Viên nén Glimepirid và Metformin

Là viên nén chứa glimepirid và Metformin hydroclorid.

Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận "Thuốc viên nén" (Phụ lục 1.20) và các yêu cầu sau:

Hàm lượng glimepirid, C₂₄H₃₄N₄O₅S, từ 90,0% đến 110,0% so với lượng ghi trên nhãn.

Hàm lượng metformin hydroclorid, C₄H₁₁N₅·HCl, từ 95,0% đến 105,0% so với lượng ghi trên nhãn.

1 Định tính

Trong phần Định lượng, dung dịch thử phải cho hai pic chính có thời gian lưu tương ứng với thời gian lưu của pic glimepirid và metformin trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn.

2 Độ hòa tan của glimepirid

Môi trường hòa tan: 500 ml dung dịch natri lauryl sulfat 0,5%.

Thiết bị: Kiểu cánh khuấy.

Tốc độ quay: 100 r/min.

Thời gian: 45 phút.

2.1 Cách tiến hành

Dung dịch thử: Sau thời gian hòa tan quy định, hút dịch hòa tan, lọc.

Dung dịch chuẩn gốc glimepirid: Cân chính xác khoảng 20 mg glimepirid và chuyển vào bình định mức dung tích 100 ml. Thêm khoảng 80 ml methanol (TT), lắc siêu âm để hòa tan. Thêm methanol (TT) vừa đủ đến vạch, lắc đều. Pha loãng 5,0 ml dung dịch này thành 50,0 ml bằng môi trường hòa tan.

Dung dịch chuẩn: Cân chính xác khoảng 25 mg hoặc 50 mg metformin hydroclorid (tương ứng với viên chứa 250 mg hoặc 500 mg metformin hydroclorid) vào bình định mức dung tích 50 ml, thêm 30 ml môi trường hòa tan, lắc siêu âm để hòa tan. Thêm 5,0 ml hoặc 10,0 ml dung dịch chuẩn gốc glimepirid (tương ứng với viên chứa 1 mg hoặc 2 mg glimepirid), thêm môi trường hòa tan vừa đủ đến vạch, lắc đều.

Định lượng glimepirid hòa tan bằng phương pháp sắc ký lỏng với điều kiện sắc ký như ở phần Định lượng.

Tiến hành sắc ký với dung dịch chuẩn, tiến hành sắc ký và ghi lại sắc ký đồ. Trên sắc ký đồ thu được, số đĩa lý thuyết tính theo pic glimepirid không dưới 4000. Hệ số đối xứng của pic glimepirid không lớn hơn 2,0. Độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic glimepirid từ 6 lần tiêm lặp lại không quá 2,0%.

Tiêm lần lượt các dung dịch chuẩn và dung dịch thử. Từ diện tích pic glimepirid thu được từ dung dịch chuẩn, dung dịch thử và hàm lượng C₂₄H₃₄N₄O₅S trong glimepirid chuẩn, tính lượng glimepirid hòa tan trong mỗi viên.

2.2 Yêu cầu

Không ít hơn 70% (Q) lượng glimepirid, C₂₄H₃₄N₄O₅S, so với lượng ghi trên nhãn được hòa tan trong 45 phút.

3 Độ hòa tan của metformin

Môi trường hòa tan: 900 ml dung dịch Kali dihydrophosphat 0,68% được chỉnh đến pH 6,8 bằng dung dịch natri hydroxyd 1 M.

Thiết bị: Kiểu giỏ quay.

Tốc độ quay: 100 r/min.

Thời gian: 45 phút.

Cách tiến hành:

Dung dịch thử: Sau thời gian hòa tan quy định, hút dịch hòa tan, lọc. Pha loãng 10,0 ml dịch lọc thành 100,0 ml bằng nước. Pha loãng tiếp 10,0 ml dung dịch thu được thành 100,0 ml bằng nước.

Đo độ hấp thụ của dung dịch thử ở bước sóng 233 nm (Phụ lục 4.1) trong cốc đo dày 1 cm, mẫu trắng là nước. Tính hàm lượng metformin hydroclorid, C₄H₁₁N₅·HCl, theo A (1%; 1 cm). Lấy 806 là giá trị A (1%; 1 cm) ở bước sóng 233 nm.

Yêu cầu: Không ít hơn 70% (Q) lượng metformin hydroclorid, so với lượng ghi trên nhãn được hòa tan trong 45 phút.

4 1-Cyanoguanidin

Pha động: Dung dịch amoni dihydrophosphat 1,7% được chỉnh pH đến 3,0 bằng acid phosphoric (TT).

Dung dịch đối chiếu: Cân chính xác khoảng 10 mg 1-cyanoguanidin và chuyển vào bình định mức 50 ml. Thêm khoảng 30 ml nước và lắc siêu âm để hòa tan. Thêm nước vừa đủ đến vạch, lắc đều. Pha loãng 1 ml dung dịch thu được thành 200 ml bằng pha động.

Dung dịch thử: Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng với khoảng 500 mg metformin hydroclorid và chuyển vào bình định mức dung tích 100 ml, thêm khoảng 80 ml pha động và lắc siêu âm trong 30 phút. Để nguội, thêm pha động đến định mức, lắc đều, lọc.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (12,5 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh silica gel gắn với các nhóm acid benzensulfonic (Partisphere 5 µm SCX là phù hợp).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 218 nm.

Tốc độ dòng: 1,0 ml/phút.

Thể tích tiêm: 20 µl

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký với dung dịch đối chiếu. Điều chỉnh độ nhạy của hệ thống sao cho chiều cao của pic chính ít nhất bằng 50% thang đo. Tiến hành sắc ký với dung dịch thử, trên sắc ký đồ thu được, pic tương ứng với 1-cyanoguanidin không được có diện tích pic lớn hơn diện tích pic 1-cyanoguanidin thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (0,02%).

5 Độ đồng đều hàm lượng glimepirid

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3) với pha động, dung dịch chuẩn gốc metformin, dung dịch chuẩn gốc glimepirid và dung dịch chuẩn hỗn hợp như mô tả trong phần Định lượng.

Dung dịch thử:

Chuyển một viên nén vào bình định mức dung tích 100 ml. Thêm khoảng 80 ml pha động, lắc siêu âm khoảng 60 phút để hòa tan. Để nguội, thêm pha động vừa đủ đến vạch, lắc đều. Ly tâm với tốc độ 3500 rpm trong 15 phút. Pha loãng 5,0 ml dịch trong thành 25,0 ml với pha động, trộn đều. Tiến hành tương tự với 9 viên còn lại.

Cách tiến hành:

Tiêm dung dịch chuẩn hỗn hợp, tiến hành sắc ký và ghi lại sắc ký đồ. Thay đổi tỉ lệ pha động nếu cần để đạt được độ thích hợp hệ thống như ở mục Định lượng. Tiêm lần lượt các dung dịch chuẩn hỗn hợp và các dung dịch thử. Từ diện tích pic glimepirid thu được từ dung dịch chuẩn hỗn hợp, dung dịch thử và hàm lượng C₂₄H₃₄N₄O₅S trong glimepirid chuẩn, tính hàm lượng glimepirid có trong mỗi viên.

6 Định lượng

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động: Acetonitril - dung dịch amoni acetat 0,001 M - triethylamin (500:500:0,1). Điều chỉnh đến pH 6,1 ± 0,1 với dung dịch acid acetic 10%.

Dung dịch chuẩn gốc metformin: Cân chính xác khoảng 25 mg metformin hydroclorid chuẩn và chuyển vào bình định mức dung tích 100 ml. Thêm khoảng 80 ml pha động và lắc siêu âm để hòa tan. Thêm pha động vừa đủ đến vạch, lắc đều.

Dung dịch chuẩn gốc glimepirid: Cân chính xác khoảng 20 mg glimepirid chuẩn và chuyển vào bình định mức dung tích 100 ml. Thêm khoảng 80 ml pha động và lắc siêu âm để hòa tan. Thêm pha động vừa đủ đến vạch, lắc đều. Pha loãng 5,0 ml dung dịch thu được thành 50,0 ml bằng pha động.

Dung dịch chuẩn hỗn hợp: Hút 5,0 ml chuẩn gốc metformin hydroclorid và 5,0 ml hoặc 10,0 ml dung dịch chuẩn gốc glimepirid (tương ứng với viên chứa 1 mg hoặc 2 mg glimepirid) vào bình định mức dung tích 50 ml, thêm pha động vừa đủ đến vạch.

6.1 Dung dịch thử gốc

Cân 20 viên, xác định khối lượng trung bình viên và nghiền thành bột mịn. Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng với một viên vào bình định mức dung tích 100 ml. Thêm khoảng 80 ml pha động và lắc siêu âm khoảng 30 phút. Thêm pha động vừa đủ đến vạch, lắc đều. Ly tâm với tốc độ 3500 rpm trong 15 phút.

Dung dịch thử glimepirid: Pha loãng 5,0 ml dung dịch thử gốc thành 25,0 ml bằng pha động.

Dung dịch thử metformin: Pha loãng 5,0 ml dung dịch thử gốc thành 100,0 ml bằng pha động. Tiếp tục pha loãng 5,0 ml dung dịch thu được thành 50 ml bằng pha động.

6.2 Điều kiện sắc ký

Cột kích thước (25 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C18 (5 µm).

Detector: Quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 229 nm.

Tốc độ dòng: 1,0 ml/phút.

Thể tích tiêm: 20 µl.

6.3 Cách tiến hành

Tiêm dung dịch chuẩn hỗn hợp, tiến hành sắc ký và ghi lại sắc ký đồ. Trên sắc ký đồ thu được, số đĩa lý thuyết tính theo pic metformin không dưới 2000 và tính theo glimepirid không dưới 4000. Hệ số đối xứng của pic metformin không lớn hơn 2,5 và của glimepirid không lớn hơn 2,0. Độ phân giải giữa pic metformin và glimepirid không dưới 8,0. Độ lệch chuẩn tương đối của diện tích các pic metformin và glimepirid từ 6 lần tiêm lặp lại không quá 2,0%.

Tiêm lần lượt các dung dịch chuẩn hỗn hợp và các dung dịch thử. Từ diện tích pic thu được từ dung dịch chuẩn hỗn hợp, các dung dịch thử, hàm lượng C₄H₁₁N₅·HCl trong metformin hydroclorid chuẩn và hàm lượng C₂₄H₃₄N₄O₅S trong glimepirid chuẩn, tính hàm lượng metformin hydroclorid và glimepirid trong mỗi viên.

7 Bảo quản

Trong bao bì kín. Để nơi khô mát, tránh ánh sáng.

8 Loại thuốc

Điều trị đái tháo đường.

9 Hàm lượng thường dùng

Glimepirid/metformin hydroclorid: 1 mg/250 mg; 1 mg/500 mg; 2 mg/250 mg; 2 mg/500 mg.