Ứng dụng của gen dược trong 'Dùng Thuốc Theo Cá Thể' đối với thuốc hướng thần

Chương 12 'Dùng Thuốc Theo Cá Thể' đối với thuốc hướng thần' sẽ phân tích được khả năng ứng dụng của gen dược trong dùng thuốc theo cá thể đối với các thuốc chống loạn thần và thuốc chống trầm cảm.

Trường Đại học Dược Hà Nội, Bộ môn Hóa Sinh - Khoa Công Nghệ Sinh Học

CHƯƠNG 12, Trang 152-162, Giáo trình GEN DƯỢC HỌC - ẢNH HƯỞNG CỦA GEN ĐẾN ĐÁP ỨNG THUỐC, Tải PDF sách TẠI ĐÂY

CHỦ BIÊN 

PGS.TS. Phùng Thanh Hương

PGS.TS. Đỗ Hồng Quảng

CÁC TÁC GIẢ THAM GIA BIÊN SOẠN 

PGS.TS. Phùng Thanh Hương

PGS.TS. Đỗ Hồng Quảng

PGS.TS. Nguyễn Văn Rư

PGS.TS. Nguyễn Thị Lập

TS. Nguyễn Quốc Bình

Theo WHO, các rối loạn tâm thần, thần kinh được xếp vào hàng thứ hai trong các nguyên nhân gây tàn tật, sau các bệnh tim mạch. Một vấn đề lớn trong điều trị các rối loạn này là sự không tuân thủ y lệnh, dẫn đến tái phát và giảm chất lượng cuộc sống. Nguyên nhân chủ yếu của tình trạng này là các tác dụng không mong muốn đáng kể gặp phải khi dùng thuốc hướng thần. Bệnh nhân dùng thuốc hướng thần có nguy cơ béo phì tăng gấp 2 lần, tăng nguy cơ rối loạn lipid máu, không dung nạp Glucose, đái tháo đường typ 2 và các bệnh tim mạch. Hội chứng ngoại tháp và rối loạn chức năng tình dục cũng là những tác dụng không mong muốn thường gặp khi dùng thuốc hướng thần. Ngoài ra còn một số loại tác dụng không mong muốn đe dọa tính mạng người bệnh như: Hội chứng tự tử do thuốc, quá mẫn, phản vệ...

Đa hình di truyền được cho là đóng một vai trò quan trọng trong sự nhạy cảm với nguy cơ tác dụng không mong muốn, chiếm 20 - 95% nguyên nhân gây ra dao động về dược động học và dược lực học, khoảng 50% các trường hợp tác dụng không mong muốn khi dùng thuốc điều trị rối loạn thần kinh trung ương. Các nghiên cứu trên các cặp sinh đôi cùng trứng cho thấy đa hình di truyền là nguyên nhân của 60 - 80% các trường hợp khác biệt về tác dụng tăng cân khi dùng thuốc chống loạn thần. Thông tin về di truyền có thể mang lại nhiều lợi ích khi giúp lựa chọn thuốc hướng thần phù hợp cho từng cá thể bệnh nhân. Dưới đây là một số ví dụ về dùng thuốc theo cá thể đối với một số nhóm thuốc hướng thần cụ thể.

Bảng 12.1. Các nhóm thuốc hướng thần - Thuốc chống loạn thần - Thuốc chống trầm cảm - Thuốc bình thần - Thuốc giải lo âu Các thuốc khác (chất kích thích, thuốc điều trị nghiện ma túy...)

1 Dùng Thuốc Theo Cá Thể đối với các thuốc chống loạn thần

Đa hình di truyền liên quan đến các đích của thuốc chống loạn thần có ảnh hưởng lớn đến sự dao động về hiệu quả điều trị. Nhiều nghiên cứu đã tập trung vào các gen trong hệ thống dẫn truyền thần kinh thông qua receptor dopaminergic và serotonergic. Kết quả cho thấy mối liên quan chặt chẽ giữa đa hình gen mã hóa receptor Dopamin D2 (DRD2), Doparmin D3 (DRD3), serotonin 1A (HTR1A), serotonin 2A (HTR2A) với đáp ứng điều trị loạn thần (Bảng 12.2). Bên cạnh các gen trực tiếp liên quan tới hệ thống truyền tín hiệu, gen mã hóa protein chứa ngón tay Kẽm (ZNF)804A cũng là một gen được chú ý nhiều trong các nghiên cứu GWAS. Alen biến thể của gen này ((ZNF)8044 - rs1344706) liên đến các bất thường về kết nối thông tin não ở các bệnh nhân tâm thần phân liệt. Người ta chưa biết cơ chế chính xác của sự liên quan giữa chức năng sinh học của protein này với hoạt động não.

Bảng 12.2. Các đa hình gen liên quan đến thay đổi hiệu quả điều trị của thuốc chống loạn thần
Gen	SNP	Kết quả lâm sàng	OR	Thay đổi về chức năng protein
DRD2	141C del	Thay đổi đáp ứng có ý nghĩa lâm sàng	0,65	Giảm biểu hiện protein
DRD3	Ser9Gly	Thay đổi đáp ứng có ý nghĩa lâm sàng	0,82	Giảm ái lực gắn ligand, giảm hiệu quả truyền tin
HTR1A	C1019G	Cải thiện các triệu chứng âm tính		Tăng biểu hiện HTR1A
HTR2A	T102C (rs6313)	Thay đổi đáp ứng có ý nghĩa lâm sàng	0,61	Giảm biểu hiện protein
	His452Tyr (rs6314)	Thay đổi đáp ứng có ý nghĩa lâm sàng	0,18	Giảm ái lực gắn ligand, giảm hiệu quả truyền tin
ZNF804A	Rs1344706	Cải thiện các triệu chứng dương tính		Tăng biểu hiện protein

Đa hình di truyền liên quan đến tác dụng không mong muốn của các thuốc chống loạn thần được quan tâm nhiều hơn so với các đa hình di truyền liên quan đến hiệu quả điều trị bởi đây là vấn đề lớn trong sử dụng nhóm thuốc này. Thống kê cho thấy tỷ lệ không tuân thủ phác đồ điều trị lên đến 42% ở bệnh nhân dùng thuốc điều trị tâm thần phân liệt. Lý do chủ yếu là các tác dụng không mong muốn, trong đó, đáng chú ý nhất là tác dụng tăng cân, rối loạn vận động muộn và mất bạch cầu hạt.

Tăng cân là một tác dụng không mong muốn nghiêm trọng và thường gặp trong dùng thuốc chống loạn thần, khoảng 30% bệnh nhân tăng trên 7% trọng lượng cơ thể. Nhiều bằng chứng cho thấy đa hình gen mã hóa receptor serotonin 2C (HTR2C) và melanocortin 4 (MC4R) có liên quan đến tăng cân do thuốc chống loạn thần. Các protein mà các gen này mã hóa đóng vai trò quan trọng trong điều hòa cảm giác thèm ăn và do đó có liên quan đến sự tăng cân.

Mất bạch cầu hạt là tác dụng không mong muốn hiếm gặp khi dùng clopazin, với tần suất khoảng 0,8 - 1,5% trong năm điều trị đầu tiên, nhưng có thể gây tử vong. Đây là nguyên nhân dẫn đến xu hướng giảm sử dụng clopazin mặc dù hiệu quả tốt trong điều trị tâm thần phân liệt. Nhiều nghiên cứu đã cho thấy một số alen biến thể của gen HLA, đặc biệt là alen HLA-DQB1 rs113332494 có liên quan đến hiện tượng mất bạch cầu hạt khi dùng clopazin. Với vai trò đó, trên thị trường đã có kit thương mại PgxPredict: CLOPAZINE phục vụ cho việc xét nghiệm phát hiện alen biến thể này nhằm dự đoán nguy cơ mất bạch cầu hạt ở bệnh nhân có chỉ định dùng clopazin. Xét nghiệm này có độ nhạy 21% và độ đặc hiệu 98%.

Rối loạn vận động muộn là một loại rối loạn vận động toàn thân gặp phải ở 25% bệnh nhân điều trị lâu dài bằng các thuốc chống loạn thần thế hệ 1. Đã có những bằng chứng về ảnh hưởng của đa hình các gen CYP2D6, DRD2 và HTR2A đến nguy cơ gặp muốn này.

Bảng 12.3. Các đa hình gen liên quan đến tác dụng không mong muốn khi dùng thuốc chống loạn thần
Gen	SNP	Kết quả lâm sàng	OR	Thay đổi về chức năng protein
Liên quan đến tác dụng gây tăng cân
HTR2C	C759T	Tăng trên 7% trọng lượng cơ thể	5,4	Ảnh hưởng đến sự gắn yếu tố phiên mã vào promoter của gen, làm thay đổi biểu hiện protein
MC4R	rs489693	Tăng cân		Chưa rõ
Liên quan đến tác dụng mất bạch cầu hạt
HLA -DOB1	G6672C	Giảm bạch cầu trung tính < 500/mm3	16,9	Chưa rõ
Liên quan đến rối loạn vận động muộn
CYP2D6	*3,*4,*5, *6, *10	Rối loạn vận động muộn	1,83	Giảm hoạt tính enzym
DRD2	Rs1800497	Rối loạn vận động muộn	1,3	Tăng số lượng receptor DRD2
HTR2A	T102C	Rối loạn vận động muộn	1,64	Giảm biểu hiện protein, giảm ái lực gắn ligand
HSPG2	Rs2445142	Rối loạn vận động muộn	2,09	Tăng biểu hiện protein

Cho đến nay, việc áp dụng dữ liệu kiểu gen vào lâm sàng đối với các thuốc chống loạn thần chủ yếu là với các enzym chuyển hóa CYP, đặc biệt là CYP2D6 và CYP2C19. Bảng 12.4 tổng hợp các khuyến cáo về điều chỉnh liều của thuốc chống loạn thần theo loại kiểu hình CYP mà FDA và Cơ quan Dược phẩm châu u (EMA) yêu cầu ghi trên nhãn thuốc.

Bảng 12.4. Khuyến cáo điều chỉnh liều của các thuốc chống loạn thần dựa trên kiểu hình enzym chuyển hóa
Thuốc	Enzym	Tỷ lệ thay đổi về liều dựa trên thay đổi về dược động học  (%)				Thay đổi độc tính/hiệu quả	Bằng chứng trong nghiên cứu lâm sàng	Thay đổi trong phác đồ điều trị
		PM	IM	EM	UM
Thioridazin	CYP2D6	42	83	125	153	Chỉ có dữ liệu dược động học	Bằng chứng hạn chế về độc tính	Xem xét điều chỉnh liều
Aripiprazol	CYP2D6	66	90	115	139	Phạm vi điều trị rộng, không thay đổi về đáp ứng, ngoại trừ ở kiểu hình UM có thể làm giảm hiệu quả điều trị	Bằng chứng lâm sàng hạn chế	Xem xét điều chỉnh liều ở kiểu hình UM
Clopazin	CYP1A2					Không bị chuyển hóa bởi các CYP có tính đa hình	Không có bằng chứng lâm sàng	Không cần thiết
Risperidon	CYP2D6	56	88	119	146	Lo ngại về độ an toàn ở người kiểu hình PM	Có bằng chứng lâm sàng về hiệu quả và độc tính	Thay thuốc ở những người mang kiểu hình PM, UM, IM
Diazepam	CYP2C19	51	81	109	138	Chỉ có dữ liệu dược động học	Không có bằng chứng lâm sàng	Không có khuyến cáo
Atomoxetin	CYP2D6					Chỉ có dữ liệu dược động học sơ bộ, không đủ để tính toán điều chỉnh liều	Không có bằng chứng lâm sàng	Xem xét thuốc thay thế ở kiểu hình UM

2 Dùng Thuốc Theo Cá Thể đối với các thuốc chống trầm cảm

Khoảng 30% bệnh nhân trầm cảm không hồi phục hoàn toàn sau nhiều phác đồ điều trị khác nhau. Đáp ứng điều trị chống trầm cảm phụ thuộc vào hai yếu tố quan trọng là đặc điểm lâm sàng và đặc điểm di truyền của bệnh nhân. Nhiều gen khác nhau đã được xác định là có ảnh hưởng đáng kể tới đáp ứng điều trị của thuốc chống trầm cảm, trong đó, 8 gen được trình bày dưới đây được các nghiên cứu GWAS ghi nhận là có ảnh hưởng lớn nhất.

Các thuốc hướng thần nói chung và thuốc chống trầm cảm nói riêng được chuyển hóa ở gan chủ yếu bởi hai enzym CYP2D6 và CYP2C19. Đây đều là những thuốc có phạm vi điều trị hẹp, do đó, sự đa hình của gen CYP2D6 và CYP2C19 có thể gây ra những thay đổi lớn về hoạt tính chuyển hóa thuốc và về nồng độ thuốc trong huyết tương, gây ra những thay đổi đáng kể về đáp ứng thuốc, đặc biệt là tác dụng không mong muốn. Với những ý nghĩa lâm sàng quan trọng và sự đa hình gen mã hóa, CYP2D6 và CYP2C19 trở thành những gen được nghiên cứu nhiều nhất trong mối liên quan với các thuốc hướng thần. Sự đa dạng về kiểu hình tương ứng với kiểu gen của hai enzym này được tổng hợp ở Bảng 12.5.

Một lý do khác khiến dữ liệu về kiểu gen CYP2D6 và CYP2C19 được ứng dụng nhiều trong lâm sàng là bởi xét nghiệm phát hiện biến thể của hai gen này rất thông dụng, với bộ kit AmpliChip CYP450 (Roche Molecular System). Đây là xét nghiệm gen dược đầu tiên được FDA phê chuẩn để ứng dụng trong lâm sàng. Bộ kit này cho phép sàng lọc được 33 alen biến thể của CYP2D6 và 3 alen biến thể của CYP2C19. Cùng với sự phê chuẩn bộ kit nói trên, năm 2005, FDA đã đưa ra khuyến cáo về việc bổ sung thông tin liên quan đến kiểu gen CYP2D6 và CYP2C19 trong nhãn thuốc của 20 thuốc hướng thần, trong đó chủ yếu là các thuốc chống trầm cảm ba vòng và thuốc ức chế thu hồi serotonin chọn lọc.

Dựa trên rất nhiều bằng chứng thu được từ các nghiên cứu lâm sàng về liên quan giữa kiểu gen, kiểu hình CYP2D6 và CYP2C19 với đáp ứng điều trị, Ủy ban Thực hành gen dược trong lâm sàng đã đưa ra các hướng dẫn điều trị của một số thuốc chống trầm cảm ba vòng dựa trên kiểu hình của hai enzym này (Bảng 12.6 và Bảng 12.7).

Bảng 12.5. Đa dạng kiểu gen và kiểu hình CYP2D6 và CYP2C19
Kiểu hình	Ví dụ về tổ hợp alen trong kiểu gen
CYP2D6
Chuyển hóa siêu nhanh - UM (1 - 2%)	(*1/*1)xN, (*1/*2)xN, (*2/*2)Xn
Chuyển hóa nhanh - EM (77-92%)	*1/*1, *1/*2, *1/*9, *1/*41, *41/*41, *1/*5, *1/*4
Chuyển hóa trung bình - IM (2-11%)	*4/*41, *5/*9, *4/*10
Chuyển hóa kém - PM (5-10%)	*4/*4, *3/*4, *5/*5, *5/*6
CYP2C19
Chuyển hóa siêu nhanh - UM (5-30%)	*17/*17, *1/*17
Chuyển hóa nhanh - EM (35-50%)	*1/*1
Chuyển hóa trung bình - IM (18-45%)	*1/*2, *1/*3
Chuyển hóa kém - PM (2-15%)	*2/*2, *2/*3, *3/*3

Bảng 12.6. Hướng dẫn điều trị đối với amitryptilin và nortriptilin dựa trên kiểu hình CYP2D6 của CPIC
Kiểu hình	Ý nghĩa trong lâm sàng	Khuyến cáo về điều trị	Phân loại mức độ khuyến cáo
Chuyển hóa siêu nhanh	Tăng chuyển hóa thành các hợp chất không có hoạt tính Giảm nồng độ thuốc trong huyết tương	Tránh dùng thuốc chống trầm cảm ba vòng do có thể giảm hiệu quả điều trị, xem xét thay thế bằng các thuốc không chuyển hóa qua CYP2D6 Nếu vẫn dùng chống trầm cảm ba vòng, cần xem xét tăng liều khởi đầu, cần theo dõi nồng độ thuốc để điều chỉnh liều	Mạnh
Chuyển hóa nhanh	Chuyển hóa thuốc chống trầm cảm ba vòng ở giới hạn bình thường	Dùng liều tiêu chuẩn	Mạnh
Chuyển hóa trung bình	Giảm chuyển hóa thành các chất không có hoạt tính Tăng nồng độ thuốc trong huyết tương, có nguy cơ tăng tác dụng không mong muốn	Xem xét giảm 25% liều khởi đầu, theo dõi nồng độ thuốc để điều chỉnh liều	Trung bình
Chuyển hóa kém	Giảm đáng kể chuyển hóa thành các chất không có hoạt tính Tăng nồng độ thuốc trong huyết tương, có nguy cơ tăng tác dụng không mong muốn	Tránh dùng thuốc chống trầm cảm ba vòng do có thể giảm hiệu quả điều trị, xem xét thay thế bằng các thuốc không chuyển hóa qua CYP2D6 Nếu vẫn dùng chống trầm cảm ba vòng, cần xem xét giảm 50% liều khởi đầu, cần theo dõi nồng độ thuốc để điều chỉnh liều	Mạnh

Bảng 12.7. Hướng dẫn điều trị đối với amitryptilin dựa trên kiểu hình CYP2C19 của CPIC
Kiểu hình	Ý nghĩa trong lâm sàng	Khuyến cáo về điều trị	Phân loại mức độ khuyến cáo
Chuyển hóa siêu nhanh	Tăng chuyển hóa	Xem xét thay thế bằng các thuốc không chuyển hóa qua CYP2C19 Nếu vẫn dùng chống trầm cảm ba vòng, cần theo dõi nồng độ thuốc để điều chỉnh liều	Tùy ý
Chuyển hóa nhanh	Chuyển hóa thuốc ở giới hạn bình	Dùng liều tiêu chuẩn	Mạnh
Chuyển hóa trung bình	Giảm chuyển hóa	Khởi đầu với liều tiêu chuẩn	Mạnh
Chuyển hóa kém	Giảm đáng kể chuyển hóa thành các chất không có hoạt tính Tăng nồng độ thuốc trong huyết tương, có nguy cơ tăng tác dụng không mong muốn	Cần xem xét giảm 50% liều khởi đầu, cần theo dõi nồng độ thuốc để điều chỉnh liều	Trung bình

Bên cạnh các enzym chuyển hóa, đáp ứng với các thuốc chống trầm cảm còn bị ảnh hưởng bởi một yếu tố dược động học là bơm P-gp. Đây là loại bơm tống thuốc chủ yếu qua hàng rào máu não, do đó, ảnh hưởng nhiều đến nồng độ trong não của nhiều thuốc chống trầm cảm như: Citalopram, venlafaxin, despiramin, paroxetin và amitriptilin. Các nghiên cứu về liên quan giữa đa hình gen mã hóa P-gp (gen MDR1 hay còn gọi là gen ABCB1) với đáp ứng của các thuốc chống trầm cảm cho kết quả rất trái ngược. Một phân tích meta dựa trên 16 nghiên cứu gen dược đã kết luận có 2 SNP của gen này liên quan chặt chẽ tới hiệu quả điều trị trầm cảm bởi các thuốc là cơ chất của P-gp. Alen C (rs2032583) phổ biến ở người da trắng châu u và người Mỹ Latinh và alen T (rs2235015) phổ biến ở người Mỹ Latinh làm giảm tỷ lệ tái phát trầm cảm. Những trường hợp có đa hình về gen ABCB1 có thể cân nhắc thay thế bằng một số thuốc chống trầm cảm không phải là cơ chất của P-gp như mirtazapin, bupropion và fluoxetin.

Bên cạnh các gen liên quan đến dược động học, các gen liên quan đến đích tác dụng của thuốc chống trầm cảm cũng ảnh hưởng đến đáp ứng của thuốc. Gen FKBP5 (FK506 binding protein 5) mã hóa cho một protein kiểm soát sự nhạy cảm của glucocorticoid receptor. Ngoài ra, protein này còn tham gia vào nhiều con đường truyền tín hiệu có thể ảnh hưởng tới bệnh sinh tâm thần kinh và hoạt tính chống trầm cảm của thuốc. Một số đa hình gen FKBP5 đã được chứng minh có liên quan tới hiệu quả của nhiều loại thuốc chống trầm cảm khác nhau. Một phân tích meta cho thấy hai biến thể rs1360780 và rs3800373 thường gặp ở những người da trắng có đáp ứng tốt với thuốc chống trầm cảm trong khi biến thể rs352428 có xu hướng ngược lại. Trong khi đó, vẫn hai biến thể rs1360780 và rs3800373 lại không ảnh hưởng tới đáp ứng điều trị ở người châu Á. Kết quả này cho thấy những khuyến cáo lâm sàng dựa trên kiểu gen phải dựa trên từng chủng tộc cụ thể.

Yếu tố hướng thần nguồn gốc từ não (BNDF) là một protein thuộc họ yếu tố tăng trưởng, được cảm ứng bởi nơron hướng thượng thận và cần thiết cho hoạt động của nơron thể vân. Protein này tham gia bảo vệ thần kinh và hạn chế sự phì Đại Hồi hải mã do các thuốc chống trầm cảm. BDNF còn tham gia vào hoạt động khác nhau của hồi hải mã và liên quan đến trí nhớ. Đa hình gen mã hóa BDNF làm thay thế Val ở vị trí 66 bằng Met đã được chứng minh liên quan đến lượng sản xuất BDNF ở hồi hải mã và đáp ứng với thuốc chống trầm cảm. Những người châu Á mang đa hình này có đáp ứng nhanh hơn và ít tái phát hơn khi dùng các thuốc ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc. Tuy nhiên, mối liên quan này không được ghi nhận ở người da trắng. Ngược lại, một nghiên cứu trên người da trắng cho thấy kiểu gen đa hình tương ứng với Met có nguy cơ tái phát cao hơn 6 lần khi điều trị bằng các thuốc ức chế tái thu hồi serotonin - noradrenalin (SNRI) hoặc thuốc chống trầm cảm ba vòng.

Guanin nucleotide binding protein beta polypeptide 3 (GNB3) thuộc họ protein G có vai trò quan trọng trong con đường truyền tín hiệu nội bào của nhiều receptor. Biến thể 825 C>T của gen mã hóa GNB3 làm kích thích các con đường truyền tín hiệu, biến thể này được chứng minh là liên quan tới đáp ứng với thuốc chống trầm cảm. Một nghiên cứu ở người da trắng cho thấy biến thể này liên quan tới tác dụng tăng cân, giảm mất ngủ ở người dùng nortriptylin nhưng không ảnh hưởng đến các triệu chứng về tâm trạng của bệnh nhân trầm cảm. Biến thể này chiếm tới 77,9% người Mỹ gốc Phi, do đó, rất cần có những nghiên cứu về mối liên quan với đáp ứng thuốc trên cộng đồng này.

3 Kết luận

Ứng dụng của gen dược trong cá thể hóa việc dùng thuốc hướng thần chủ yếu dựa trên dữ liệu kiểu gen CYP2D6 và CYP2C19 với những hướng dẫn điều chỉnh liều cho từng kiểu gen khác nhau. Điều này rất có ý nghĩa trong lâm sàng bởi hầu hết các thuốc hướng thần đều có phạm vi điều trị hẹp và độc tính cao, giúp hạn chế tác dụng không mong muốn và cải thiện sự tuân thủ điều trị, cải thiện hiệu quả điều trị.

4 Tài liệu tham khảo

1. A. Serretti, S. Gibino, and P. Olgiati, Pharmacogenetics of antidepressants and mood stabilizers, Handbook of Clinical Neurology, Vol. 106 (3rd series), 2012 Elsevier B.V.

2. Chad A. Bousman (2017), Antidepressant prescribing in the precision medicine era: a prescriber's primer on pharmacogenetic tools, BMC Psychiatry. 2017; 17: 60.

3. Cynthia Reyes-Barron, Pharmacogenetics of Antidepressants, A Review of Significant Genetic Variants in Different Populations, Clin Depress. 2016, 2:2.

4. J. Stingll & R. Viviani, Polymorphism in CYP2D6 and CYP2C19, members of the cytochrome P450 mixed-function oxidase system, in the metabolism of psychotropic drugs, J Intern Med. 2015 Feb; 277(2):167-177.

5. Jian-Ping Zhang, Anil K. Malhotra, Pharmacogenomics of Antipsychotic Drugs, Current Treatment Options in Psychiatry June 2017, Volume 4, Issue 2, pp 127-138.

6. JK Hicks, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for CYP2D6 and CYP2C19 Genotypes and Dosing of Tricyclic Antidepressants, CPIC Guidelines, Vol 93 No 5 2013.

7. Joseph R.Boland (2018), Clinical utility of pharmacogenetics-guided treatment of depression and anxiety, Personalized Medicine in Psychiatry, Volumes 7-8, March- April 2018, Pages 7-13.

8. Kathryn R. Gardner, The Potential Utility of Pharmacogenetic Testing in Psychiatry, Psychiatry Journal, Volume 2014, Article ID 730956.

9. MJ Arranza, C Gallegoa, J Salazarc and B Arias (2016), Pharmacogenetic studies of drug response in schizophrenia, Expert Review Of Precision Medicine And Drug Development, 2016 Vol. 1, No. 1, 79-91.

---