Metformin

Metformin đã từng được sử dụng như một liệu pháp điều trị đầu tay mặc định cho bệnh nhân mắc đái tháo đường tuýp 2. Tuy nhiên, xu hướng quản lý bệnh đái tháo đường hiện nay đang dần thay đổi. Thay vì tập trung vào kiểm soát đường huyết, các hướng dẫn dần chú trọng vào các mục tiêu cá thể hóa điều trị hơn. Vì vậy, vị trí của Metformin đang dần bị thay thế. Trong bài viết này, Trung Tâm Thuốc Central Pharmacy (trungtamthuoc.com) xin gửi đến bạn đọc những thông tin chi tiết về vị trí của Metformin trong liệu pháp điều trị đái tháo đường tuýp 2.

1 Thông tin chung về Metformin

Metformin là một hoạt chất nổi bật thuộc nhóm biguanide vì lợi thế về tính an toàn và hiệu quả so với các hoạt chất khác trong nhóm. 

1.1 Tổng quan về lịch sử của Metformin

• Metformin được phát hiện có khả năng hạ đường huyết

Vào những năm 1940, Metformin vô tình được công nhận về khả năng hạ đường huyết trong khi đang được sử dụng để điều trị bệnh cúm. Sau đó, Metformin đã được kê đơn rộng rãi ở Châu  u để điều trị bệnh đái tháo đường tuýp 2 (ĐTĐ typ 2) và nó được gọi là “glucophage” vì khả năng nuốt chửng đường huyết vượt trội. 

• Metformin được công nhận và sử dụng phổ biến

Các thử nghiệm lâm sàng (năm 1980-1998) cho thấy nguy cơ nhiễm axit lactic khi sử dụng Metformin thấp hơn đáng kể so với các biguanide khác, trong khi vẫn mang lại lợi ích điều trị có ý nghĩa. Đến năm 1994 Metformin được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt sử dụng để điều trị bệnh ĐTĐ typ 2 ở Hoa Kỳ. 

Sau hơn 50 năm kể từ khi được phát hiện, Metformin trở thành loại thuốc uống chống tăng đường huyết được kê đơn phổ biến nhất. Tổ chức Đái tháo đường Quốc tế (IDF) đã công bố các hướng dẫn khuyến nghị Metformin là liệu pháp điều trị đầu tiên cho bệnh ĐTĐ typ 2  vào năm 2005. Sau đó, vào năm 2011, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã thêm Metformin vào danh sách các loại thuốc thiết yếu.

Cùng với đó, nhiều thử nghiệm lâm sàng đã đánh giá kỹ lưỡng những lo ngại về nguy cơ nhiễm toan lactic do Metformin ở những bệnh nhân có bệnh nền như rối loạn chức năng gan và thận hoặc suy tim sung huyết. Và kết quả từ những thử nghiệm này tiếp tục ủng hộ cho Metformin như một loại thuốc an toàn và hiệu quả cho hầu hết mọi bệnh nhân. 

• Metformin được tuyên bố là liệu pháp đầu tay trong điều trị ĐTĐ typ 2

Năm 2008, hướng dẫn đồng thuận đầu tiên của Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) và Hiệp hội Nghiên cứu Bệnh tiểu đường Châu  u (EASD), về quản lý tăng đường huyết ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2, đã tuyên bố rằng: Metformin, cùng với các biện pháp can thiệp lối sống, nên được sử dụng như liệu pháp đầu tay trong điều trị ĐTĐ typ 2. 

1.2 Cơ chế tác dụng của Metformin

Metformin được chứng minh là có tác dụng kiểm soát đường huyết thông qua một số cơ chế sau: 

• Metformin ức chế quá trình tân tạo Glucose ở gan.

Metformin ức chế không cạnh tranh với enzyme glycerophosphate dehydrogenase trong ty thể. Sự ức chế này làm giảm quá trình tân tạo đường ở gan bằng cách giảm quá trình chuyển hóa lactate và Glycerol thành glucose.

Ngoài ra, metformin làm giảm hoạt động của phức hợp ty lạp thể I, dẫn đến giảm Adenosine triphosphate và tăng hàm lượng adenosine monophosphate và kích hoạt adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK). AMPK là một loại enzyme hoạt động như một thước đo nhiên liệu sẽ được kích hoạt trong các tình huống tiêu thụ năng lượng, dẫn đến ức chế quá trình tạo đường và tăng quá trình oxy hóa axit béo.

• Metformin giảm hấp thu glucose từ ruột và tăng hấp thu glucose ở mô.

Metformin làm thay đổi hệ vi sinh vật đường ruột, tăng tiết GLP-1 và cải thiện cân bằng nội môi glucose.

1.3 Tác dụng kiểm soát đường huyết của Metformin

Đơn trị liệu bằng Metformin đã được chứng minh là làm giảm HbA1c trung bình 1,3%, so với mức tăng 0,4% ở nhóm giả dược sau 29 tuần.

Một thử nghiệm về mức độ cải thiện đường huyết, so sánh đơn trị liệu của Rosiglitazone, Metformin và Glyburide ở những bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường mới được chẩn đoán, cho thấy Metformin vượt trội so với Glyburide nhưng không tốt hơn Rosiglitazone. Tuy nhiên, Rosiglitazone lại tiềm ẩn các tác dụng phụ nghiêm trọng như phù nề, tăng cân, suy tim và gãy xương.

Có một số nghiên cứu so sánh Metformin với các thuốc chống tăng đường huyết mới hơn. Một nghiên cứu gần đây đã so sánh các liều Canagliflozin khác nhau (100/300 mg) với Metformin và liệu pháp phối hợp. Kết quả cho thấy, liệu pháp phối hợp có hiệu quả hạ đường huyết vượt trội so với các nhóm điều trị khác.

Metformin giúp giảm các biến cố liên quan đến hạ đường huyết và tăng cân tốt hơn so với sulfonylurea và insulin.

1.4 Tác dụng trên tim mạch của Metformin

Hội Nghiên cứu về đái tháo đường ở Vương quốc Anh gợi ý rằng có thể có những lợi ích về tim mạch khi sử dụng Metformin. Một số thử nghiệm cho thấy, Metformin ít gây tử vong và nhồi máu cơ tim hơn so với chăm sóc thông thường. Tuy nhiên, tỷ lệ gặp phải các biến cố đột quỵ và bệnh động mạch ngoại vi giảm không đáng kể. 

Trong thử nghiệm SPREAD-DIMCAD liệu pháp Metformin cũng cho thấy lợi ích giảm các biến cố tim mạch so với Glipizide. Mặc dù cả hai nhóm đều đạt được mục tiêu HbA1c, liệu pháp Metformin giúp giảm 12% nguy cơ gặp phải các biến cố tim mạch nghiêm trọng trong khi Glipizide gây hạ đường huyết và tăng cân nhiều hơn.

Trong nhiều năm, đã có nhiều nghiên cứu về tác động của Metformin đối với các biến cố tim mạch, nhưng dữ liệu chưa được kết luận cụ thể. Một số phân tích gộp cho thấy Metformin có liên quan đến tỷ lệ tử vong và mắc các biến cố liên quan đến tim mạch thấp hơn. Một số phân tích gộp khác lại không chỉ ra được tác dụng bảo vệ tim mạch của Metformin. Tuy nhiên, vẫn còn tồn tại các yếu tố gây nhiễu ảnh hưởng đến kết quả thật. 

1.5 Tác dụng phụ của Metformin

Trên tiêu hóa: buồn nôn, tiêu chảy và khó chịu ở bụng. Các triệu chứng này sẽ giảm nếu dùng Metformin cùng với bữa ăn và tăng liều dần dần.

Nhiễm toan lactic: Mặc dù Metformin ít gây nhiễm toan lactic hơn đáng kể so với các biguanide khác, nhưng vẫn tồn tại một nguy cơ nhỏ. Năm 2016, FDA cho rằng loại thuốc này an toàn cho những người bị suy thận từ nhẹ đến trung bình và chống chỉ định trên bệnh nhân suy thận nặng. Tuy nhiên, các bằng chứng hiện tại cho thấy, ngay cả ở những bệnh nhân có chống chỉ định như suy thận, gan hoặc tim, thì tỷ lệ nhiễm axit lactic liên quan đến sử dụng metformin được coi là cực kỳ hiếm

Thiếu vitamin B12: Metformin có thể làm giảm hấp thu Vitamin B12. dẫn đến các tổn thương dây thần kinh không thể đảo ngược. 

2 Tại sao Metformin được lựa chọn là liệu pháp đầu tay trong điều trị đái tháo đường?

Sau lần đầu tiên được phát hiện vào cuối thế kỷ 20, Metformin vẫn là liệu pháp hạ đường huyết được kể đơn rộng rãi nhất để kiểm soát bệnh ĐTĐ typ 2 trên toàn thế giới. Metformin được hầu hết các hướng dẫn lâm sàng công nhận sau khi Hiệp hội đái tháo đường Vương quốc Anh (UKPDS) lần đầu tiên chứng minh lợi ích kiểm soát đường huyết lâu dài và giảm nguy cơ tim mạch của nó bên cạnh việc ít gây tăng cân và ít gây hạ đường huyết so với điều trị bằng Insulin và Sulfonylurea. Và trải qua nhiều thập kỷ, tính an toàn và hiệu quả của Metformin càng được củng cố. 

Nhìn chung, Metformin được dung nạp tốt với các tác dụng phụ tối thiểu,sử dụng thuận tiện, giá cả phải chăng và sẵn có trên toàn cầu. Hơn nữa, không giống như một số thuốc hạ đường huyết khác, Metformin hiếm khi gây hạ đường huyết quá mức và không ảnh hưởng đến cân nặng.

3 Metformin có nên tiếp tục là liệu pháp đầu tay?

Mặc dù tính an toàn, hiệu quả đã được chứng minh và có lịch sử sử dụng lâu dài, nhưng các dữ liệu về lợi ích trên tim mạch của Metformin vẫn còn hạn chế. Điều này, gây ra các tranh luận về việc liệu Metformin có nên tiếp tục là lựa chọn điều trị đầu tay hay không. Trong khi đó, một số loại thuốc kiểm soát đường huyết khác có những ưu điểm mang tính cá thể hóa hơn. 

• Hiệp hội Tim mạch Châu  Âu (ESC) và EASD thay đổi hướng dẫn điều trị

Vào năm 2019, ESC phối hợp với EASD, đã tiến thêm một bước trong việc thay đổi các hướng dẫn điều trị của họ. 

Các chuyên gia đã thống kê các thử nghiệm về kết quả tim mạch (CVOT) từ việc sử dụng thuốc hạ đường huyết ở bệnh nhân mắc bệnh tim mạch hoặc có nguy cơ mắc bệnh tim mạch cao/ rất cao. Kết quả thu được cho thấy, các loại thuốc thuộc nhóm GLP1-RA và SGLT-2i nên được khuyến cáo sử dụng cho những bệnh nhân ĐTĐ typ 2 có bệnh tim mạch hoặc có nguy cơ mắc bệnh tim mạch cao/ rất cao cho dù họ chưa từng điều trị hay đã dùng Metformin. Và Metformin nên được coi là liệu pháp đầu tay ở những bệnh nhân không mắc bệnh tim mạch hoặc có nguy cơ tim mạch trung bình. 

• ADA 2021: Metformin vẫn là phương pháp điều trị đầu tay 

Hướng dẫn điều trị ĐTĐ năm 2021 của ADA vẫn nhấn mạnh Metformin vẫn là phương pháp điều trị đầu tay ưu tiên cho bệnh ĐTĐ typ 2, trừ khi bệnh nhân có chống chỉ định hoặc không dung nạp. Các thuốc hạ đường huyết khác có thể được thêm vào liệu pháp nên Metformin tùy theo lựa chọn của bệnh nhân, nguy cơ hạ đường huyết và các bệnh đi kèm.

Tuy nhiên, Tiêu chuẩn chăm sóc bệnh nhân ĐTĐ typ 2 đã tập trung vào việc ngăn ngừa biến chứng và tối ưu hóa chất lượng cuộc sống hơn là chỉ tập trung vào kiểm soát đường huyết. Vì lý do này, ở những bệnh nhân có nguy cơ cao/ đã có bệnh tim mạch do xơ vữa (ASCVD), suy tim hoặc bệnh thận mạn (CKD), nên xem xét các thuốc ức chế GLP-1 RAs và SGLT-2 độc lập với mức HbA1c ban đầu hoặc mục tiêu HbA1c cá nhân hóa.

• Báo cáo đồng thuận T9/2022 ADA/ EASD: Metformin không còn là lựa chọn đầu tay mặc định cho mọi bệnh nhân ĐTĐ typ 2

Mặc dù Metformin hiệu quả và an toàn trong vai trò kiểm soát đường huyết, nhưng các cách tiếp cận khác có thể phù hợp hơn với một nhóm bệnh nhân cụ thể. 

Hiện có nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng lớn báo cáo các biến cố tim mạch giảm đáng kể về mặt thống kê ở người lớn mắc bệnh ĐTĐ typ 2 được điều trị bằng thuốc SGLT-2i hoặc GLP-1 RA.

Đặc biệt, lợi ích của GLP-1 RA và SGLT-2i đã được chứng minh là không cần có sự hiện diện của Metformin để có tác dụng bảo vệ tim mạch và thận. Do đó, những thuốc này nên được cân nhắc ở những người có nguy cơ cao mắc bệnh CVD, HF hoặc CKD, không phụ thuộc vào sử dụng Metformin.

Không nên sử dụng Metformin cho những người có eGFR <30 ml/phút/1,73 m², và nên cân nhắc giảm liều khi eGFR < 45 ml/phút/1,73m².

• ADA 2023: Quyết định sử dụng GLP-1 RA và SGLT-2i là liệu pháp đầu tay và độc lập với Metformin để giảm nguy cơ tim thận

Bên cạnh thay đổi lối sống, thì các liệu pháp dược lý để điều trị ĐTĐ typ 2 được lựa chọn theo tiêu chí lấy con người làm trung tâm, bao gồm ngăn ngừa các biến chứng và tối ưu hóa chất lượng cuộc sống. 

Một trong những biến chứng nghiêm trọng của bệnh ĐTĐ typ 2 là bệnh tim mạch. Nguy cơ tử vong liên quan đến bệnh tim mạch (CVD) ở người trưởng thành mắc bệnh tiểu đường cao gấp hai đến bốn lần so với những người không mắc bệnh tiểu đường. Ngoài ra, hơn hai phần ba số người lớn tuổi mắc bệnh tiểu đường chết vì bệnh tim. Vì thế, vai trò của các liệu pháp hạ đường huyết giúp giảm nguy cơ ASCVD là rất quan trọng. 

Đối với những người mắc bệnh ĐTĐ typ 2 và ASCVD đã xác định hoặc có chỉ số nguy cơ ASCVD cao, suy tim (HF) hoặc CKD, thuốc ức chế SGLT2 và/hoặc GLP-1 RA với lợi ích làm giảm CVD đã được chứng minh, được khuyến cáo là một phần của chế độ điều trị hạ đường huyết không phụ thuộc vào HbA1C, không phụ thuộc vào việc sử dụng Metformin và được xem xét dựa trên các yếu tố cụ thể của từng người.

Đối với những người không có các yếu tố nguy cơ trên, việc lựa chọn thuốc được hướng dẫn để đạt hiệu quả trong việc hỗ trợ các mục tiêu quản lý cân nặng và đường huyết cá nhân, tránh tác dụng phụ (đặc biệt là hạ đường huyết và tăng cân), chi phí/tiếp cận, và sở thích cá nhân. 

4 Các biệt dược chứa Metformin phổ biến hiện nay

Mặc dù không mang đến tác dụng bảo vệ tim mạch rõ rệt như các nhóm thuốc mới, nhưng Metformin vẫn là lựa chọn hàng đầu trong các phác đồ điều trị bệnh đái tháo đường. Cùng với đó, các biệt dược của Metformin trên thị trường cũng rất đa dạng. 

• Viên nén bao phim: Glucophage (Metformin 1000mg), Janumet 50mg/1000mg (Metformin 1000mg), Janumet 50mg/500mg, Janumet 50mg/850mg,...
• Viên nén bao phim giải phóng kéo dài: Janumet XR 50mg/500mg (Metformin 500mg), Metformin Stada 1000 mg MR (Metformin 1000mg), Glucophage XR 1000mg, Glucophage XR 750mg,... Đối với dạng giải phóng kéo dài này, nên uống cả viên mà không được bẻ để tránh làm giảm tác dụng của thuốc.

Tóm lại, xu hướng quản lý bệnh tiểu đường đã thay đổi từ tập trung hoàn toàn vào việc kiểm soát đường huyết sang xem xét tác động của thuốc đối với các biến chứng do bệnh tiểu đường. Mặc dù Metformin có thể cải thiện đường huyết tốt, ít gây tăng cân, nguy cơ hạ đường huyết thấp cũng như chi phí thấp, nhưng nó không phải là lựa chọn phù hợp với các bệnh nhân ĐTĐ typ 2 có nguy cơ/đã có biến chứng tim thận.

Tuy nhiên, bất chấp các khuyến nghị hiện tại, vẫn chỉ có một phần nhỏ bệnh nhân đủ điều kiện sử dụng các loại thuốc bảo vệ tim mạch và thận như SGLT-2i,GLP-1 RA. Điều này có thể là do chi phí hoặc thói quen kê đơn của bác sĩ.

5 Tài liệu tham khảo

1. Chelsea Baker (Ngày đăng: Ngày 13 tháng 01 năm 2021). Should metformin remain the first-line therapy for treatment of type 2 diabetes?, Thư viện Quốc gia Hoa Kỳ (National Library of Medicine). Ngày truy cập: Ngày 10 tháng 03 năm 2023.  
2. Hiệp hội Tiểu đường Hoa Kỳ (Ngày đăng: Ngày 28 tháng 09 năm 2022). Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2022. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD), Diabetes Care. Ngày truy cập: Ngày 10 tháng 03 năm 2023.
3. Trung tâm Nghiên cứu Bệnh tiểu đường, Trung tâm Nghiên cứu Y sinh NIHR Leicester, Hợp tác Nghiên cứu Ứng dụng NIHR (Ngày đăng: Ngày 13 tháng 12 năm 2020). Where Does Metformin Stand in Modern Day Management of Type 2 Diabetes?, Thư viện Quốc gia Hoa Kỳ (National Library of Medicine). Ngày truy cập: Ngày 10 tháng 03 năm 2023.
4. Hiệp hội Tiểu đường Hoa Kỳ (Ngày đăng: Ngày 12 tháng 12 năm 2022). Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Care in Diabetes—2023, Diabetes Care. Ngày truy cập: Ngày 10 tháng 03 năm 2023.
5. Francesco Cosentino, Peter J Grant (Ngày đăng: Ngày 07 tháng 01 năm 2020). 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: The Task Force for diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD), Tạp chí Tim mạch Châu  u. Ngày truy cập: Ngày 10 tháng 03 năm 2023