Pellet là gì? 5 Cách phân loại và đặc tính của Pellet

Trường Đại học Dược Hà Nội - Bộ môn Bào chế

Chủ biên PGS.TS. Nguyễn Đăng Hòa

Tham gia biên soạn

PGS. TS Nguyễn Đăng Hòa

TS. Nguyễn Trần Linh

Pellet là dạng đơn vị thuốc rắn cơ sở, đang được ứng dụng rộng rãi trong nghiên cứu phát triển và sản xuất các dạng thuốc uống đa đơn vị. Trong bài viết này, Trung Tâm Thuốc Central Pharmacy (trungtamthuoc.com) xin gửi đến bạn đọc khái niệm, phân loại, ưu nhược điểm và đặc tinh của Pellet.

1 Chú giải các chữ viết tắt

Chữ viết tắt	Nội dung
BCS	Biopharmaceutics classification system – Hệ thống phân loại sinh dược học bào chế
CP	Conventional pellet – Pellet quy ước
DSC	Differential scanning calorimetry – Kỹ thuật nhiệt lượng quét vi sai
ĐLC	Độ lệch chuẩn
HHVL	Hỗn hợp vật lý
HPMC	Hydroxy propyl methyl cellulose
HPC	Hydroxy propyl cellulose
LP	Liquisolid pellet – Pellet rắn – lỏng
MCC	Microcrystalline cellulose – Cellulose vi tinh thể
PVP	Polyvinyl pyrolidon
PEG	Polyethylen glycol
PG	Propylen glycol
SEM	Scanning electron microscopy – Kính hiển vi điện tử quét
TB	Trung bình
TEM	Transmission electron microscopy – Kính hiển vi điện tử truyền qua
TGA	Thermogravimetric analysis – Kỹ thuật phân tích nhiệt trọng khối

2 Khái niệm 

Pellet là một tên gọi xuất hiện từ đầu thế kỷ XX trong một số ngành công nghiệp như luyện kim, hóa chất, thực phẩm, để chỉ các sản phẩm được tạo ra do sự liên kết kết tụ của nhiều nguyên liệu ban đầu khác nhau. Trong dược phẩm, mãi tới năm 1949, các nhà khoa học dược làm việc tại Smith Kline & French mới nhận ra tiềm năng của các hạt kẹo (candy seeds) trong việc phát triển các chế phẩm thuốc giải phóng kéo dài và bắt đầu nghiên cứu bào chế các pellet chứa dược chất để đưa vào nang thuốc. Cũng từ đó, đã có rất nhiều nghiên cứu được thực hiện nhằm đưa ra các kỹ thuật bào chế pellet khác nhau, theo hướng có quy trình sản xuất nhanh hơn, chi phí thấp hơn, chất lượng sản phẩm tốt hơn và dễ triển khai trong công nghiệp dược phẩm [48]. Vậy pellet là gì?

Trong dược phẩm, pellet được xem là những "hạt thuốc" dạng hình cầu, oval hay hình phỏng cầu, trơn chảy tự do, có đường kính điển hình trong khoảng từ 0,5 mm đến 2,0 mm, được tạo thành do liên kết của dược chất với các tá dược bằng nhiều kỹ thuật bào chế khác nhau [17], [39]. 

Các pellet có đường kính nhỏ dưới 1 mm được gọi là các micropellet hay các vị tiểu phân (microparticles), chúng có thể có cấu trúc vi cầu (microspheres) hoặc cấu trúc vi nang (microcapsules). Thực tế, chưa có quy định cụ thể về kích thước của micropellet, nhưng các micropellet có kích thước trong khoảng 100 - 600 km được công bố trong nhiều nghiên cứu phát triển dược phẩm [14]. 

Gần đây, trong nghiên cứu phát triển pellet có khái niệm pellet lỏng (liquid-pellet). Pellet lỏng là tên gọi để chỉ các pellet được bào chế bằng cách kết hợp kỹ thuật rắn lỏng (liquisolid technology) với kỹ thuật bào chế pellet (pelletization technology). Trong đó, dược chất không tan/it tan trong nước, được hòa tan vào một dung môi lỏng không bay hơi như polyethylen glycol 200, propylen glycol, labrafil..., thành dung dịch dược chất (liquid medication) hoặc dược chất được bào chế thành hệ nano tự nhũ hóa (self- nanoemulsifying drug delivery system - SNEDDS), là hỗn hợp đồng nhất của dầu, chất diện hoạt, đồng diện hoạt và dược chất. Sau đó các dung dịch thuốc hoặc hệ nano tự nhũ hóa nói trên, được phối hợp với các tá dược thích hợp thành khối dẻo để có thể đùn - tạo cầu thành pellet [23]. 

dia Pellet, micropellet là những hạt thuốc rắn riêng biệt; chúng được xem là “dạng đơn vị cơ sở” để bào chế ra các “dạng thuốc đa đơn vị/dạng thuốc đa tiểu phân” (multiple unit dosage forms/multiple particulate dosage forms) khi pellet được đua vào nang cứng hoặc dập thành viên nén hoặc đóng chai/gói nhỏ (sachet) để pha thành hỗn dịch [34]. 

Để dập pellet thành viên nén, micropellet có ưu thế hơn pellet, do micropellet là những hạt cầu hay phỏng cầu có kích thước nhỏ hơn, được bào chế để có độ bền cơ học cao hơn pellet, vì vậy, chúng hầu như không bị biến dạng hoặc bị phá vỡ cấu trúc dưới tác động của lực nén trong quá trình dập viên và khi viên nén rã, sẽ trả lại các đơn vị cơ sở là các miropellet ban đầu. 

Các dạng thuốc đa đơn vị dùng theo đường uống, xét về mặt bào chế và sinh được học bào chế, có nhiều ưu điểm vượt trội so với các dạng thuốc một đơn vị (single unit dosage form). 

Hiện nay, lưu hành trên thị trường có nhiều sản phẩm thuốc dạng đa đơn vị, trong đó dược chất được bào chế dưới dạng pellet/micropellet như: Acid Ascorbic, Aceclofenac, Atenolol, Baclofen, clopheniramin maleat, Diltiazem hydroclorid, diphenylpyralin, duloxetin hydroclorid, esomeprazol, fluoxetin, ibuprofen, itraconazol, lansoprazol, lornoxicam, metoclopramid, niacin, omeprazol, phenylephrin hydroclorid, phentermin, Propranolol hydroclorid, quetiapin fumarat, sertralin hydroclorid, theophylin, Tramadol hydroclorid, venlafaxin hydroclorid, clopheniramin và phenylpropranolol, clopheniramin và pseudoephedrin... [39], [49]. Và sẽ còn có nhiều thuốc khác đang được nghiên cứu phát triển thành các sản phẩm thương mại là các thuốc đa đơn vị trên cơ sở pellet/micropellet. 

3 Phân loại 

Có nhiều cách phân loại pellet: 

• Dựa trên kích thước của pellet: Pellet (có đường kính điển hình trong khoảng 0,5 2,0 mm) và micropellet (có đường kính điển hình trong khoảng 100 - 600 pm). 
• Dựa trên mô hình giải phóng dược chất từ pellet: Pellet giải phóng ngay (immediate release), pellet giải phóng muộn (delayed release) như pellet tan trong ruột hay pellet giải phóng tại đại tràng, pellet giải phóng kéo dài (sustained release) dạng cốt giải phóng kéo dài hoặc dạng bao mảng kéo dài giải phóng hoặc dạng cốt kết hợp với bao màng kéo dài giải phóng và pellet giải phóng có kiểm soát (controlled release). 
• Dựa theo cấu trúc của pellet: Pellet không bao, pellet được bao màng chức năng (bao bảo vệ, bao che dấu mùi/vị, bao tan trong ruột, bao giải phóng tại đại tràng, bao kéo dài giải phóng), pellet rắn - lỏng. 
• Dựa theo kỹ thuật bào chế pellet: Pellet đùn - tạo cầu, pellet đùn nóng chảy, pellet bồi dần, pellet phun sấy, pellet phun đông tụ, pellet đông lạnh và pellet đông khô. 
• Dựa theo mục đích sử dụng: Pellet để đóng nang, pellet để dập viên, pellet để đóng túi/gói nhỏ pha hỗn dịch. 

4 Ưu, nhược điểm 

Trong bào chế thuốc, pellet có nhiều ưu điểm [8], [22], [34], [40]: 

- Về hình thức, pellet giúp làm tăng tính hấp dẫn của sản phẩm thuốc.

- Bào chế pellet có thể che dấu được mùi, vị khó chịu của dược chất. 

- Pellet tạo ra sự linh hoạt lớn trong thiết kế và phát triển các dạng thuốc rắn dùng đường uống: 

• Do có dạng hình cầu hay gần như hình cầu có thể chảy tự do nên khi đưa pellet vào nang cứng hoặc túi nhỏ bằng thiết bị đóng nang/túi tự động sẽ thu được sản phẩm thuốc có độ đồng nhất cao về khối lượng. 
• Khi cần áp dụng bao màng cho pellet (bao bảo vệ, bao trì hoãn giải phóng hay bao kéo dài giải phóng dược chất) thường dễ thực hiện hơn so với bao màng viên nén. Do pellet là các hạt cầu, có tỷ lệ diện tích bề mặt/thể tích thấp hơn so với các dạng khác và không có gờ giữa cạnh và mặt như viên nén nên dễ dàng tạo ra sản phẩm bao có màng bao đồng nhất mà không cần phải bao quá dày. 
• Các dược chất không tương hợp hoặc tương kỵ với nhau vẫn có thể kết hợp cùng nhau trong một nang thuốc bằng cách bào chế riêng pellet của từng dược chất, rồi trộn các pellet đó với nhau trước khi đưa vào nang. 
• Công nghệ bào chế pellet có thể giúp thiết kế ra các sản phẩm thuốc có quá trình giải phóng dược chất được thay đổi theo mong muốn trên cơ sở bào chế ra các pellet có khả năng giải phóng dược chất khác nhau như: Pellet giải phóng ngay, pellet giải phóng muộn bằng cách bao tan ở ruột (enteric coatings) hay bao giải phóng tại đại tràng (colonic coatings), pellet giải phóng kéo dài dạng cốt hoặc dạng cốt kết hợp với màng bao (coated) để kéo dài giải phóng dược chất hoặc bào chế được các thuốc giải phóng kiểm soát bằng cách bào chế các mẻ pellet của cùng được chất nhưng có tốc độ giải phóng dược chất khác nhau rồi phối hợp chúng với nhau để đưa vào nang thuốc. 

- Xét về mặt sinh dược học bào chế, các dạng thuốc đa đơn vị pellet có nhiều lợi thế góp phần nâng cao hiệu quả điều trị và tính an toàn cho người bệnh khi dùng thuốc [21], [34], [40]: 

• Khác với viên nang thông thường, khi uống viên nang đa đơn vị pellet, vỏ nang thường rã rất nhanh sau vài phút tiếp xúc với dịch dạ dày, các pellet thoát ra khỏi cấu trúc nang, dưới tác động co bóp của dạ dày, các pellet sẽ dễ dàng phân tán đều khắp trong dạ dày, dược chất được giải phóng khỏi pellet (với pellet giải phóng ngay) không tập trung tại một vị trí nên hạn chế được tác dụng kích ứng tại chỗ dạ dày của dược chất (nếu có), làm giảm nguy cơ tổn thương niêm mạc dạ dày. 
• Do có kích thước nhỏ, các pellet bao tan ở ruột dễ dàng di chuyển qua môn vị xuống ruột non kể cả trong thời gian môn vị đang đóng, rút ngắn thời gian lưu thuốc tại dạ dày, tránh được hiện tượng dồn liều có thể xảy ra khi uống viên nén bao tan ở ruột (hai viên thuốc uống ở hai thời điểm khác nhau cùng được tháo từ dạ dày xuống ruột non do chờ môn vị mở). Đặc tính này tạo thuận lợi cho quá trình giải phóng và hấp thu dược chất nhanh hơn, đều đặn hơn, làm giảm sự dao động nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax), hạn chế tác dụng không mong muốn của thuốc và hiệu quả điều trị tốt hơn. 
• Các thuốc tác dụng kéo dài được bào chế từ đa đơn vị pellet giải phóng kéo dài giúp tránh được nguy cơ quá liều do hiện tượng bùng liều (dose dumping), là hiện tượng toàn bộ liều dược chất có trong viên thuốc (loại viên gồm một đơn vị duy nhất) giải phóng ồ ạt do cấu trúc kiểm soát giải phóng dược chất từ viên "bị lỗi" trong quá trình bào chế hoặc do sai sót của người dùng thuốc không tuân thủ hướng dẫn, đã cắt/bẻ/nhai viên thuốc trước khi uống làm mất cấu trúc kiểm soát giải phóng dược chất của viên thuốc. 
• Bào chế pellet có thể làm tăng sinh khả dụng của nhiều dược chất thực tế không tan/ít tan trong nước do cải thiện được độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất từ pellet. Bằng cách chuyển dược chất ít tan trong pellet thành dạng phân tán rắn vô định hình (amorphous solid dispersion) có độ tan và tốc độ hòa tan trong nước cao hơn, nhờ kết bào chế pellet. Hoặc bằng cách kết hợp đồng thời kỹ thuật rắn - lỏng với kỹ thuật bào chế pellet để cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan dược chất ít tan như trường hợp pellet lỏng. 

Bên cạnh các trụ điểm như nêu ở trên, pellet cũng có một số nhược điểm (39), (40]:

- Quy trình sản xuất pellet đòi hỏi phải có thiết bị chuyên dụng và nhân lực phải được đào tạo nên giá thành không rẻ

- Quy trình sản xuất một lô/mè pellet thường kéo dài nhiều giờ hoặc nhiều ngày, phụ thuộc vào kỹ thuật bào chế và loại thiết bị được sử dụng nên việc kiểm tra/kiểm soát quá trình sản xuất không đơn giản. 

- Pellet thường được đóng vào vỏ nang cứng để cho ra dạng thuốc hoàn chỉnh là nang thuốc mà ít khi được dập thành viên nên, vì quá trình dập viên có thể sẽ phá vỡ cấu trúc của pellet (trừ trường hợp khi dập viên các micropellet có kích thước nhỏ, với cấu trúc giống như vi cầu). Để đảm bảo thu được nang thuốc đồng nhất về khối lượng hàm lượng dược chất, pellet đem đóng nang phải có kích thước và khối lượng riêng biểu kiến trong đối đồng nhất, để không bị tách lớp dưới tác động rung lắc của thiết bị đóng nang, làm cho các pellet có khối lượng riêng biểu kiến thấp hoặc kích thước lớn bị đẩy lên trên bền mặt của khối pellet đang đóng nang. 

- Trường hợp hàm lượng dược chất chiếm tỷ lệ cao so với khối lượng của pellet thì khi đóng nang thường khó thu được nang thuốc đồng nhất về hàm lượng dược chất, vì chỉ thừa hay thiếu một vài pellet ở mỗi nang thuốc trong quá trình đóng nang cũng dẫn đến sự sai khác lớn về hàm lượng dược chất trong viên. Để khắc phục nhược điểm này, khi xây dựng công thức bào chế pellet cho các dược chất có hoạt lực mạnh cần phải thêm tá dược pha loãng (tá dược độn) với tỷ lệ cao nhất có thể nhưng vẫn phải phù hợp với cỡ vỏ nang 

5 Đánh giá các đặc tính của Pellet

Như đã trình bày ở trên, pellet và micropellet có thể được bào chế bằng nhiều kỹ thuật khác nhau. Công thức bào chế và các thông số kỹ thuật được áp dụng trong quá trình bào chế pellet của từng kỹ thuật bào chế có tính đặc thù đối với mỗi kỹ thuật, có tác động khác nhau đến chất lượng của pellet bào chế được. Vì vậy, để hoàn thiện công thức và quy trình bào chế pellet, đảm bảo đồng nhất về chất lượng của pellet được bào chế/sản xuất qua các lô mẻ khác nhau phải được khẳng định dựa trên việc đánh giá các đặc tính của pellet đã bào chế được (pelletization characteristic analysis). Sau đây là các đặc tính cần được đánh giá trong quá trình phát triển công thức và quy trình bào chế và/hoặc để đánh giá chất lượng của pellet bào chế được. 

5.1 Kích thước, phân bố kích thước và hình thái 

Kích thước và phân bố kích thước của pellet là đặc tính có liên quan trực tiếp đến diện tích bề mặt của pellet, mà diện tích bề mặt của pellet lại liên quan đến các yếu tố sau: 

Giải phóng dược chất: Diện tích bề mặt của pellet là yếu tố có ảnh hưởng trực tiếp đến sự giải phóng dược chất từ pellet, đặc biệt là các pellet giải phóng kéo dài theo cơ chế cốt ăn mòn hay không ăn mòn hoặc theo cơ chế khuếch tán qua màng bao. Nói chung, diện tích bề mặt càng lớn thì tốc độ giải phóng dược chất càng cao (với cùng một công thức pellet). 

Đối với pellet cần bao màng (để che dấu mùi vị khó chịu của dược chất, tăng độ ổn định dược chất, kéo dài giải phóng dược chất, giải phóng dược chất tại ruột hay đại tràng) thì tổng diện tích bề mặt của pellet cần bao là cơ sở cần thiết để tính khối lượng các tá dược bao màng cần cho một khối lượng nhân pellet, để cho ra sản phẩm bao có bề dày màng bao dự định. Bề dày màng bao thường được xác định dựa vào khối lượng chất tạo màng trên một đơn vị diện tích bề mặt cần bao (mg/cm). Để tính được tổng diện tích bề mặt của lượng pellet đem bao, phải xác định được kích thước và phân bố kích thước của pellet. 

Muốn thu được sản phẩm pellet có chất lượng đồng nhất thì pellet phải có kích thước phân bố trong một giới hạn hẹp. Nếu pellet có phân bố kích thước trong giới hạn hẹp thì khi bao màng sẽ dễ dàng thu được các pellet bao có bề dày màng bao đồng nhất. Bề dày màng bao càng đồng nhất thì tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi các pellet được bao màng càng đồng nhất, ngược lại thì tốc độ giải phóng dược chất sẽ rất khác nhau. 

Khi thực hiện bao màng pellet với thiết bị là nồi bao thông thường, nếu pellet có kích thước phân bố rộng, thì khi nồi bao chuyển động quay tròn, các pellet có kích thước nhỏ sẽ bị dồn xuống phía dưới, còn các pellet có kích thước lớn hơn sẽ tập trung ở bề mặt của khối pellet chuyển động trong nồi bao, kết quả là các pellet có kích thước lớn sẽ nhận được lượng dịch bao từ vòi phun dịch nhiều hơn các pellet có kích thước nhỏ và pellet sau khi bao màng sẽ có bề dày màng bao không đồng nhất. 

Tuy nhiên, nếu thực hiện bao màng cho pellet bằng thiết bị bao tầng sôi, trong quá trình vận hành bao màng, toàn bộ pellet đều được “treo” trong buồng bao, không phụ thuộc nhiều vào kích thước của chúng. Có nghĩa là mọi pellet đều nhận được những lượng dịch bao như nhau mỗi khi chúng chuyển động qua vùng phun dịch, vì vậy sau khi bao màng sẽ thu được các pellet có màng bao đồng nhất, cho dù chúng có kích thước chênh lệch nhau. 

Khi đóng pellet vào vỏ nang cứng, vào túi nhỏ hoặc dập thành viên nén bằng các máy tự động, nếu pellet có kích thước không đồng nhất (phân bố kích thước rộng) thì có thể thu được thuốc thành phẩm không đảm bảo chỉ tiêu đồng nhất về khối lượng và hoặc hàm lượng dược chất trong từng đơn vị sản phẩm. 

Trường hợp phối hợp hai hay nhiều loại pellet khác nhau để cùng đóng nang hay dập viên thì càng đòi hỏi khắt khe hơn về độ đồng nhất kích thước giữa các loại pellet mới có thể thu được các đơn vị sản phẩm đồng nhất về hàm lượng các dược chất. 

Khi mang pellet dập thành viên nén (viên phân tán), người ta nhận thấy pellet có kích thước nhỏ (micropellet có kích thước 425 - 500 um) có tỷ lệ bị biến dạng thấp hơn nhiều so với pellet có kích thước lớn (1250 - 1400 um); pellet bao màng ít bị biến dạng hơn khi dập viên so với pellet không bao [8]. 

Có thể xác định kích thước, phân bố kích thước của pellet bằng nhiều thiết bị và kỹ thuật khác nhau:

• Sử dụng thước kẹp: Với các pellet có kích thước cỡ milimet thì có thể dùng thước kẹp để đo đường kính của pellet [36].
• Sử dụng bộ rây: Phân loại kích thước pellet bào chế được bằng cách cho mẫu kiểm tra đi qua bộ rây rung có kích thước mắt rây nhỏ dần, sau đó cân lượng pellet được giữ lại trên lưới mỗi cỡ rây, từ đó có thể vẽ được đồ thị phần trăm phân bố khối lượng hoặc thể tích pellet theo kích thước của mẫu pellet đem phân tích. Đây là kỹ thuật đơn giản, nhanh chóng, chi phí thấp, song có nhược điểm là kích thước pellet chỉ được xác định tương ứng với cạnh vuông của mắt rây, nên không phân biệt được pellet hình cầu với các hình dạng khác, như pellet hình gậy vẫn có thể lọt qua mắt rây có kích thước nhỏ hơn chiều dài của pellet. 

Dùng kính hiển vi quang học (optical microscopy): Pellet được quan sát dưới kính hiển vi quang học, đường kinh của các pellet được xác định trực tiếp bằng thước đo chia vạch cỡ micromet, dịch chuyển được ở trên mâm kính hoặc dùng thị kính được phân chia thành các ô vuông hay vòng tròn. 

Sử dụng kính hiển vi điện tử quét (scanning electron microscopy - SEM): Hình ảnh của pellet được chụp lại cùng với thước đo chia vạch cỡ micromet để xác định đường kính của pellet (Hình 3a). SEM còn được dùng để đánh giá đặc tính bề mặt của pellet hoặc cấu trúc của pellet dựa trên mặt cắt của pellet bào chế được (Hình 3b). 

Sử dụng kính hiển vi quang học hay kính hiển vi điện tử quét cần phải đo kích thước của từng pellet riêng biệt với một số lượng khá lớn pellet thì mới thiết lập được đồ thị phân bố tần số - kích thước pellet. 

Sử dụng hệ thống phân tích hình ảnh (image analysis system): Hình dạng và kích thước của pellet, micropellet/vi tiểu phân có thể được xác định bằng cách sử dụng một hệ thống phân tích hình ảnh. Hệ thống này gồm một máy ảnh kỹ thuật số (digital camera) thay cho thị kính, gắn kết với một kính hiển vi soi nổi (stereo-microscopy), được kết nối với một máy tính có phần mềm phân tích hình ảnh (image analysis software) tương thích. Hệ thống có khả năng xử lý và cho ra các kết quả về hình dạng, đặc tính bề mặt, kích thước, phân bố kích thước của pellet. Hệ thống thiết bị phân tích này hiện có nhiều thương hiệu được sản xuất tại nhiều nước như Nhật, Đức, Thụy Sĩ... 

Sử dụng thiết bị nhiễu xạ laser (laser diffraction): Kích thước của các micropellet/ vi tiểu phân có thể được xác định với các thiết bị nhiễu xạ laser như thiết bị Malver Mastersizer 3000 (England)... 

Có thể sử dụng giá trị độ mở Span để đánh giá sự phân bố kích thước của pellet/micropellet: 

Span = (D90 - D10) / D50

Trong đó D10, D50 và D90 lần lượt là các giá trị mà có 10%, 50% và 90% số hạt pellet hoặc thể tích pellet hoặc cường độ tín hiệu đo có kích thước nhỏ hơn các giá trị này. 

Như vậy, giá trị Span càng nhỏ thì pellet/micropellet có phân bố kích thước càng hẹp và ngược lại. Giá trị Span nên dưới 2 [48], [31]. 

Khi xác định kích thước, phân bố kích thước của micropellet/vi tiểu phân bằng kỹ thuật tán xạ laser, thì chỉ số đa phân tán (polydispersity index, PDI) là đại lượng đặc trưng cho phân bố kích thước của micropellet/vi tiểu phân. Giá trị PDI càng nhỏ thì micropellet/vi tiểu phân có khoảng phân bố kích thước càng hẹp. 

5.2 Diện tích bề mặt 

Như đã phân tích ở trên, việc xác định diện tích bề mặt của pellet có ý nghĩa quan trọng trong bào chế các pellet bao màng. Có thể sơ bộ xác định diện tích bề mặt pellet dựa vào quan hệ giữa kích thước pellet và diện tích bề mặt như ở Bảng 1: 

Bảng 1: Liên quan giữa kích thước pellet và diện tích bề mặt [16] 

Cỡ rây (U.S mesh)	Đường kính (mm)	Số pellet/gam (d = 1,3 g/cm2)	Diện tích bề mặt/gam (mm2)
5	4,00	23	1157
10	2,00	183	2312
18	1,00	1468	4610
35	0,500	11764	9235
60	0,250	94340	18490
120	0,125	751880	36971
200	0,074	3663000	63004
325	0,044	17543860	107018

Tuy nhiên, diện tích bề mặt của pellet không chỉ phụ thuộc vào kích thước của chúng, mà còn phụ thuộc vào hình dạng, độ xốp và tính chất bề mặt của pellet (nhẵn, gồ ghề, thô ráp). Vì vậy, nếu chỉ xác định diện tích bề mặt của pellet dựa vào kích thước của pellet thì chưa đủ, mà cần có kỹ thuật xác định chính xác hơn. Có thể áp dụng kỹ thuật đo độ thấm khí (air pemeability method) hoặc kỹ thuật đo độ hấp phụ khí (gas adsorption method). 

Kỹ thuật hấp phụ khí: Là kỹ thuật được Brunauer, Emmett và Teller phát triển, gọi tắt là kỹ thuật BET. Đây là kỹ thuật được áp dụng trong nhiều lĩnh vực sản xuất trong đó có dược phẩm, để xác định bề mặt riêng của pellet, micropellet/vi tiểu phân. Trên thị trường có nhiều kiểu thiết bị hoạt động dựa trên nguyên tắc sau: 

Đo thể tích khí nitrogen được các pellet chứa trong một bóng đèn thủy tinh chân không hấp phụ ở áp suất khác nhau, từ kết quả thu được vẽ đồ thị tuyến tính BET, biểu diễn mối quan hệ giữa P/V và P/P_o. Trong đó, V là thể tích khí được hấp phụ tính cho 1 gam pellet ở áp suất P, P_o là áp suất hơi bão hòa của nitrogen lỏng ở nhiệt độ thí nghiệm. Từ đồ thị xác định được giá trị độ dốc và giá trị điểm cắt b và V_m. Diện tích bề mặt riêng của pellet được tính theo phương trình: 

S_w = 4,35 x V_m 

5.3 Độ xốp 

Độ xốp (porosity) của pellet có thể ảnh hưởng đến sự mao dẫn nước từ môi trường giải phóng vào bên trong pellet để hòa tan dược chất nên có thể ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất từ pellet. 

Độ xốp của pellet cũng ảnh hưởng tới sự bám dính của các chất bao màng lên bề mặt của pellet để hình thành màng bao trong quá trình bao màng cho pellet. 

Độ xốp của pellet đem dập viên có ảnh hưởng rất lớn đến tỷ lệ pellet bị biến dạng dưới tác động của lực nén. Tỷ lệ pellet bị phá vỡ dưới tác động của lực dập viên càng cao khi pellet có độ xốp càng cao. Vì vậy, cần phải xác định độ xốp thích hợp cho từng công thức pellet đem dập thành viên nén, để sản phẩm đảm bảo là viên nén đa đơn vị pellet (khi viên rã phải trả lại nguyên vẹn các pellet ban đầu). 

Độ xốp của pellet có thể được phân tích định lượng bằng kính hiển vi điện tử quét hoặc bằng xốp kế thủy ngân. 

5.4 Khối lượng riêng 

Khối lượng riêng/tỷ trọng (density) của pellet có ảnh hưởng nhiều đến quá trình đóng pellet vào nang cứng bằng các máy đóng nang tự động, được phân liều theo thể tích. Nếu khối lượng riêng của pellet thay đổi từ lô này đến lô khác thì các viên nang thu được sẽ có hàm lượng dược chất hoặc sai số khối lượng không đồng nhất. 

Trường hợp phải phối hợp các lô pellet khác nhau thành hỗn hợp trước khi đóng nang hay dập viên, thi các lô pellet đó phải có khối lượng riêng không quá khác nhau để sản phẩm thu được có sai số khối lượng trong phạm vi cho phép. 

Tương tự, trường hợp phải phối hợp nhiều loại pellet khác nhau để đóng nang hay dập viên, thì các loại pellet đó cần phải có khối lượng riêng tương tự nhau, có như vậy mới có thể thu được sản phẩm thuốc có hàm lượng các dược chất nằm trong phạm vi cho phép. Khối lượng riêng của pellet có thể thay đổi do những thay đổi về công thức hoặc quy trình bào chế. Để xác định khối lượng riêng biểu kiến (g/cm³) của các mẫu pellet có thể dùng máy gõ tự động. Khối lượng riêng thực của pellet có thể được xác định bằng picnomet hoặc bằng kỹ thuật thay thế dung môi. 

5.5 Độ cứng và độ bở vụn 

Pellet bào chế được phải có độ cứng (hardness) và độ bở vụn (friability) nhất định để không bị biến dạng hoặc bị phá vỡ cấu trúc khi chịu các tác động như cầm nắm, vận chuyển, bảo quản hay các tác động trong quy trình bào chế tiếp sau quy trình bào chế pellet như bao màng, đóng nang, đóng túi, dập viên. 

Độ cứng và độ bở vụn của pellet có thể được xác định bằng thiết bị xác định độ cứng của pellet (pellet hardness tester) và thiết bị xác định độ bở vụn (friability tester) cùng loại với thiết bị xác định độ bở vụn viên nén (Hình 4) 

Độ bở vụn của pellet nên ở mức < 0,08% [15], [26]. 

5.6 Độ trơn chảy 

Độ trơn chảy (flowability) của pellet/micropellet là một đặc tính có liên quan trực tiếp đến quá trình phân phối pellet vào nang, vào túi nhỏ hay dập thành viên nén bằng các máy tự động phân liều theo thể tích. Nếu pellet/micropellet trơn chảy không tốt sẽ ảnh hưởng lớn đến lượng pellet được phân phối cho mỗi một đơn vị phân liều; kết quả là sản phẩm thu được có thể không đạt chỉ tiêu về sai số khối lượng hoặc hàm lượng cho phép. 

Kỹ thuật đo độ trơn chảy phổ biến nhất là kỹ thuật đo thời gian chảy của pellet/micropellet qua một phễu đo tiêu chuẩn. Phễu đo cấu tạo bằng thép không gỉ có đường kính trong của chuôi phễu là 10, 15 hoặc 25 mm gắn thẳng đứng trong thiết bị đo (Hình 5). 

Bên cạnh đó, có nhiều kỹ thuật khác xác định độ trơn chảy của pellet/micropellet như đo góc nghi (angle of respose), đo chỉ số Carr (Carr’s index), chỉ số Hausner (Hausner's ratio). 

Kỹ thuật đo góc nghỉ dựa trên nguyên tắc: Cho pellet/micropellet chảy lên bề mặt phẳng rồi đo góc tạo bởi đường sinh hình nón của khối pellet/micropellet với mặt phẳng năm ngang (Hình 6). Giá trị góc nghỉ < 30° là trơn chảy tốt và >40" là trơn chảy kém [15].

5.7 Hàm lượng dược chất 

Hàm lượng dược chất trong pellet là một chỉ tiêu chất lượng phải được xác định trong nghiên cứu xây dựng công thức và quy trình bào chế pellet, là cơ sở để đánh giá khả năng chứa/nạp/mang dược chất của pellet bào chế được, là cơ sở để đánh giá/tối ưu hóa công thức và quy trình bào chế pellet đang được nghiên cứu phát triển. 

Đối với mỗi công thức và quy trình bào chế pellet đã được áp dụng vào sản xuất, thì sản phẩm pellet bão chế được sẽ là nguyên liệu đầu vào của quy trình sản xuất các đơn vị phân liều tiếp theo. Vì thế, hàm lượng dược chất trong pellet nguyên liệu là một chỉ tiêu chất lượng bắt buộc phải được xác định. 

Tùy theo đặc tính của dược chất, thành phần của pellet, cấu trúc của pellet mà xây dựng kỹ thuật chiết tách, xây dựng và thẩm định kỹ thuật phân tích định lượng theo đúng quy định hiện hành, đảm bảo độ tin cậy của phép định lượng đã xây dựng được. 

5.8 Thử nghiệm hòa tan in vitro 

Tùy vào mục đích phát triển các dạng thuốc đa đơn vị liều, các sản phẩm pellet được bào chế có thể là chế phẩm giải phóng ngay, giải phóng tại ruột non, giải phóng tại đại tràng, hay giải phóng kéo dài. 

Để khẳng định sản phẩm pellet nghiên cứu phát triển có đáp ứng đúng mô hình giải phóng dược chất dự kiến hay không thì phải thực hiện các thử nghiệm hòa tan trong quá trình nghiên cứu xây dựng công thức và quy trình bào chế pellet đó. 

Đối với các sản phẩm pellet được bào chế theo công thức và quy trình sản xuất đã được thẩm định thì thử nghiệm hòa tan là một chỉ tiêu chất lượng bắt buộc để đảm bảo chất lượng pellet đồng nhất qua các lô mẻ sản xuất khác nhau. 

Thiết bị thử hòa tan in vitro được sử dụng phổ biến là máy thử hòa tan kiểu giỏ quay hoặc kiểu cánh khuấy (Hình 64). Máy thử hòa tan kiểu giỏ quay dùng thích hợp để thử hòa tan các pellet có khối lượng riêng thấp, sơ nước, nếu không cho vào trong giỏ thì pellet sẽ nổi trên bề mặt môi trường hòa tan. Máy thử hòa tan kiểu cánh khuấy thường dùng để thử hòa tan các pellet có thể “chìm” trong môi trường hòa tan. Tốc độ quay của giỏ quay hoặc cánh khuấy có thể là 50 vòng/phút, 75 vòng/phút, 100 vòng/ phút..., tùy theo chuyên luận hoặc nghiên cứu. 

Thể tích của môi trường hòa tan có thể giao động từ 250 ml đến 1000 ml tùy theo chuyên luận hoặc nghiên cứu. Nhiệt độ môi trường hòa tan được duy trì ở 37 ± 0,5°C. 

Môi trường thử hòa tan rất đa dạng có thể là nước, dung dịch acid hydrocloric 0,1N, dung dịch đệm phosphat pH 6,8 hoặc 7,4, dịch dạ dày giả, dịch ruột giả...; môi trường thử hòa tan cũng có thể có thêm chất diện hoạt như natri lauryl sulfat. Tùy chuyên luận hoặc nghiên cứu mà xác định môi trường thử hòa tan thích hợp. 

Định kỳ lấy mẫu và định lượng dược chất đã hòa tan trong mẫu. Kỹ thuật định lượng dược chất trong các thử nghiệm hòa tan thường là kỹ thuật đo quang phổ UV-Vis nếu pellet chỉ chứa một dược chất hoặc kỹ thuật HPLC nếu pellet có hai hay nhiều dược chất. 

Đối với các pellet giải phóng ngay, thời gian thử thường là 30 phút hoặc 45 phút hoặc 60 phút. Phần trăm dược chất hòa tan sau thời gian thử thường không được dưới 75%. 

Đối với các pellet giải phóng dược chất tại ruột non, thời gian thử thường là 1 - 2 giờ trong môi trường acid hydrocloric 0,1N và 45 - 60 phút trong môi trường đệm phosphat pH 6,8. Phần trăm dược chất giải phóng không được quá 10% trong môi trường acid và phải trên 80% trong môi trường pH 6,8. 

Đối với các pellet giải phóng tại đại tràng, thời gian thử có thể là 2 giờ đầu trong môi trường acid hydrocloric 0,1N, 3 giờ tiếp theo trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 và các giờ tiếp theo trong môi trường đệm phosphat pH 7,4. Xác định T₁₀ và T₈₀ là thời gian giải phóng 10% và 80% dược chất từ pellet. Theo một số nghiên cứu về bào chế pellet giải phóng tại đại tràng thì T₁₀ nên là 4 - 6 giờ, tương ứng với thời gian pellet di chuyển qua dạ dày và ruột non và T₈₀ có thể là 6 - 10 giờ, tương ứng với thời gian thuốc ở trong đại tràng. 

Đối với các pellet giải phóng kéo dài, trong quá trình nghiên cứu xây dựng công thức và quy trình bào chế, có thể tiến hành thử nghiệm hòa tan trong ba môi trường có pH 1,5, 4,5 và 6,8 tương tự như biến thiên pH trong đường tiêu hóa từ dạ dày đến ruột non. Thời gian thử nghiệm có thể kéo dài 12 giờ hoặc lâu dài hơn nên sử dụng máy hòa tan tự động lấy mẫu và định lượng (nếu có thể) sẽ thuận lợi hơn. 

Trong nghiên cứu phát triển công thức thuốc pellet, nếu có sản phẩm đối chiếu đã được lưu hành thì có thể so sánh hai đồ thị hòa tan sử dụng chỉ số tương đồng f₂ (similarity factor) đã được cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Mỹ (US FDA) chấp nhận.

5.9 Một số đặc tính khác

Pellet/micropellet được bào chế ra chưa phải là dạng thuốc hoàn chỉnh, mà là nguyên liệu, là các đơn vị cơ sở để bào chế ra các thuốc viễn nang, viên nén đa đơn vị. Vì vậy, pellet/micropellet được bào chế/sản xuất theo các công thức và quy trình đã hoàn thiện, thì các đặc tính đã trình bày ở trên phải được tiêu chuẩn hóa thành các chỉ tiêu chất lượng và phải được kiểm nghiệm để đảm bảo pellet, micropellet có chất lượng đồng nhất qua các lô mẻ sản xuất. 

Bên cạnh các đặc tính nêu trên, trong quá trình nghiên cứu phát triển công thức và quy trình bảo chế pellet/micropellet, tùy theo kỹ thuật bào chế được áp dụng, sẽ có một số đặc tính liên quan đến cấu trúc của pellet/micropellet cần được đánh giá. Ví dụ: 

• Phân tích phổ nhiễu xạ tia X để đánh giá về trạng thái tồn tại của dược chất trong pellet/micropellet - ở dạng kết tinh, vô định hình hay cả hai. 
• Phân tích nhiệt lượng quét vi sai (DSC), phân tích nhiệt trọng khối (TGA), phân tích phổ Raman..., để đánh giá tương tác dược chất - chất mang có xảy ra hay không xảy ra trong quá trình bào chế pellet/micropellet bằng các kỹ thuật đùn nóng chảy, phun đông tụ hay kỹ thuật đông lạnh. 
• Chụp ảnh SEM mặt cắt của pellet để đánh giá kết quả các lớp bồi, bao của pellet....

6 Tài liệu tham khảo

1. Nguyễn Đăng Hòa, Nguyễn Trần Linh (2022),  "Kỹ thuật bào chế Pellet. Đánh giá các đặc tính của Pellet", Kỹ Thuật Bào Chế Pellet. Nhà xuất bản Y học, trang 8-12, 88-97. Tải bản PDF tại đây.
2. Nguyễn Thị Mai Anh và cộng sự (2008), “Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol” Tạp chí Dược học, 8, tr. 11-13.
3. Bộ Y tế (2017), Dược điển Việt Nam V, Nhà xuất bản Y học.
4. Trần Trịnh Công (2014), Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang Itraconazole Luận án Tiến sĩ Dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội.
5. Nguyễn Đăng Hòa và cộng sự (2006), “Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế pellet Ibuprofen giải phóng nhanh”, Tạp chỉ Dược học, 11A, tr. 81-84.
6. Nguyễn Đăng Hòa và cộng sự (1999), “Nghiên cứu sinh khả dụng viên nang artemisinin chế từ hệ phân tán rắn với chất mang Eudragit LI 00”, Tạp chỉ Dược học, 12, tr. 17-20.
7. Nguyễn Cao Thắng và cộng sự (2021), “Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng”, Tạp chỉ Nghiên cứu dược và Thông tin thuốc, 12(1), tr. 38-43.
8. Em Wuthy và cộng sự (2005), ‘Nghiên cứu bào chế pellet Indomethacin tác dụng kéo dài băng phương pháp đùn – tạo cầu”, Tạp chỉ Dược học, 9, tr. 16-20.
9. Ahir A. A., Mali s. s., Hajare A. A., et al. (2015), “Pelletization technology: Methods and applications-A review”, Research Journal of Pharmacy and Technology, 8(2), pp. 131-138.
10. Becker K., Salar-Behzadi s., Zimmer A. (2015), “Solvent-free melting techniques for the preparation of lipid-based solid oral formulations”. Pharmaceutical Research, 32(5), pp. 1519-1545.
11. Crowley M. M., Zhang F., Repka M. A., et at. (2007), “Pharmaceutical applications of hot-melt extrusion: part I”, Drug Development and Industrial Pharmacy, 33(9), pp. 909-926.
12. De Coninck E., Vanhoome V., Elmahdy A., et al. (2019), “Prilling of API/fatty acid suspensions: Processability and characterisation”, International Journal of Pharmaceutics, 572, p. 118756.
13. De Espíndola B., Beringhs A. o. R., Sonaglio D., et al. (2019), “Liquisolid pellets: A pharmaceutical technology strategy to improve the dissolution rate of ritonavir”, Saudi Pharmaceutical Journal, 27(5), pp. 702-712.
14. Dhandapani N. V. (2012), “Pelletization by Extrusion-Spheronization-A detailed review”. The All Results Journals: Biol, 3(2), pp. 10-23.
15. Dhote V., Mishra D. K., Mishra p. K., et al. (2015), “Micropellets: A promising strategy for controlled release of lansoprazole”, Asian Journal of Biomaterial Research, 1(2), pp. 56-61.
16. S Varshosaz J., Akhavanfarid G., et al (2009), ’’Formulation and in- 15 £skan haracterization of extended release pellets of indomethacin using powder- ^ring technique”, Research in Pharmaceutical Sciences, 2(2), pp. 67-75.
17. Ghebre-Sellassie I. (1989), Pharmaceutical pelletization technology, CRC Press.
18. Ghebre-Sellassie I., Ghebre-Selassie I., Martin c. E., et al. (2003), Pharmaceutical 11 extrusion technology, CRC Press.
19. Gohel M. c., Parikh R., Stavan A. (2009), ’’Spray drying: a review”, pharmaceutical Reviews, 7(5), pp. 1-20.
20. Harrison p., Newton J., Rowe R. (1985), ’’The characterization of wet powder masses suitable for extrusion/spheronization”, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 37(10), pp. 686-691.
21. Jagadale N. D., ’’Formulation development and evaluation of sustained release pellets of Verapamil HC1”, International Journal of Pharmaceutical Research and Development, 1(11), pp. 1-7.
22. Kandukuri J. M., Allenki V., Eaga c. M., et al (2009), ’’Pelletization techniques for oral drug delivery”, International Journal of Pharmaceutical Sciences and drug research, 1(2), pp. 63-70.
23. KesumaD., Siswandono s., Purwanto B. T., et al. (2018), “Docking, synthesis and cytotoxic test on Human Breast Cancer cell line T47D of N-(phenylcarbomothyoil)- benzamide”, World Journal of Pharmaceutical Research, 7(7), pp. 70-78.
24. Luong A. Q., Vu T. N., Nguyen D. H., et al. (2017), “Formulation Optimization Utilizing D-Optimal Experimental Design of Oral Capsules Containing Enteric- Coated Pellets of Lansoprazole and in vivo Bioequyvalence”, Pharmacology & Pharmacy, 8(5), pp. 153-171.
25. Maniruzzaman M., Boateng J. s., Snowden M. J., et al. (2012), “A Review of Hot- Melt Extrusion: Process Technology to Pharmaceutical Products”, International Scholarly Research Notices, 2012, p. 436763.
26. ManiruzzamanM., Rana M., Boateng J., et al (2013), “Dissolution enhancement of poorly water-soluble APIs processed by hot-melt extrusion using hydrophilic polymers”, Drug Development and Industrial Pharmacy, 39(2), pp. 218-227.
27. Manoharan K, Bhaskaran N. A., Kumar L. (2019), “Pellets and techniques of pelletization”, Research Journal of Pharmacy and Technology, 12(12), pp. 6157-6164.
28. Muley s., Nandgude T., Poddar s. (2016), “Extrusion-spheronization a promising pelletization technique: In-depth review”, asian journal of pharmaceutical sciences, 11(6), pp. 684-699.
29. Munday D. L. (2003), “Film coated pellets containing verapamil hydrochloride: enhanced dissolution into neutral medium”, Drug Development and Industrial Pharmacy, 29(5), pp. 575-583.
30. Nastruzzi C., Cortesi R., Esposito E., et al. (2000), “Influence of formulation and process parameters on pellet production by powder layering technique” AAPS PharmSciTech, 1(2), pp. 14-25.
31. Nguyen M. N., Tran p. H., Tran T. T. (2019), “A single-layer film coating for colon-targeted oral delivery”, International Journal of Pharmaceutics, 559, pp 402-409.
32. Ouyang H., Zheng A. Y.y Heng p. w. s., et al (2018), “Effect of lipid additives and drug on the rheological properties of molten paraffin wax, degree of surface drug coating, and drug release in spray-congealed microparticles”, Pharmaceutics, 10(3), p. 75.
33. Parikh D. M. (2021), Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, CRC Press.
34. Rahman M. A., Harwansh R., Biswas R., et al. (2010), “Hot melt extrusion and freeze pelletization: Better alternative for drugs having stability problem due to presence of water”, International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 1(11), p. 22.
35. Rao K. s. s., Mishra V., Nayak M. (2019), “Pelletization technology in pharmaceutical formulation”, International Journal of Advanced Pharmaceutical Sciences, 1(2), pp. 1-10.
36. Repka M. A., Battu s. K., Upadhye s. B., et al (2007), “Pharmaceutical applications of hot-melt extrusion: Part II”, Drug Development and Industrial Pharmacy, 33(10), pp.1043-1057.
37. Shamma R. N., Basalious E. B., Shoukri R. (2012), “Development of novel sustained release matrix pellets of Betahistine dihydrochloride: effect of lipophilic surfactants and co-surfactants”. Pharmaceutical Development and Technology, 17(5), pp. 583-593.
38. Simões M. F., Pinto R. M, Simões s. (2019), “Hot-melt extmsion in the pharmaceutical industry: toward filing a new drug application”, Drug discovery today, 24(9), pp. 1749-1768.
39. Sinha V., Agrawal M., Kumria R. (2005), “Influence of formulation and excipient variables on the pellet properties prepared by extrusion spheronization”, Current Drug Delivery, 2(1), pp. 1-8.
40. Sirisha V., Sri K. V., Suresh K., et ah (2013), “A review of pellets and pelletization process-a multiparticulate dmg delivery system”, International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 4(6), p. 2145.
41. Supriya p., Rajni B., Rana A. (2012), “Pelletization techniques: A literature review”. International research journal of pharmacy, 3(3), pp. 43-47.
42. The United States Pharmacopoeial Convention (2021), The United States Pharmacopeia 43 and The National Formulary 38, database on the Internet, available from: https://online.uspnf.com/uspnf.
43. Varshosaz J., Emami J., Tavakoli Net al. (2012), “Pectin film coated pellets for colon-targeted delivery of budesonide: In-vitro/in-vivo evaluation in induced ulcerative colitis in rat”, Iranian journal ofpharmaceutical research: IJPR, 11(3), p. 733.
44. Vo A. Q., Feng X., Pimparade M., et al. (2017), “Dual-mechanism gastroretentive drug delivery system loaded with an amorphous solid dispersion prepared by hot- melt extrusion”, European Journal of Pharmaceutical Sciences, 102, pp. 71-84.
45. Vo A. Q., Kutz G., He H., et al. (2020), ’’Continuous Manufacturing of Ketoprofen Delayed Release Pellets Using Melt Extrusion Technology: Application of QbD Design Space, Inline Near Infrared, and Inline Pellet Size Analysis”, Journal of Pharmaceutical Sciences, 109(12), pp. 3598-3607.
46. Wang L., Wang J., Lin X., et at. (2010), ’’Preparation and in vitro evaluation of Gliclazide sustained-release matrix pellets: formulation and storage stability”. Drug Development and Industrial Pharmacy, 36(7), pp. 814-822.
47. Wei H., Qing D., De-Ying c., et al. (2007), ’’Pectin/Ethylcellulose as film coatings for colon-specific drug delivery: preparation and in vitro evaluation using 5- fluorouracil pellets”, PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology, 61(2), pp. 121-130.
48. Yassin A. E. B., Alanazi F. K., El-Badry M., et al. (2009), “Preparation and characterization of spfronolactone-loaded gelucire microparticles using spray-drying technique”, Drug Development and Industrial Pharmacy, 35(3), pp. 297-304.
49. Zaky A. (2011), “Solubility enhancement of Meloxicam prepared via binary and ternary phases using spray congealing”, Asian Journal of Pharmaceutical and Health Sciences, 1(4), pp. 196-203.
50. Zaman M., Saeed-Ul-Hassan s., Sarfraz R. M., et al (2016), “Pellets and pelletization: Emerging trends in the pharma industry”, Acta Pol Pharm Drug Res, 73, pp. 1415-1425.

---