Viên nén Losartan Kali (Tabellae Kalii Losartanas)

Là viên nén chứa losartan kali.

Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận “Thuốc viên nén” (Phụ lục 1.20) và các yêu cầu sau đây:

1 Hàm lượng

Losartan kali, C₂₂H₂₂ClKN₆O, từ 95,0 % đến 105,0 % so với lượng ghi trên nhãn.

2 Định tính

Trong phần Định lượng, thời gian lưu của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải tương ứng với thời gian lưu của pic losartan trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn.

3 Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động A, pha động B, chương trình dung môi, điều kiện sắc ký, dung dịch thử tính phù hợp của hệ thống, dung dịch thử: như mô tả ở phần Định lượng.

Dung dịch đối chiếu: Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml với pha động A.

Dung dịch thử độ nhạy: Pha loãng 1 mi dung dịch đối chiếu với pha động A vừa đủ 10 ml.

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký dung dịch thử độ nhạy. Trên sắc ký đồ thu được, tỷ số tín hiệu trên nhiễu (S/N) của pic chính trong lần tiêm đầu tiên không được nhỏ hơn 10. Nếu không đạt, tỷ số tín hiệu trên nhiễu (S/N) của pic chính phải lớn hơn 3 với độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic từ 3 lần tiêm lặp lại phải nhỏ hơn 25 %. Tiến hành sắc ký với dung dịch thử tính phù hợp của hệ thống, hệ số phân giải giữa hai pic tương ứng với 1H-dimer và 2H-dimer trên sắc ký đồ không nhỏ hơn 2,0; hệ số đối xứng của các pic tương ứng với losartan, 1H-dimer và 2H-dimer không lớn hơn 2,0.

Tiến hành sắc ký với dung dịch đối chiếu, số đĩa lý thuyết của cột không nhỏ hơn 3000; hệ số đối xứng của pic losartan không lớn hơn 2,0; độ lệch chuẩn tương đối cùa diện tích pic từ 6 lần tiêm lặp lại không lớn hơn 5,0 %.

Tiến hành sắc ký lần lượt với dung dịch đối chiếu và dung dịch thử.

Yêu cầu: Trên sắc ký đồ của dung dịch thử, pic tương ứng với 1H-dimer và 2H-dimer nếu có không được có diện tích lớn hơn 0,5 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (0,5 %). Tổng diện tích các pic tạp chất, bao gồm cả pic 1H-dimer và 2H-dimer và các tạp chất chưa xác định không được lớn hơn diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1,0 %). Bỏ qua các pic có diện tích nhỏ hơn 0,1 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (0,1 %).

Ghi chú:

1H-dimer: [2-butyl-1-[[2’-[1-[[2-butyl-4~cIoro-1-[[2’-(1H- tetrazoI-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-imidazol-5-yl]methyl] -1H-tetrazol-5-yl]biphenyl-4-yl]methyI]-4-cloro- 1H-imidazol- 5-yl]methanol (Tạp chất L).

2H-dimer: [2-butyl-1-[[2’-[2-[[2-butyl-4-cloro-1-[[2’-(1H- tetrazol~5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-imidazol-5-yl]methyl] -2H-tetrazol-5-yl]biphenyl-4-yl]methyl]-4-cloro-1H-imidazoI- 5-yl]methanol (Tạp chất M).

4 Độ hòa tan (Phụ lục 11.4)

Thiết bị: Kiểu cánh khuấy

Môi trường hòa tan: 900 ml nước đã được đuổi khí.

Tốc độ quay: 50 r/min.

Thời gian: 30 min.

Cách tiến hành:

Dung dịch thử: Sau thời gian hòa tan quy định, lấy một phần dịch hòa tan và lọc, loại bỏ dịch lọc đầu. Pha loãng dịch lọc (nếu cần) với nước để thu được dung dịch có nồng độ Losartan kali khoảng 0,025 mg/ml.

Dung dịch chuẩn: Dung dịch losartan kali chuẩn trong nước có nồng độ khoảng 0,025 mg/ml. Đo độ hấp thụ (Phụ lục 4.1) của các dung dịch thu được ở bước sóng cực đại khoảng 256 nm, trong cốc đo dày 1 cm, dùng nước làm mẫu trắng.

Tính hàm lượng losartan kali, C₂₂H₂₂ClKN₆O, đã hòa tan trong mỗi viên dựa vào độ hấp thụ đo được của dung dịch chuẩn, dung dịch thử và hàm lượng C₂₂H₂₂ClKN₆O trong losartan kali chuẩn.

Yêu cầu: Không được ít hơn 75 % (Q) lượng losartan kali, C₂₂H₂₂ClKN₆O, so với lượng ghi trên nhãn được hòa tan trone 30 min.

5 Định Iượng

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Dung dịch đệm: Hòa tan 1,25 g Kali dihydrophosphat (TT) và 1,5 g dinatri hydrophosphat khan (TT) trong vừa đủ 1000 ml nước. Dung dịch thu được có pH khoảng 7,0.

Pha động A: Acetonitril - dung dịch đệm (15 : 85)

Pha động B: Acetonitril.

Dung dịch thử tính phù hợp của hệ thống: Hòa tan 12 mg losartan kali chuẩn trong bình định mức 50 ml. Thêm 5 ml nước và 5 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT), làm nóng bình ở nhiệt độ 105 °C trong 1 h đến 2 h. Để nguội đến nhiệt độ phòng. Thêm tiếp 5 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1M (TT) và thêm nước vừa đủ thể tích. Điều chỉnh pH của dung dịch thu được đến 6,0 bằng dung dịch natri hydroxyd 0,1 M (TT) hoặc dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT). Dung dịch thu được có chứa 1H-dimer và 2H-dimer, dung dịch này có thể hơi đục. Thêm 3 ml acetonitril (TT) vào 7 ml dung dịch trên, trộn đều, thu được dung dịch trong, dùng để thử tính phù hợp của hệ thống.

Dung dịch chuẩn: Dung dịch có nồng độ losartan kali chuẩn khoảng 0,25 mg/ml trong pha động A.

Dung dịch thử gốc: Chuyển 10 viên vào bình định mức 500 ml, thêm 250 ml pha động A, lắc siêu âm khoảng 15 min, thỉnh thoảng lắc tay trong thời gian siêu âm. Tiếp tục lắc siêu âm thêm 10 min. Để nguội đến nhiệt độ phòng, thêm pha động A vừa đủ thể tích, lắc đều, lọc.

Dung dịch thử: Pha loãng dung dịch thử gốc với pha động A để thu được dung dịch có nồng độ losartan kali khoảng 0,25 mg/ml.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (15 cm x 3,9 mm) được nhồi pha tĩnh B (5 µm).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ờ bước sóng 250 nm.

Tốc độ đòng: 1,0 ml/min.

Thể tích tiêm: 10 µl.

Cách tiến hành:

Tiến hành chạy sắc ký với chương trình dung môi như sau:

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Tiến hành sắc ký với dung dịch thử tính phù hợp của hệ thống, hệ số phân giải giữa hai pic tương ứng với 1H-dimer và 2H-dimer trên sắc ký đồ không nhỏ hơn 2,0; hệ số đối xứng của các pic tương ứng với losartan, 1H-dimer vả 2H-dimer không lớn hơn 2,0.

Tiến hành sắc ký với dung dịch chuẩn, số đĩa lý thuyết của cột không nhò hơn 3000; hệ số đối xứng của pic losartan không lớn hơn 2,0; độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic từ 6 lần tiêm lặp lại không lớn hơn 2,0 %.

Tiến hành sắc ký lần lượt với dung dịch chuẩn và dung dịch thử.

Tính hàm lượng losartan kali, C₂₂H₂₂ClKN₆O, trong mỗi viên dựa vào diện tích pic thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng C₂₂H₂₂ClKN₆O trong losartan kali chuẩn.

6 Bảo quản

Để nơi mát, trong đồ đựng kín, tránh ánh sáng.

7 Loại thuốc

Đối kháng thụ thể angiotensin II (AT₁), điều trị tăng huyết áp.

8 Hàm lượng thường dùng

25 mg, 50 mg, 100mg.