (65 tuổi) và bệnh nhân nữ. Trong những trường hợp này nên cân nhắc lợi ích/nguy cơ và theo dõi bệnh nhân trên lâm sàng. Nếu kết quả xét nghiệm CK tăng lên đáng kể (> 5 lần giới hạn trên của mức bình thường), không nên bắt đầu điều trị bằng statin. 

6.2 Ảnh hưởng trên gan 

Một số ít người dùng simvastatin có tăng dai dẳng transaminase huyết thanh (quá 3 lần mức giới hạn trên của mức cho phép). Khi ngừng thuốc, thông thường mức transaminase hạ dần tới nồng độ ban đầu. Tăng transaminase không kèm vàng da hoặc các dấu hiệu hoặc triệu chứng lâm sàng khác. 

Khuyến cáo đánh giá chức năng gan trước và sau khi dùng thuốc nếu lâm sàng đòi hỏi. Cần làm thêm thử nghiệm trước khi điều chỉnh tăng liều lên 80 mg/ngày, 3 tháng sau khi tăng liều lên 80 mg/ngày và sau đó phải thử định kỳ đều đặn (mỗi nửa năm) trong năm đầu điều trị. 

Đã có một số báo cáo hiếm gặp về suy gan gây tử vong và không tử vong ở những bệnh nhân dùng statin, bao gồm simvastatin. Nếu có tổn thương gan nghiêm trọng với các dấu hiệu lâm sàng và/hoặc tăng bilirubin huyết hoặc vàng da xảy ra trong quá trình điều trị với simvastatin, phải ngừng ngay quá trình điều trị. Nếu không tìm thấy nguyên nhân nào khác, không được điều trị tiếp với simvastatin. Sử dụng thận trọng ở người uống nhiều rượu và/hoặc có tiền sử bệnh gan. 

6.3 Sử dụng ở người cao tuổi 

Điều trị simvastatin liều 80 mg/ngày làm tăng nguy cơ bệnh cơ ở bệnh nhân > 65 tuổi. 

6.4 Bệnh đái tháo đường 

Một số bằng chứng cho thấy statin là nhóm thuốc làm tăng Glucose huyết và ở một số bệnh nhân, có nguy cơ cao sẽ mắc bệnh đái tháo đường trong tương lai, statin có thể gây ra một tình trạng tăng đường huyết mà cần được điều trị đái tháo đường chính thức. Tuy nhiên, sự giảm nguy cơ tim mạch với statin trội hơn nguy cơ này và do đó không phải là lý do để ngừng điều trị bằng statin.

6.5 Bệnh phổi kẽ 

Một số trường hợp bệnh phổi kẽ đã được báo cáo với một vài statin, bao gồm simvastatin, đặc biệt là với liệu pháp kéo dài. Các dấu hiệu có thể bao gồm khó thở, ho khan và suy giảm sức khỏe nói chung (mệt mỏi, giảm cân và sốt). Nếu nghi ngờ bệnh nhân đã phát triển bệnh phổi kẽ, nên ngừng dùng statin. 

7 Thời kỳ mang thai 

Chống chỉ định dùng simvastatin khi mang thai. 

Chưa xác định được độ an toàn ở người mang thai. Một số báo cáo đã ghi nhận về các dị tật bẩm sinh ở trẻ có mẹ đã dùng thuốc ức chế HMG-CoA-reductase trong thai kỳ. 

Mặc dù chưa rõ tỷ lệ các bất thường bẩm sinh ở trẻ mới sinh từ các bà mẹ uống simvastatin, nhưng mẹ dùng simvastatin có thể làm giảm mức mevalonat ở thai, mevalonat là tiền chất trong sinh tổng hợp cholesterol. Vì vậy, không dùng simvastatin khi mang thai, khi muốn có thai hoặc nghi có thai phải ngừng uống simvastatin suốt trong thai kỳ hoặc ngừng cho đến khi chắc chắn là không có thai. 

8 Thời kỳ cho con bú 

Chưa rõ simvastatin và các chất chuyển hóa có bài tiết qua sữa người hay không. Tuy nhiên, một lượng nhỏ các statin khác được bài tiết vào sữa. Vì nguy cơ gây ra những phản ứng phụ nghiêm trọng, chống chỉ định sử dụng simvastatin ở phụ nữ cho con bú. 

9 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

9.1 Hiếm gặp 

Máu: thiếu máu. 

Hệ thần kinh: đau đầu, dị cảm, chóng mặt, bệnh thần kinh ngoại biên. 

Gan mật: viêm gan vàng da. 

Da và mô dưới da: phát ban, ngứa, rụng tóc, 

Cơ xương và mô liên kết: bệnh cơ (bao gồm viêm cơ), tiêu cơ vân có hoặc không có suy thận cấp, đau cơ, chuột rút. 

Toàn thân: suy nhược. 

Xét nghiệm: tăng transaminase huyết thanh (alanin aminotrans- ferase, aspartat aminotransferase, gama-glutamyl transpeptidase), tăng phosphatase kiềm; tăng mức CK trong huyết thanh. 

9.2 Rất hiếm gặp 

Tâm thần: mất ngủ. 

Hệ thần kinh: suy giảm trí nhớ. 

Gan mật: suy gan gây tử vong và không gây tử vong. 

9.3 Chưa xác định được tần suất 

Trầm cảm, bệnh phổi kẽ, bệnh dây chằng, bệnh cơ hoại tử do trung gian miễn dịch, rối loạn chức năng cương dương, tăng nồng độ HbA1c và glucose huyết thanh lúc đói, rối loạn giấc ngủ bao gồm ác mộng, rối loạn tình dục, đái tháo đường. 

9.4 Hướng dẫn cách xử trí ADR 

Theo dõi sát các ADR để xử trí kịp thời và xem xét ngừng simvastatin. 

10 Liều lượng và cách dùng 

10.1 Cách dùng 

Nên bắt đầu điều trị với liều thấp nhất mà thuốc có tác dụng. Liều simvastatin mở rộng từ 5 đến 80 mg/ngày, uống một lần vào buổi tối. Có thể điều chỉnh liều theo nhu cầu và đáp ứng của từng người, nếu cần thiết. 

Khi cần điều chỉnh liều lượng, cần tuân thủ khoảng cách ít nhất 4 tuần, tối đa là 80 mg/ngày và uống một lần duy nhất vào buổi tối. 

Liều 80 mg chỉ khuyến cáo sử dụng cho những bệnh nhân có nguy cơ cao biến chứng tim mạch, những người không đạt được mục tiêu điều trị với liều thấp hơn và khi lợi ích mong đợi vượt trội nguy cơ. 

Liều không vượt quá 10 mg/ngày nếu phối hợp với các fibrat ngoại trừ Gemfibrozil và fenofibrat (xem Chống chỉ định và Tương tác thuốc), Verapamil, Diltiazem, dronedaron. Liều không vượt quá 20 mg/ngày nếu phối hợp với amiodaron, elbasvir, grazoprevir, Amlodipin, ranolazin. 

10.2 Dự phòng ở người có nguy cơ cao bị bệnh mạch vành hoặc đang có bệnh mạch vành 

Liều khởi đầu thông thường là 40 mg/ngày, uống một lần vào buổi tối ở người có nguy cơ cao bệnh mạch vành (có hoặc không có tăng lipid huyết), như ở người bệnh đái tháo đường, người có tiền sử đột quy hoặc bệnh khác về mạch máu não, bệnh mạch ngoại biên hoặc đang có bệnh mạch vành. Vẫn cần theo chế độ dinh dưỡng và tập luyện thể lực khi dùng thuốc. 

Rối loạn lipid huyết (nhưng không thuộc loại có nguy cơ nêu trên) Liều khởi đầu thông thường là 10 - 20 mg/ngày, uống một lần vào buổi tối. Người cần giảm mạnh LDL-C (> 45%) có thể khởi đầu với liều 20 – 40 mg/ngày, uống một lần vào buổi tối. Người chỉ có tăng cholesterol huyết từ mức nhẹ tới trung bình có thể khởi đầu bằng liều hàng ngày 10 mg. 

10.3 Tăng cholesterol huyết có tình gia đình đồng hợp tử 

Dựa trên dữ liệu lâm sàng, liều khuyến cáo là 40 mg/ngày, uống một lần vào buổi tối. Liều 80 mg chỉ khuyến cáo khi có lợi ích vượt trội so với nguy cơ. Simvastatin còn dùng để hỗ trợ các biện pháp khác làm hạ lipid huyết (ví dụ như gạn tách LDL-C) cho những người bệnh này hoặc khi những biện pháp đó không thực hiện được. 

Người suy gan: Chống chỉ định dùng simvastatin ở bệnh nhân bị bệnh gan thể hoạt động, bao gồm tăng nồng độ transaminase kéo dài không rõ nguyên nhân. 

Người suy thận: Không nhất thiết phải điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận do simvastatin ít đào thải qua thận. Cần thận trọng ở bệnh nhân suy thận nặng (CI_cr < 30 ml/phút), cân nhắc kỹ trước khi cho liều lớn hơn 10 mg/ngày. 

Người cao tuổi: Thận trọng khi sử dụng simvastatin ở người cao tuổi, có thể làm tăng nguy cơ bệnh cơ khi điều trị với liều 80 mg/ngày. 

11 Tương tác thuốc 

11.1 Các thuốc chống chỉ định phối hợp

Các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh: Các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 làm tăng nguy cơ bệnh lý cơ do làm giảm đào thải simvastatin.

Chống chỉ định sử dụng kết hợp với các thuốc được cho là có tác dụng ức chế mạnh CYP3A4 (như itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, erythromycin, clarithromycin, telithro- mycin, thuốc ức chế HIV-protease, boceprevir, telaprevir, nefazodon hoặc các thuốc có chứa cobicistat). 

Gemfibrozil, cyclosporin hoặc danazol.

Các thuốc khác 

• Các fibrat khác: Không được sử dụng gemfibrozil kết hợp với simvastatin do làm tăng nguy cơ bệnh lý cơ vân. Thận trọng két hợp fibrat với simvastatin (kể cả fenofibrat) do cũng có nguy cơ bệnh lý cơ vân, mặc dù thấp hơn so với gemfibrozil. 

• Niacin (acid nicotinic) (≥ 1 g/ngày): Đã có trường hợp bị bệnh cơ/ tiêu cơ vân khi dùng simvastatin kết hợp với niacin (≥ 1 g/ngày) để điều chỉnh lipid. 

• Colchicin: Đã có báo cáo bệnh lý cơ và tiêu cơ vân khi dùng kết hợp Colchicin với simvastatin ở những bệnh nhân suy thận. 

11.2 Các tương tác khác

Nước ép Bưởi chùm chứa một hoặc nhiều thành phần ức chế được CYP3A4, nên có thể làm tăng nồng độ các thuốc chuyển hóa qua CYP3A4. 

Simvastatin có thể làm tăng nhẹ tác dụng của thuốc chống đông máu nhóm coumarin. 

12 Quá liều và xử trí 

12.1 Triệu chứng

Đã gặp một số trường hợp uống quá liều, liều uống cao nhất là 3,6 g. Tất cả người ngộ độc đều hồi phục không để lại di chứng. 

12.2 Xử trí

Điều trị triệu chứng và sử dụng các biện pháp hỗ trợ thông thường, ví dụ loại bỏ thuốc chưa được hấp thu qua Đường tiêu hóa, theo dõi lâm sàng và tiến hành điều trị hỗ trợ, khi cần. 

Cập nhật lần cuối: 2018

13 Sản phẩm chứa Simvastatin