Metformin

Bài viết biên soạn theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Đây là phiên bản mới nhất của Dược thư Việt Nam do Bộ Y tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

Trang 1091-1093, tải PDF tại đây

METFORMIN HYDROCLORID

Tên chung quốc tế: Metformin hydrochloride.

Mã ATC: A10BA02.

Loại thuốc: Thuốc chống đái tháo đường, nhóm biguanid.

1 Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén: 500mg, 625mg, 750 mg, 850 mg, 1 g.

Viên nén giải phóng kéo dài: 500 mg, 750 mg, 1 g.

Dung dịch uống: 500 mg/5 ml.

Thuốc bột pha uống: 1 g.

2 Dược lực học

Metformin là thuốc chống đái tháo đường typ 2, nhóm biguanid có cơ chế tác dụng khác với các nhóm thuốc điều trị hạ đường huyết khác. Không giống các sulfonylurea, metformin không kích thích giải phóng insulin từ các tế bào beta tuyến tụy. Thuốc không có tác dụng hạ đường huyết ở người không bị đái tháo đường. Ở người đái tháo đường, metformin làm giảm sự tăng đường huyết nhưng không gây tai biến hạ đường huyết (trừ trường hợp nhịn đói hoặc phối hợp thuốc hiệp đồng tác dụng). Vì vậy, metformin được coi là thuốc chống tăng đường huyết thích hợp cho những trường hợp mới mắc bệnh.

Metformin làm giảm nồng độ Glucose trong huyết tương khi đói và sau bữa ăn, ở người bệnh đái tháo đường typ 2 (không phụ thuộc insulin). Metformin có thể tác động thông qua ba cơ chế:

• Ở gan: Làm giảm sản xuất glucose bằng cách ức chế tái tạo glucose và phân giải glycogen.
• Ở cơ: Làm tăng sự nhạy cảm với insulin bằng cách tạo thuận lợi cho sự thu giữ và sử dụng glucose ở ngoại vi.
• Ở ruột: Làm giảm sự hấp thu glucose.

Metformin kích thích sự tổng hợp glycogen trong tế bào bằng cách tác dụng trên enzym glycogen synthetase.

Metformin làm tăng khả năng vận chuyển của tất cả các chất chuyển vận glucose ở màng (GLUTs).

Ngoài tác dụng trên đường huyết, metformin còn có ảnh hưởng tốt trên chuyển hóa lipid, phần nào làm giảm cholesterol toàn phần, LDL-cholesterol và cả triglycerid. Trái với các sulfonylurê, thể trọng của người được điều trị bằng metformin có xu hướng ổn định hoặc có thể hơi giảm.

Metformin cũng đã được dùng để điều trị hội chứng buồng trứng đa nang có biểu hiện kháng insulin.

3 Dược động học

Metformin hấp thu chậm và không hoàn toàn ở Đường tiêu hóa, chủ yếu ở ruột non. Sinh khả dụng tuyệt đối của metformin uống lúc đói khoảng 50 - 60%. Không có sự tỷ lệ với liều khi tăng liều, do hấp thu giảm. Thức ăn làm giảm mức độ hấp thu và làm chậm sự hấp thu metformin. Metformin liên kết với protein huyết tương không đáng kể. Metformin phân bố nhanh chóng vào các mô và dịch cơ thể. Thuốc cũng phân bố vào trong hồng cầu.

Metformin không bị chuyển hóa ở gan và không bài tiết qua mật, chủ yếu bài tiết ở ống thận (90%). Sau khi uống, khoảng 90% lượng thuốc hấp thu được thải trừ qua đường nước tiểu trong vòng 24 giờ đầu ở dạng không biến đổi. Nửa đời thải trừ của thuốc trong huyết tương là 4 - 9 giờ.

Có thể có nguy cơ tích lũy thuốc trong trường hợp suy giảm chức năng thận. Độ thanh thải metformin qua thận giảm ở người suy thận và người cao tuổi.

4 Chỉ định

đái tháo đường typ 2 không phụ thuộc insulin: Dùng metformin, đơn trị liệu hoặc phối hợp với thuốc chống đái tháo đường khác, kết hợp với chế độ ăn và luyện tập, khi tăng đường huyết không thể kiểm soát được bằng chế độ ăn và tập luyện đơn thuần. Trên bệnh nhân không có chống chỉ định hay không dung nạp tốt với thuốc, metformin là thuốc điều trị đầu tay trong điều trị đái tháo đường typ 2.

Tiền đái tháo đường.

5 Chống chỉ định

Mẫn cảm với thuốc.

Giảm chức năng thận do bệnh thận hoặc rối loạn chức năng thận (creatinin huyết thanh ≥ 1,5 mg/dl ở nam giới hoặc ≥ 1,4 mg/dl ở nữ giới, eGFR < 30 ml/phút/1,73 m²) hoặc Cl_cr bất thường từ bất kỳ nguyên nhân nào như sốc, nhồi máu cơ tim cấp, nhiễm khuẩn, nhiễm toan chuyển hóa cấp hoặc mạn có hoặc không kèm theo hôn mê (bao gồm cả nhiễm toan ceton do đái tháo đường).

Đái tháo đường typ 1.

Tiền sử nhiễm toan lactic, uống quá nhiều rượu (cấp hoặc mạn tính).

Rối loạn chức năng gan nặng.

Trụy tim mạch và các tình trạng bệnh lý liên quan đến giảm oxy huyết bao gồm suy tim phổi thường liên quan đến tăng lactat huyết, các tình trạng nhiễm khuẩn nặng, chấn thương, phẫu thuật và hồi phục sau phẫu thuật.

Mất nước nặng.

Phụ nữ cho con bú.

6 Thận trọng

6.1 Nhiễm toan lactic

Quá trình giám sát hậu mãi đã ghi nhận những ca nhiễm toan lactic liên quan đến metformin, bao gồm cả trường hợp tử vong, giảm thân nhiệt, tụt huyết áp, loạn nhịp chậm kéo dài. Khởi phát của tình trạng nhiễm toan lactic liên quan đến metformin thường không dễ phát hiện, kèm theo các triệu chứng không điển hình như khó chịu, đau cơ, suy hô hấp, lơ mơ, đau bụng. Nhiễm toan lactic liên quan đến metformin được đặc trưng bằng nồng độ lactat tăng trong máu (>5 mmol/lít), khoảng trống anion (không có bằng chứng của ceton niệu hoặc ceton huyết), tăng tỷ lệ lactat/pyruvat và nồng độ metformin huyết tương nói chung tăng > 5 microgam/ml.

Yếu tố nguy cơ của nhiễm toan lactic liên quan đến metformin bao gồm suy thận, sử dụng đồng thời với một số thuốc nhất định (ví dụ: các chất ức chế carbonic anhydrase như topiramat), từ 65 tuổi trở lên, có thực hiện chiếu chụp dùng thuốc cản quang, phẫu thuật và thực hiện các thủ thuật khác, tình trạng giảm oxy hít vào (ví dụ: suy tim sung huyết cấp), uống nhiều rượu và suy gan.

Hướng dẫn cho bệnh nhân và người nhà các triệu chứng của nhiễm toan lactic để nếu phát hiện, cần báo cáo ngay cho bác sĩ.

Đối với mỗi yếu tố làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic liên quan đến metformin, những khuyến cáo làm giảm thiểu nguy cơ và xử trí như sau:

6.2 Suy thận

Nguy cơ tích lũy metformin và gây nhiễm toan lactic tăng theo mức độ suy thận bởi metformin được thải trừ chủ yếu qua thận. Trước khi khởi đầu điều trị, cần xác định tốc độ lọc cầu thận (eGFR) của bệnh nhân. Chống chỉ định với bệnh nhân có eGFR < 30 ml/phút/1,73 m². Không khuyến cáo khởi đầu điều trị với metformin ở bệnh nhân có eGFR trong khoảng 30 - 45 ml/ phút/1,73 m². Xác định eGFR ít nhất 1 lần/năm ở tất cả bệnh nhân dùng metformin. Bệnh nhân có eGFR < 45 ml/phút/1,73 m² cần đánh giá nguy cơ/lợi ích khi tiếp tục dùng metformin.

Ở bệnh nhân có nguy cơ suy thận (ví dụ: người cao tuổi), nên đánh giá chức năng thận thường xuyên hơn.

Sử dụng đồng thời metformin với một số thuốc có thể làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic.

Tiêm thuốc cản quang vào nội mạch ở những bệnh nhân đang dùng metformin có thể dẫn tới suy giảm cấp tính chức năng thận và gây nhiễm toan lactic. Ngừng sử dụng metformin trước hoặc tại thời điểm chiếu chụp có dùng thuốc cản quang chứa iod ở những bệnh nhân có eGFR trong khoảng 30 - 45 ml/phút/1,73 m², bệnh nhân có tiền sử suy gan, nghiện rượu suy tim hoặc những bệnh nhân sử dụng thuốc cản quang theo đường động mạch. Đánh giá lại eGFR sau khi chiếu chụp và sử dụng lại metformin nếu chức năng thận đã ổn định.

Sự lưu giữ thức ăn và dịch trong quá trình phẫu thuật hoặc thủ thuật có thể làm tăng nguy cơ giảm thể tích, tụt huyết áp và suy thận. Nên tạm ngừng dùng metformin khi bệnh nhân bị giới hạn lượng thức ăn và dịch nạp vào.

Một số ca nhiễm toan lactic xảy ra khi có suy tim sung huyết cấp (đặc biệt khi kèm theo giảm tưới máu, giảm oxy huyết). Trụy tim mạch, nhồi máu cơ tim cấp, nhiễm khuẩn huyết và các bệnh lý khác liên quan đến giảm oxy máu có thể liên quan tới nhiễm toan lactic và gây tăng nitơ huyết trước thận. Cần ngừng metformin khi xảy ra các tình trạng trên.

Rượu có khả năng ảnh hưởng đến tác động của metformin lên chuyển hóa lactat và gây nhiễm toan lactic. Cảnh bảo bệnh nhân không uống rượu khi đang dùng metformin.

Bệnh nhân suy gan có thể tiến triển thành nhiễm toan lactic liên quan đến metformin do suy giảm thải trừ lactat. Cần tránh sử dụng metformin ở bệnh nhân bị bệnh gan.

7 Thời kỳ mang thai

Chưa có đủ dữ liệu về việc sử dụng metformin ở phụ nữ mang thai. Chỉ sử dụng cho phụ nữ mang thai khi thật cần thiết. Insulin là thuốc được lựa chọn để kiểm soát đái tháo đường trong thời kỳ này.

8 Thời kỳ cho con bú

Metformin có bài tiết vào sữa mẹ. Để phòng nguy cơ hạ đường huyết ở trẻ, cần cân nhắc ngừng cho bú hoặc ngừng dùng metformin.

9 Tác dụng không mong muốn (ADR)

ADR thường gặp nhất là về tiêu hóa. Những tác dụng này liên quan đến liều và thường xảy ra vào lúc bắt đầu điều trị, nhưng thường là nhất thời.

9.1 Tác dụng không mong muốn (ADR) có thể gặp

Thường gặp

• Tiêu hóa: tiêu chảy, nôn, buồn nôn, đầy bụng.

Ít gặp

• Tim mạch: tức ngực, đỏ mặt, đánh trống ngực.
• TKTW: đau đầu, ớn lạnh, chóng mặt, rối loạn vị giác.
• Da: toát mồ hôi, bệnh móng, ban da.
• Nội tiết, chuyển hóa: giảm nồng độ B₁₂ huyết thanh, hạ đường huyết.
• Tiêu hóa: khó tiêu, đau bụng, tức bụng, phân bất thường, táo bón, Ợ nóng.
• Thần kinh cơ và xương: yếu nhược, đau cơ.
• Hô hấp: khó thở, nhiễm khuẩn hô hấp trên.

Hiếm gặp

• Nhiễm toan lactic (rất hiếm gặp), thiếu máu hồng cầu khổng lồ.

9.2 Hướng dẫn cách xử trí ADR

Nếu nghi ngờ có nhiễm toan lactic liên quan đến metformin, nên ngừng sử dụng metformin, nhanh chóng đưa bệnh nhân đến bệnh viện. Những bệnh nhân đã được chẩn đoán hoặc nghi ngờ nhiễm toan lactic cần khuyến cáo nhanh chóng lọc máu để điều chỉnh tình trạng nhiễm toan và loại bỏ phần metformin tích lũy (metformin hydroclorid có thể thẩm tách được với tốc độ thanh thải 170 ml/phút trong điều kiện huyết động tốt). Lọc máu có thể đảo ngược triệu chứng và giúp hồi phục.

Có thể tránh những ADR về tiêu hóa nếu uống metformin vào bữa ăn và tăng liều dần từng bước.

Không xảy ra hạ glucose huyết trong điều trị đơn độc bằng metformin. Tuy nhiên đã thấy có tai biến hạ glucose huyết khi có kết hợp những yếu tố thuận lợi khác (như sulfonylurê, rượu).

Khi dùng dài ngày có thể có nguy cơ giảm hấp thu vitamin B₁₂ nhưng ít quan trọng về lâm sàng và hãn hữu mới xảy ra, gây thiếu máu hồng cầu khổng lồ. Điều trị những trường hợp này bằng vitamin B₁₂ có kết quả tốt.

Nhiễm Acid Lactic hiếm khi xảy ra, nhưng có thể gây tử vong với tỷ lệ cao. Cần lưu ý ngừng điều trị metformin nếu nồng độ lactat huyết tương vượt quá 5 mmol/lít.

Người bệnh suy giảm chức năng thận hoặc gan bắt buộc phải ngừng điều trị metformin.

Khi bị nhồi máu cơ tim hoặc nhiễm khuẩn máu, bắt buộc phải ngừng dùng metformin ngay.

Không dùng hoặc hạn chế uống rượu do tăng nguy cơ nhiễm acid lactic.

Nếu người bệnh nhịn đói kéo dài hoặc được điều trị với chế độ ăn có lượng calo rất thấp thì tốt nhất là ngừng dùng metformin.

10 Liều lượng và cách dùng

10.1 Cách dùng

Metformin được dùng theo đường uống, thuốc thường uống cùng bữa ăn để giảm kích ứng đường tiêu hóa. Đối với chế phẩm thông thường, khi liều dùng ≤2g/ngày, chia liều làm 2 lần mỗi ngày. Khi liều dùng hàng ngày vượt quá 2g, cần chia liều làm 3 lần mỗi ngày. Dạng viên giải phóng kéo dài uống mỗi ngày 1 lần cùng với bữa tối và phải được nuốt nguyên viên, không được bẻ, nhai hoặc nghiền nhỏ, nên uống với 1 cốc nước đầy.

10.2 Liều dùng

10.2.1 Đái tháo đường typ 2

Sau khi bắt đầu điều trị bằng metformin và dò liều, cứ khoảng 2 - 3 tháng một lần xác định lại HbA_1c để đánh giá đáp ứng của người bệnh với điều trị. HbA_1c là một chỉ số kiểm tra đường huyết dài hạn tốt hơn là Chỉ Xác định nồng độ đường huyết lúc đói.

Viên nén thông thường hoặc dung dịch uống: Liều điều trị đái tháo đường typ 2 ở người lớn bắt đầu là 500 mg, 1 - 2 lần/ngày hoặc 850 mg, 1 lần/ngày trong bữa ăn. Với trẻ 10 - 16 tuổi, liều khởi đầu là 500 mg, 2 lần/ngày. Người lớn dùng liều 500 mg, 1 - 2 lần/ngày có thể tăng thêm 500 mg cách tuần cho đến khi đạt mục tiêu kiểm soát đường huyết. Liều tối đa là 2 g/ngày. Hoặc có thể tăng liều lên 850mg, 2 lần/ngày, sau 2 tuần điều trị khởi đầu.

Người lớn dùng liều khởi đầu 850mg, 1 lần/ngày có thể tăng thêm 850mg cách tuần cho đến khi đạt mục tiêu kiểm soát đường huyết. Liều tối đa là 2 g/ngày. Những bệnh nhân cần tiếp tục tăng liều để kiểm soát đường huyết có thể dùng liều tối đa là 2,55 g/ngày.

Viên giải phóng kéo dài: 500 mg, 1 lần/ngày vào bữa tối. Hiệu quả và độ an toàn của viên giải phóng kéo dài chưa được xác lập ở trẻ dưới 17 tuổi. Người lớn dùng viên giải phóng kéo dài có thể tăng liều thêm 500 mg, cách tuần cho đến khi đạt mục tiêu kiểm soát đường huyết. Liều tối đa là 2 g/ngày. Nếu vẫn không kiểm soát tốt đường huyết, có thể xem xét liều 1 g, 2 lần/ngày. Nếu tiếp tục không đạt mục tiêu kiểm soát đường huyết, nên chuyển sang viên nén bình thường và điều chỉnh liều đến 2,55g/ngày, chia làm nhiều lần.

Chuyển từ những thuốc chống đái tháo đường khác sang: Nói chung không cần có giai đoạn chuyển tiếp trừ khi chuyển từ các sulfonylurê sang. Khi chuyển từ sulfonylurê sang, cần thận trọng trong 2 tuần đầu vì sự tồn lưu sulfonylurê kéo dài trong cơ thể, có thể dẫn đến sự cộng hợp tác dụng của thuốc có thể gây hạ đường huyết.

Điều trị đồng thời metformin và sulfonylurê uống: Nếu người bệnh không đáp ứng với 4 tuần điều trị metformin đơn trị liệu ở liều tối đa, có thể xem xét thêm dần một sulfonylurê uống ngay cả khi trước đó đã có sự thất bại nguyên phát hoặc thứ phát với một sulfonylurê. Tiếp tục uống metformin với liều tối đa. Nếu sau 3 tháng điều trị phối hợp metformin và sulfonylurê mà đáp ứng không thỏa đáng thì nên xem xét chuyển sang dùng insulin có kèm hoặc không kèm metformin (việc phối hợp thuốc nhằm mục tiêu hạ glucose huyết, tham khảo các tài liệu hướng dẫn điều trị của Bộ Y tế Việt Nam và tổ chức Hiệp hội đái tháo đường quốc tế (IDF).

Phối hợp với insulin: Có thể phối hợp metformin với insulin để đạt kiểm soát đường huyết tốt hơn. Liều khởi đầu thông thường của metformin là 1 viên 500 mg, 1 lần mỗi ngày, còn liều của insulin được điều chỉnh tùy theo đường huyết. Có thể tăng liều thêm 500 mg, cách tuần cho đến liều tối đa 2,5 g/ngày hoặc đến khi đạt mục tiêu kiểm soát đường huyết.

10.2.2 Tiền đái tháo đường

Khởi đầu 500 mg/24 giờ, tăng dần liều, tối đa 2 000 mg/24 giờ.

Bệnh nhân suy thận. Xem mục Thận trọng.

Bệnh nhân thực hiện xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh có dùng thuốc cản quang chứa iod: Xem mục Thận trọng.

11 Tương tác thuốc

Không có tương tác nào cần khuyến cáo tránh sử dụng cùng với metformin.

11.1 Tăng tác dụng/độc tính

Nồng độ và độc tính của metformin có thể tăng bởi Cephalexin, cimetidin, các thuốc cản quang có Iod, acid alpha - lipoic, androgen, bupropion, các chất ức chế carbonic anhydrase, dalfampridin, dolutegravir, glycopyrrolat, các thuốc IMAO, kháng sinh nhóm quinolon, pegvisomant, ranolazin, chất ức chế thu hồi chọn lọc serotonin, salicylat, topiramat, Trimethoprim, Vandetanib.

11.2 Giảm tác dụng

Nồng độ và tác dụng của metformin có thể giảm bởi corticosteroid (uống, hít, tiêm), các chất tương tự hormon giải phóng LH, somatropin, thuốc lợi tiểu nhóm thiazid, Verapamil. Tương tác với rượu:

Tránh uống rượu (tỷ lệ nhiễm acid lactic có thể tăng; có thể gây hạ đường huyết).

12 Quá liều và xử trí

Ít có thông tin về độc tính cấp của metformin. Hạ đường huyết được thông báo ở khoảng 10% số ca sau khi uống ngay những lượng vượt quá 50 g metformin hydroclorid; nhiễm acid lactic xảy ra ở khoảng 32% số ca. Vì metformin được đào thải bằng thẩm tách (với độ thanh thải tới 170 ml/phút trong điều kiện thẩm tách máu tốt), vì vậy khuyến cáo thẩm tách máu ngay để giải quyết tình trạng nhiễm acid và đào thải thuốc ứ đọng; với cách chăm sóc này thường hết triệu chứng và hồi phục nhanh.

Cập nhật lần cuối: 2017

Phần nghiên cứu sau đây không nằm trong Dược thư quốc gia Việt Nam 2022 lần xuất bản thứ 3

METFORMIN LÀM GIẢM NỒNG ĐỘ Vitamin B12 TRONG MÁU: KHUYẾN CÁO MỚI VỀ VIỆC GIÁM SÁT BỆNH NHÂN CÓ NGUY CƠ

Cơ quan quản lý thuốc và các sản phẩm chăm sóc sức khoẻ Anh (MHRA) thông báo về tình trạng giảm nồng độ vitamin B12 trong máu hay là thiếu vitamin B12 cần được xem xét là một tác dụng không mong muốn phổ biến ở những bệnh nhân điều trị metformin, đặc biệt ở những người uống liều cao, điều trị kéo dài hoặc ở những người có nhiều yếu tố nguy cơ.

Bệnh nhân bị thiếu vitamin B12 có thể không triệu chứng hoặc biểu hiện triệu chứng của bệnh thiếu máu hồng cầu khổng lồ (megaloblastic anaemia) hoặc bệnh lý thần kinh (neuropathy) hoặc cả hai. Các triệu chứng khác của giảm nồng độ vitamin B12 có thể bao gồm rối loạn tâm thần (trầm cảm, kích thích, suy giảm nhận thức), viêm lưỡi, loét miệng, rối loạn tầm nhìn, rối loạn vận động. Đối với bệnh nhân thiếu máu hoặc bệnh lý thần kinh do thiếu vitamin B12 cần thiết được chẩn đoán và điều trị ngay khi có thể để tránh tiến triển thành các triệu chứng vĩnh viễn.

Giảm nồng độ vitamin B12 là hậu quả của điều trị kéo dài metformin. Cơ chế được cho là do đa yếu tố, bao gồm sự thay đổi nhu động ruột, sự phát triển quá mức của vi khuẩn và việc giảm hấp thu vitamin B12 tại ruột non. Tác dụng không mong muốn thiếu vitamin B12 gần đây được MRHA rà soát dữ liệu trên sản phẩm Glucophage (metformin) tại châu Âu. Sau khi điểm lại thì MRHA đã đồng thuận rằng thông tin sản phẩm của các thuốc chứa Metformin nên được cập nhật lại.

Y văn hiện tại cho thấy rằng tần số của tác dụng không mong muốn này cao hơn ý kiến trước đây rất nhiều. Thông tin sản phẩm của Glucophage (Metformin) cho chuyên gia y tế và bệnh nhân vừa được cập nhật để thông báo rằng thiếu vitamin B12 là tác dụng không mong muốn phổ biến, và có thể ảnh hưởng lên đến 1 trên 10 bệnh nhân sử dụng chúng. Chú ý rằng: nguy cơ tác dụng không mong muốn này xảy ra tăng lên khi sử dụng liều cao và điều trị kéo dài metformin hoặc trên những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ gây ra thiếu vitamin B12.

Nguy cơ thiếu vitamin B12 có phạm vi rộng. Bao gồm các yếu tố như: nồng độ vitamin B12 nền gần giới hạn dưới của mức bình thường; những tình trạng liên quan đến giảm hấp thu vitaminB12 (như người già, những người bị rối loạn dạ dày ruột như cắt dạ dày toàn bộ hoặc một phần, bệnh Crohn’s, bệnh viêm ruột hay bệnh tự miễn), chế độ ăn có nguồn vitamin B12 hạn chế (chế độ ăn chay hoặc thuần chay), thuốc đồng sử dụng gây giảm vitamin B12 (PPI, Colchicin); có khuynh hướng gen gây thiếu vitamin B12: như thiếu receptor yếu tố nội và thiếu transcobalamin II.

Lời khuyên cho nhân viên y tế:

Metformin thường gây giảm nồng độ vitamin B12 ở bệnh nhân và dẫn đến thiếu vitamin B12.

Nguy cơ nồng độ vitamin B12 thấp tăng lên khi sử dụng metformin ở liều cao, điều trị kéo dài và ở bệnh nhân có nhiều yếu tố nguy cơ thiếu vitamin B12.

Kiểm tra nồng độ vitamin B12 khi nghi ngờ thiếu vitamin B12; khảo sát và quản lý thiếu vitamin B12 theo các hướng dẫn lâm sàng hiện tại.

Cân nhắc kiểm tra nồng độ vitamin B12 định kỳ ở bệnh nhân có nhiều yếu tố nguy cơ.

Chỉ định điều trị thiếu vitamin B12 theo hướng dẫn lâm sàng hiện tại ; tiếp tục điều trị metformin miễn là nó dung nạp và không có chống chỉ định.

13 Năm 2022: Metformin vẫn được lựa chọn là liệu pháp đầu tay trong điều trị tiểu đường

Sau lần đầu tiên được phát hiện vào cuối thế kỷ 20, Metformin vẫn là liệu pháp hạ đường huyết được kể đơn rộng rãi nhất để kiểm soát bệnh ĐTĐ typ 2 trên toàn thế giới. Metformin được hầu hết các hướng dẫn lâm sàng công nhận sau khi Hiệp hội đái tháo đường Vương quốc Anh (UKPDS) lần đầu tiên chứng minh lợi ích kiểm soát đường huyết lâu dài và giảm nguy cơ tim mạch của nó bên cạnh việc ít gây tăng cân và ít gây hạ đường huyết so với điều trị bằng Insulin và Sulfonylurea. Và trải qua nhiều thập kỷ, tính an toàn và hiệu quả của Metformin càng được củng cố. 

Nhìn chung, Metformin được dung nạp tốt với các tác dụng phụ tối thiểu,sử dụng thuận tiện, giá cả phải chăng và sẵn có trên toàn cầu. Hơn nữa, không giống như một số thuốc hạ đường huyết khác, Metformin hiếm khi gây hạ đường huyết quá mức và không ảnh hưởng đến cân nặng.

14 ADA 2023: Metformin không còn là phương pháp đầu tay trong điều trị tiểu đường

Mặc dù tính an toàn, hiệu quả đã được chứng minh và có lịch sử sử dụng lâu dài, nhưng các dữ liệu về lợi ích trên tim mạch của Metformin vẫn còn hạn chế. Điều này, gây ra các tranh luận về việc liệu Metformin có nên tiếp tục là lựa chọn điều trị đầu tay hay không. Trong khi đó, một số loại thuốc kiểm soát đường huyết khác có những ưu điểm mang tính cá thể hóa hơn. 

Hiệp hội Tim mạch Châu  Âu (ESC) và EASD thay đổi hướng dẫn điều trị

Vào năm 2019, ESC phối hợp với EASD, đã tiến thêm một bước trong việc thay đổi các hướng dẫn điều trị của họ. 

Các chuyên gia đã thống kê các thử nghiệm về kết quả tim mạch (CVOT) từ việc sử dụng thuốc hạ đường huyết ở bệnh nhân mắc bệnh tim mạch hoặc có nguy cơ mắc bệnh tim mạch cao/ rất cao. Kết quả thu được cho thấy, các loại thuốc thuộc nhóm GLP1-RA và SGLT-2i nên được khuyến cáo sử dụng cho những bệnh nhân ĐTĐ typ 2 có bệnh tim mạch hoặc có nguy cơ mắc bệnh tim mạch cao/ rất cao cho dù họ chưa từng điều trị hay đã dùng Metformin. Và Metformin nên được coi là liệu pháp đầu tay ở những bệnh nhân không mắc bệnh tim mạch hoặc có nguy cơ tim mạch trung bình. 

ADA 2021: Metformin vẫn là phương pháp điều trị đầu tay 

Hướng dẫn điều trị ĐTĐ năm 2021 của ADA vẫn nhấn mạnh Metformin vẫn là phương pháp điều trị đầu tay ưu tiên cho bệnh ĐTĐ typ 2, trừ khi bệnh nhân có chống chỉ định hoặc không dung nạp. Các thuốc hạ đường huyết khác có thể được thêm vào liệu pháp nên Metformin tùy theo lựa chọn của bệnh nhân, nguy cơ hạ đường huyết và các bệnh đi kèm.

Tuy nhiên, Tiêu chuẩn chăm sóc bệnh nhân ĐTĐ typ 2 đã tập trung vào việc ngăn ngừa biến chứng và tối ưu hóa chất lượng cuộc sống hơn là chỉ tập trung vào kiểm soát đường huyết. Vì lý do này, ở những bệnh nhân có nguy cơ cao/ đã có bệnh tim mạch do xơ vữa (ASCVD), suy tim hoặc bệnh thận mạn (CKD), nên xem xét các thuốc ức chế GLP-1 RAs và SGLT-2 độc lập với mức HbA1c ban đầu hoặc mục tiêu HbA1c cá nhân hóa.

Báo cáo đồng thuận T9/2022 ADA/ EASD: Metformin không còn là lựa chọn đầu tay mặc định cho mọi bệnh nhân ĐTĐ typ 2

Mặc dù Metformin hiệu quả và an toàn trong vai trò kiểm soát đường huyết, nhưng các cách tiếp cận khác có thể phù hợp hơn với một nhóm bệnh nhân cụ thể. 

Hiện có nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng lớn báo cáo các biến cố tim mạch giảm đáng kể về mặt thống kê ở người lớn mắc bệnh ĐTĐ typ 2 được điều trị bằng thuốc SGLT-2i hoặc GLP-1 RA.

Đặc biệt, lợi ích của GLP-1 RA và SGLT-2i đã được chứng minh là không cần có sự hiện diện của Metformin để có tác dụng bảo vệ tim mạch và thận. Do đó, những thuốc này nên được cân nhắc ở những người có nguy cơ cao mắc bệnh CVD, HF hoặc CKD, không phụ thuộc vào sử dụng Metformin.

Không nên sử dụng Metformin cho những người có eGFR <30 ml/phút/1,73 m², và nên cân nhắc giảm liều khi eGFR < 45 ml/phút/1,73m².

ADA 2023: Quyết định sử dụng GLP-1 RA và SGLT-2i là liệu pháp đầu tay và độc lập với Metformin để giảm nguy cơ tim thận

Bên cạnh thay đổi lối sống, thì các liệu pháp dược lý để điều trị ĐTĐ typ 2 được lựa chọn theo tiêu chí lấy con người làm trung tâm, bao gồm ngăn ngừa các biến chứng và tối ưu hóa chất lượng cuộc sống. 

Một trong những biến chứng nghiêm trọng của bệnh ĐTĐ typ 2 là bệnh tim mạch. Nguy cơ tử vong liên quan đến bệnh tim mạch (CVD) ở người trưởng thành mắc bệnh tiểu đường cao gấp hai đến bốn lần so với những người không mắc bệnh tiểu đường. Ngoài ra, hơn hai phần ba số người lớn tuổi mắc bệnh tiểu đường chết vì bệnh tim. Vì thế, vai trò của các liệu pháp hạ đường huyết giúp giảm nguy cơ ASCVD là rất quan trọng. 

Đối với những người mắc bệnh ĐTĐ typ 2 và ASCVD đã xác định hoặc có chỉ số nguy cơ ASCVD cao, suy tim (HF) hoặc CKD, thuốc ức chế SGLT2 và/hoặc GLP-1 RA với lợi ích làm giảm CVD đã được chứng minh, được khuyến cáo là một phần của chế độ điều trị hạ đường huyết không phụ thuộc vào HbA1C, không phụ thuộc vào việc sử dụng Metformin và được xem xét dựa trên các yếu tố cụ thể của từng người.

Đối với những người không có các yếu tố nguy cơ trên, việc lựa chọn thuốc được hướng dẫn để đạt hiệu quả trong việc hỗ trợ các mục tiêu quản lý cân nặng và đường huyết cá nhân, tránh tác dụng phụ (đặc biệt là hạ đường huyết và tăng cân), chi phí/tiếp cận, và sở thích cá nhân. 

15 Cập nhật về hiệu quả và an toàn của thuốc Metformin ở bệnh nhân đái tháo đường thai kỳ 

Trong suốt những thập kỷ gần đây, tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường thai kỳ đã tăng lên đáng kể. Cho đến nay Insulin vẫn là thuốc điều trị duy nhất cho đái tháo đường thai kỳ. Tuy nhiên ngày càng có nhiều ý kiến và nghiên cứu về sử dụng Metformin trong thai kỳ, dù vẫn còn gây tranh cãi. Mới đây một nhóm các thầy thuốc nội khoa, nội tiết, sản khoa ở Trường Đại học Athen, Hy Lạp đã tiến hành đánh giá toàn diện các dữ liệu hiện có về hiệu quả và độ an toàn của Metformin trong thai kỳ, cho cả mẹ và con.

Ưu điểm:

Metformin đã được xác nhận về hiệu quả và độ an toàn trên mẹ, có khả năng kiểm soát đường huyết tương đương với Insulin. Ngoài ra, nó làm giảm sự tăng cân của mẹ và có thể làm giảm sự xuất hiện của tăng huyết áp. Metformin không làm tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh hoặc các tác dụng phụ nghiêm trọng khác, bao gồm điểm APGAR thấp. Một số nghiên cứu đã chứng minh giảm nguy cơ hạ đường huyết ở trẻ sơ sinh. 

Nhược điểm:

Metformin có liên quan với tăng tỷ lệ sinh non và nhẹ cân khi sinh, mặc dù tác dụng này còn gây tranh cãi và phụ thuộc vào chỉ định sử dụng thuốc. Có bằng chứng cho thấy điều trị Metformin trong thai kỳ có thể dẫn đến sự thay đổi về chương trình phát triển của thai nhi và khuynh hướng béo phì ở trẻ em và hội chứng chuyển hóa ở tuổi trưởng thành.

Sau khi phân tích, các tác giả nhận định:

Metformin có tiềm năng trở thành liệu pháp thay thế cho Insulin trong thai kỳ vì nó có hiệu quả kiểm soát đường huyết tương đương với chi phí thấp hơn. Ngoài ra, đường uống cũng là một ưu điểm giúp tăng cường sự tuân thủ và được bệnh nhân ưa thích. Tuy nhiên, việc sử dụng nó trong thai kỳ vẫn còn gây tranh cãi và cần thêm các nghiên cứu về lĩnh vực này. 

16 Các biệt dược chứa Metformin phổ biến hiện nay

Mặc dù không mang đến tác dụng bảo vệ tim mạch rõ rệt như các nhóm thuốc mới, nhưng Metformin vẫn là lựa chọn hàng đầu trong các phác đồ điều trị bệnh đái tháo đường. Cùng với đó, các biệt dược của Metformin trên thị trường cũng rất đa dạng. 

Viên nén bao phim: Glucophage (Metformin 1000mg), Janumet 50mg/1000mg (Metformin 1000mg), Janumet 50mg/500mg, Janumet 50mg/850mg,...

Viên nén bao phim giải phóng kéo dài: Janumet XR 50mg/500mg (Metformin 500mg), Metformin Stada 1000 mg MR (Metformin 1000mg), Glucophage XR 1000mg, Glucophage XR 750mg,... Đối với dạng giải phóng kéo dài này, nên uống cả viên mà không được bẻ để tránh làm giảm tác dụng của thuốc.

Tóm lại, xu hướng quản lý bệnh tiểu đường đã thay đổi từ tập trung hoàn toàn vào việc kiểm soát đường huyết sang xem xét tác động của thuốc đối với các biến chứng do bệnh tiểu đường. Mặc dù Metformin có thể cải thiện đường huyết tốt, ít gây tăng cân, nguy cơ hạ đường huyết thấp cũng như chi phí thấp, nhưng nó không phải là lựa chọn phù hợp với các bệnh nhân ĐTĐ typ 2 có nguy cơ/đã có biến chứng tim thận.

Tuy nhiên, bất chấp các khuyến nghị hiện tại, vẫn chỉ có một phần nhỏ bệnh nhân đủ điều kiện sử dụng các loại thuốc bảo vệ tim mạch và thận như SGLT-2i,GLP-1 RA. Điều này có thể là do chi phí hoặc thói quen kê đơn của bác sĩ.

17 Tác dụng mới đang được nghiên cứu

17.1 Hiệu quả tốt trong điều trị nám da

Metformin là thuốc dùng chính trong điều trị tiểu đường, và hiện nay đang được nghiên cứu ứng dụng nhiều trong da liễu. Metformin đường uống được xem là thần dược trong chống lão hoá và metformin đường bôi được cho là có hiệu quả trong điều trị mụn, nám và một số vấn đề da khác. 

Nám da là tình trạng tăng sắc tố da được đặc trưng bởi các mảng màu nâu hoặc xám không đều ở vùng da mặt mà tiếp xúc với ánh nắng mặt trời. Hiện nay, chưa có phương pháp nào để điều trị triệt để tình trạng này. 

Trong một số nghiên cứu, người ta đã chứng minh rằng Metformin có thể làm giảm Adenosine mono phosphate nội bào. Vì c-AMP có vai trò trong quá trình tạo hắc tố nên Metformin có thể ức chế quá trình tạo hắc tố dẫn đến giảm đáng kể các vết nám trên da.

Để kiểm chứng cho hiệu quả trị nám da của Metformin, một số nghiên cứu đã được thực hiện. Một nghiên cứu đã được thực hiện trong vòng 1 năm với 30 người phụ nữ trên 18 tuổi bị nám da. Họ được cho sử dụng kem dưỡng da có thành phần là Metformin và hỗn hợp polyetylen glycol (PEG) -6; Ethylene glycol; PEG-32, rượu acetyl, Paraffin lỏng, Methylparaben, propylparaben, nước cất. Những người tham gia thoa một lớp kem dưỡng da metformin 30% lên vùng da bị ảnh hưởng vào ban đêm đến sáng trong thời gian 3 tháng. Kết quả cho thấy, các chỉ số nám da đã cải thiện có ý nghĩa thống kê. Mức độ cải thiện tăng rõ rệt sau 1, 2 tháng nhưng ổn định vào tháng thứ 3 và 1 tháng sau điều trị. Sau khi kết thúc trị liệu, 20% người tham gia hài lòng, 36,7% hài lòng nhẹ, 26,7% hài lòng kém và 16,7% không hài lòng với hiệu quả cải thiện nám da của Metformin. Đồng thời không có tác dụng phụ được báo cáo trong quá trình sử dụng.

Như vậy có thể thấy, tình trạng nám da đã được cải thiện sau khi sử dụng Metformin bôi ngoài da và không xuất hiện tác dụng phụ. Vì thế, Metformin tại chỗ có thể áp dụng như một phương pháp điều trị nám da tiềm năng.

17.2 Hiệu quả trong điều trị mụn trứng cá

Mụn trứng cá thông thường là do rối loạn sinh lý của tuyến bã nhờn và có liên quan đến chứng tăng tiết androgen. Ở phụ nữ, nguyên nhân phổ biến nhất gây tăng androgen máu là hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS), thường biểu hiện dưới dạng mụn trứng cá, rậm lông và kinh nguyệt không đều. Tình trạng kháng insulin và tăng nồng độ insulin trong huyết tương là nguyên nhân gây ra nồng độ androgen cao ở bệnh nhân PCOS. Metformin có thể cải thiện độ nhạy insulin, giảm nồng độ insulin, điều chỉnh tình trạng tăng androgen tuyến thượng thận chức năng và buồng trứng trong PCOS, từ đó dẫn đến cải thiện tình trạng mụn trứng cá. Tuy nhiên, tài liệu nghiên cứu về tác dụng của Metformin đối với mức độ nghiêm trọng của mụn trứng cá ở bệnh nhân mắc PCOS còn rất ít.

Một nghiên cứu được thực hiện để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của liệu pháp metformin trong việc giảm mức độ nghiêm trọng của mụn trứng cá ở phụ nữ mắc PCOS tại khoa ngoại trú da tại Bệnh viện SMS ở Jaipur, Ấn Độ, với 40 phụ nữ đã hoàn thành nghiên cứu và kết quả dựa trên dữ liệu thu thập được từ 40 người tham gia này. Metformin 500mg được dùng cho tất cả bệnh nhân ba lần một ngày trong 8 tuần. Việc theo dõi bệnh nhân được tiến hành vào Tuần 3, 6 và 8. Kết quả cho thấy rằng điều trị bằng Metformin có thể giúp cải thiện mức độ nghiêm trọng của mụn trứng cá ở bệnh nhân mắc PCOS. Mức độ mụn trứng cá trung bình ở bệnh nhân lúc ban đầu là 80,81±46,29% và tỷ lệ này giảm xuống còn 39,91±26,89% vào tuần điều trị thứ 3. Đến tuần thứ 6, tỷ lệ này còn giảm xuống còn 25,81±16,26% và ở tuần thứ 8 là 9,703±8,5%.

17.3 Cơ chế liên quan của Metformin trong quá trình làm chậm lão hóa và tuổi thọ

Cơ chế biểu sinh của Metformin trong bệnh đái tháo đường type 2

Hoạt động của gen có thể bị tác động bởi những sửa đổi trên DNA nhưng không làm thay đổi trình tự DNA. Những thay đổi di truyền biểu sinh ( Epi genome) là hiện tượng các hợp chất hoá học chèn vào gen đơn lẻ điều hoà hoạt động của gen. Các chất hoá học không làm thay đổi thành phần hay cấu trúc trình tự gen nhưng chúng sẽ đè hoặc bám vào gen, giúp điều hoà biểu hiện của chúng. Các yếu tố tác động đến Epi genome như thuốc, thức ăn, chất ô nhiễm. Sự thay đổi biểu sinh rất đa dạng như giữa cá nhân, các mô, các tế bào, và có thể giúp xác định gen biểu hiện hay bất hoạt.  Methyl hoá DNA là dạng sửa đổi biểu sinh phổ biến nhất, sự gắn nhóm methyl vào DNA làm gen chuyển trạng thái không hoạt động, protein do nó quy định không được sản xuất nữa. Các rối loạn chuyển hoá hay ung thư có thể liên quan đến di truyền biểu sinh dạng này.

Một số nghiên cứu lâm sàng ở người hiện có cho biết: Những thay đổi liên quan đến metformin trong quá trình methyl hóa DNA có tác động một phần làm trung gian tác dụng chống đái tháo đường của metformin lên HbA1c ở những người mới được chẩn đoán mắc bệnh đái tháo đường týp 2. Như vậy Metformin có tác dụng “ bật, tắt”  Gen thông qua cơ chế Methyl hoá DNA, cụ thể là với bệnh đái tháo đường type 2, mở ra hy vọng trong tương lai về khả năng dùng Metformin trên lâm sàng làm chậm tiến triển của lão hoá, duy trì một tuổi già khỏe mạnh, trường thọ.

Các nghiên cứu quan sát, mô tả ở người bệnh đái tháo đường type 2 được điều trị bằng thuốc Metformin cho biết tác dụng tích cực giảm Glucose máu, giảm biến cố tim mạch ( bao gồm cả đột quỵ não),giảm suy giảm nhận thức & thoái hoá thần kinh TW ( não), giảm nhiễm mỡ gan giảm tiến triển thoái hoá của hệ cơ xương khớp, kết cục của tuổi thọ …trên bệnh nhân đái tháo đường type 2 khiến giới khoa học kỳ vọng vào tác dụng của Metformin trong làm chậm lão hoá, tăng tuổi thọ ở người. Điều cần thiết hiện nay là có nghiên cứu khoa học RCTs để làm bằng chứng , FDA từ 2016 đã đồng ý trên nguyên tắc về vấn đề này. Tuy nhiên cho đến nay, thử nghiệm chưa thực hiện được do nhiều nguyên nhân . Hiện một số người khỏe mạnh đã tự phát dùng Metformin với liều 0,5-1,5 g/24 h hy vọng để làm chậm lão hoá . Cần cảnh giác với những tác dụng phụ của thuốc Metformin.

Nghiên cứu trên động vật về tác dụng chống lão hoá của Metformin

Trong một nghiên cứu vào tháng 9/2024 được thực hiện kéo dài 40 tháng, tác giả đã đánh giá tác dụng bảo vệ lão hóa của metformin trên khỉ cynomolgus đực trưởng thành. Nghiên cứu bao gồm một bộ đánh giá toàn diện về sinh lý, hình ảnh, mô học và phân tử, chứng minh ảnh hưởng của metformin trong việc trì hoãn các kiểu hình liên quan đến tuổi thọ cơ thể.

Kết quả thu được cho thấy sự chậm lại đáng kể của các chỉ số lão hóa, đáng chú ý là sự thoái triển khoảng 6 năm trong quá trình lão hóa não. Metformin có tác dụng bảo vệ thần kinh đáng kể, bảo tồn cấu trúc não và tăng cường khả năng nhận thức. Các tác dụng bảo vệ lão hóa trên các tế bào thần kinh ở loài linh trưởng được trung gian một phần bởi sự kích hoạt của Nrf2, một yếu tố phiên mã có khả năng chống oxy hóa. Nghiên cứu này tiên phong mở đường cho các nghiên cứu khác về Metformin chống lại quá trình lão hóa ở con người.

17.4 Tác dụng của thuốc Metformin với chứng teo cơ lão hoá ( Sarcopenia)

Sarcopenia thường được định nghĩa là tình trạng mất khối lượng cơ xương và mất chức năng liên quan đến lão hóa ở người > 60 tuổi. Khối lượng cơ xương giảm dần theo tuổi tác, với khoảng 30–50% khối lượng cơ bị mất khi một người đạt đến > 60 tuổi. Một phân tích tổng hợp 16.800 bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường type 2 cho thấy rằng việc sử dụng metformin là một yếu tố bảo vệ chống lại sự phát triển của chứng teo cơ. Metformin có thể tăng cường chức năng cơ xương bằng cách thúc đẩy sự biệt hóa cơ xương và trưởng thành của ống cơ.

Tuy nhiên, tác dụng của metformin đối với cơ vẫn còn gây tranh cãi, metformin (2 mM trong ống nghiệm và 250 mg/kg trong cơ thể sống ) điều chỉnh chất ức chế tăng trưởng cơ thông qua trục AMPK-FoxO3a-HDAC6 và cuối cùng gây ra teo cơ. Phân tích về tranh cãi này có thể bị ảnh hưởng bởi tuổi tác và các yếu tố chuyển hóa ở chuột, và việc sử dụng metformin trong thời gian dài dẫn đến giảm nồng độ androgen và estrogen trong cơ thể. Nồng độ hormone và những thay đổi trong môi trường chuyển hóa trong cơ thể sống có thể dẫn đến sự khác biệt trong việc điều hòa khối lượng cơ và chức năng ở những con chuột ở các độ tuổi khác nhau. Các nhà nghiên cứu định nghĩa chuột 12 tháng tuổi là "trưởng thành", chuột 18 tháng tuổi là "già", chuột trưởng thành được dùng metformin cho thấy khối lượng mô nạc toàn thân giảm và không có thay đổi đáng kể về hàm lượng mỡ trong cơ thể so với nhóm đối chứng, nhưng những con chuột lớn tuổi hơn (từ 18 đến 24 tháng) được dùng metformin cho thấy sự gia tăng cơ và xương. 

Nhiều nghiên cứu đã phát hiện ra rằng metformin kết hợp với liệu pháp tập thể dục có thể ức chế tình trạng mất khối lượng cơ và mất chức năng ở người bị đái tháo đường type 2. Nhưng một thử nghiệm có đối chứng ngẫu nhiên bao gồm những người lớn tuổi khỏe mạnh đã phát hiện ra rằng luyện tập sức đề kháng tiến triển (PRT) (14 tuần) có hiệu quả chống lại chứng teo cơ xương và gây ra sự gia tăng khối lượng và sức mạnh cơ. Tuy nhiên, sự kết hợp của metformin đã ức chế những lợi ích này. Tóm lại, tác dụng của metformin đối với việc tăng cường hoặc teo cơ xương vẫn cần được khám phá. Có lẽ cần nhiều thí nghiệm hơn để nghiên cứu mối quan hệ giữa việc dùng metformin và chức năng cơ xương.

17.5 Bằng chứng thuốc metformin có hiệu quả với T2D & biến cố tim mạch 

Nghiên cứu triển vọng về bệnh tiểu đường tại Vương quốc Anh (UKPDS) phát hiện metformin làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc:

• Bất kỳ điểm cuối nào liên quan đến bệnh đái tháo đường (tỷ lệ nguy cơ [HR] 0,68, khoảng tin cậy 95% [CI] 0,53–0,87).
• Nhồi máu cơ tim (HR 0,61, 95% CI 0,41–0,89)
• Tử vong liên quan đến bệnh đái tháo đường (HR 0,58, 95% CI 0,37–0,91).
• Tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân (HR 0,64; 95% CI 0,45–0,91).

Thử nghiệm Hyperinsulinemia: Outcomes of Its Metabolic Effects (HOME) ,một thử nghiệm đa trung tâm được tiến hành tại Hà Lan, đã đánh giá tác dụng của việc thêm metformin (so với giả dược) vào các chế độ insulin hiện có. Những người dùng metformin có tỷ lệ tử vong do mạch máu lớn thấp hơn đáng kể (HR 0,61, 95% CI 0,40–0,94, P = .02), nhưng không phải là điểm cuối chính, tổng hợp bệnh tật và tử vong do mạch máu nhỏ và mạch máu lớn.

Nghiên cứu về Tiên lượng và Hiệu quả của Thuốc chống đái tháo đường đối với Thử nghiệm Đái tháo đường type 2 có Bệnh động mạch vành ,một thử nghiệm đa trung tâm được tiến hành tại Trung Quốc, đã so sánh tác dụng của metformin so với glipizide đối với kết quả tim mạch. Sau khoảng 3 năm điều trị, nhóm metformin có tỷ lệ thấp hơn đáng kể về điểm cuối chính hợp thành các biến cố tim mạch tái phát (HR 0,54, 95% CI 0,30–0,90). Điểm cuối này bao gồm nhồi máu cơ tim không tử vong, đột quỵ không tử vong, tái thông động mạch bằng nong mạch vành qua da hoặc bằng ghép bắc cầu động mạch vành, tử vong do nguyên nhân tim mạch và tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào.

Những nghiên cứu này thúc đẩy ADA nhấn mạnh rằng metformin có thể làm giảm nguy cơ mắc các biến cố tim mạch hoặc tử vong. Metformin cũng đã được chứng minh là trung tính về cân nặng hoặc gây ra tình trạng giảm cân nhẹ. Hơn nữa, nó không tốn kém.

18 Tài liệu tham khảo

1. Chelsea Baker (Ngày đăng: Ngày 13 tháng 01 năm 2021). Should metformin remain the first-line therapy for treatment of type 2 diabetes?, Thư viện Quốc gia Hoa Kỳ (National Library of Medicine). Ngày truy cập: Ngày 10 tháng 03 năm 2023.  

2. Hiệp hội Tiểu đường Hoa Kỳ (Ngày đăng: Ngày 28 tháng 09 năm 2022). Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2022. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD), Diabetes Care. Ngày truy cập: Ngày 10 tháng 03 năm 2023.

3. Trung tâm Nghiên cứu Bệnh tiểu đường, Trung tâm Nghiên cứu Y sinh NIHR Leicester, Hợp tác Nghiên cứu Ứng dụng NIHR (Ngày đăng: Ngày 13 tháng 12 năm 2020). Where Does Metformin Stand in Modern Day Management of Type 2 Diabetes?, Thư viện Quốc gia Hoa Kỳ (National Library of Medicine). Ngày truy cập: Ngày 10 tháng 03 năm 2023.

4. Hiệp hội Tiểu đường Hoa Kỳ (Ngày đăng: Ngày 12 tháng 12 năm 2022). Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Care in Diabetes—2023, Diabetes Care. Ngày truy cập: Ngày 10 tháng 03 năm 2023.

5. Francesco Cosentino, Peter J Grant (Ngày đăng: Ngày 07 tháng 01 năm 2020). 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: The Task Force for diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD), Tạp chí Tim mạch Châu  u. Ngày truy cập: Ngày 10 tháng 03 năm 2023

6. Doaa Abd Elhameed Atta Shokier (Ngày đăng: Tháng 01 năm 2023). Is Topical Metformin Effective in Treatment of Melasma?, The Egyptian Journal of Hospital Medicine. Ngày truy cập: Ngày 05 tháng 07 năm 2023.

7. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (Ngày đăng: ngày 20 tháng 6 năm 2023). Metformin and reduced vitamin B12 levels: new advice for monitoring patients at risk, GOV.UK. Ngày truy cập: Ngày 05 tháng 07 năm 2023.

8. Suzette J Bielinski và cộng sự (Ngày xuất bản: ngày 07 tháng 07 năm 2023). Predictors of Metformin Failure: Repurposing Electronic Health Record Data to Identify High-Risk Patients, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. Ngày truy cậpp: ngày 31 tháng 07 năm 2023.

9. Stavroula A. Paschou và cộng sự (Đăng ngày 5 tháng 10 năm 2023), Efficacy and safety of metformin during pregnancy: an update, SpringerLink. Truy cập ngày 6 tháng 11 năm 2023. 

10.  Tác giả Shilpi Sharma và cộng sự (Ngày đăng 1 tháng 5 năm 2019, Efficacy of Metformin in the Treatment of Acne in Women with Polycystic Ovarian Syndrome: A Newer Approach to Acne Therapy, NCBI. Truy cập ngày 27 tháng 1 năm 2024

11.  Tác giả Chuyên gia NIH. Epigenomics Fact Sheet. NIH. Truy cập ngày 27 tháng 9 năm 2024

12.   Tác giả Pedro S. Marra, Takehiko Yamanashi và cộng sự (Ngày đăng 14 tháng 2 năm 2023) Metformin use history and genome-wide DNA methylation profile: potential molecular mechanism for aging and longevity. Pubmed. Truy cập ngày 27 tháng 9 năm 2024

13. Chuyên gia FDA.  Metformin Information. FDA. Truy cập ngày 27 tháng 9 năm 2024 

14. Chuyên gia AFAR. The TAME Trial: Targeting the Biology of Aging. Ushering a New Era of Interventions. Truy cập ngày 27 tháng 9 năm 2024.

15. Tác giả Yanhong Song và cộng sự (Ngày đăng 8 tháng 3 năm 2022) The Function of Metformin in Aging-Related Musculoskeletal Disorders. Pubmed. Truy cập ngày 28 tháng 9 năm 2024.

16. Chuyên gia Pubmed. (Ngày đăng 12 tháng 9 năm 1998) Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Pubmed. Truy cập ngày 28 tháng 9 năm 2024.

17. Tác giả Adriaan Kooy và cộng sự (Ngày đăng 23 tháng 3 năm 2009) Long-term effects of metformin on metabolism and microvascular and macrovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus. Pubmed. Truy cập ngày 28 tháng 9 năm 2024.

18. Tác giả Jie Hong và cộng sự (Ngày đăng 13 tháng 4 năm 2013) Effects of Metformin Versus Glipizide on Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes and Coronary Artery Disease. ADA. Truy cập ngày 28 tháng 9 năm 2024. 

19. Tác giả Yuanhan Yang và cộng sự (ngày đăng 12 tháng 9 năm 2024) Metformin decelerates aging clock in male monkeys. Pubmed. Truy cập ngày 12 tháng 11 năm 2024.