Viên nén Clarithromycin

1 Viên nén Clarithromycin - Dược điển Việt Nam 5

Tabellae Clarithromycini

Là viên nén bao phim chứa clarithromycin. Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận "Thuốc viên nén” mục “Viên bao” (Phụ lục 1.20) và các yêu cầu sau đây:

1.1 Hàm lượng

Clarithromycin, C₃₈H₆₉NO₁₃, phải từ 90,0 % đến 110,0 % so với lượng ghi trên nhãn. 

1.2 Định tính 

Trong phần Định lượng, pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch thừ phải có thời gian lưu tương ứng với thời gian lưu của pic Clarithromycin trên sắc ký đồ của dung dịch clarithromycin chuẩn.

1.3 Nước 

Không được quá 6,0 %. 

Cân chính xác khoảng 0,25 g bột viên, sấy trong chân không dưới áp suất 5 mmHg ở 110 °C trong 3 h (Phụ lục 9.6). 

1.4 Độ hoà tan (Phụ lục 11.4) 

Môi trường hoà tan: 900 ml Dung dịch đệm natri acetat 0,1 M. 

Dung dịch đệm natri acetat 0,1 M: Hoà tan 13,61 g Natri acetat trihydrat (TT) trong 1000 ml nước, điều chỉnh đến pH 5,0 bằng acid acetic 0,1 M(TT). 

Thiết bị: Kiểu cánh khuấy. 

Tốc độ quay: 50 r/min. 

Thời gian: 30 min. 

Cách tiến hành: Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). 

Pha động, dung dịch chuẩn và điều kiện sắc ký thực hiện như trong phần Định lượng. 

Dung dịch thử: Lấy một phần dung dịch môi trường sau khi hòa tan, lọc, bỏ 20 ml dịch lọc đầu, pha loãng dịch lọc với pha động để thu được dung dịch có nồng độ clarithromycin khoảng 125 µg/ ml. 

Yêu cầu: Không ít hơn 80 % (Q) lượng clarithromycin, C₃₈H₆₉NO₁₃, so với lượng ghi trên nhăn được hòa tan trong 30 min.

1.5 Định lượng 

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). 

Pha động: Hỗn hợp của methanol (TT) và dung dịch kali dihydrophosphat 0,067 M (65 : 35), điều chỉnh đến pH 4,0 bằng acid phosphoric (TT). Điều chỉnh tỷ lệ dung môi nếu cần. 

Dung dịch thử: Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình, nghiên thành bột mịn. Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng với 0,2 g clarithromycin vào bình định mức 50 ml, thêm khoảng 35 ml methanol (TT), lắc trong 30 min rồi thêm methanol (TT) vừa đủ, để lắng. Lấy 3,0 ml dịch ở trên thêm pha động vừa đủ 100,0 ml, trộn đều. 

Dung dịch chuẩn: Pha chính xác một lượng clarithromycin chuẩn trong methanol (TT), lắc, siêu âm nếu cần để có dung dịch có nồng độ chính xác khoảng 625 µg/ml. Pha loãng 10,0 ml dung dịch này thành 50,0 ml bằng pha động, trộn đều.

Dung dịch phân giải: Pha tạp chất E chuẩn của clarithromycin (6,11-di-O-methylerythromycin A, C₃₈H₆₉NO₁₃) trong methanol (TT) để được dung dịch có nồng độ khoảng 625 µg/ml. Lấy 10,0 ml dung dịch này và 10,0 ml dung dịch chuẩn vào bình định mức 50 ml, thêm pha động đến vạch và trộn đều. 

1.5.1 Điều kiện sắc ký

Cột kích thước (15 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (5µm)

Nhiệt độ cột duy trì ở khoảng 50 °C. 

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 210 nm. 

Tốc độ dòng: 1,0 ml/min

Thể tích tiêm: 20 µl. 

1.5.2 Cách tiến hành

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Tiến hành sắc ký với dung dịch phân giải, thời gian lưu tương đối của clarithromycin khoảng 0,75 và của tạp chất E là 1,0. Độ phân giải giữa pic của clarithromycin và tạp chất E phải không nhỏ hơn 2,0. 

Tiến hành sắc ký với dung dịch chuẩn, xác định trên pic clarithromycin, sổ đĩa lý thuyết của cột không được nhỏ hơn 750, hệ số đối xứng không nhỏ hơn 0,9 và không lớn hơn 2,0 độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic clarithromycin của 6 lần tiêm lặp lại không lớn hơn 2,0 %.

Tiến hành sắc ký lần lượt với dung dịch chuẩn và dung dịch thử. 

Tính hàm lượng clarithromycin, C₃₈H₆₉NO₁₃, trong viên dựa vào diện tích pic thu được từ sắc ký đồ của dung dịch chuẩn và dung dịch thử và hàm lượng C₃₈H₆₉NO₁₃ trong clarithromycin chuẩn. 

1.6 Bảo quản 

Trong đồ đựng kín, ở nhiệt độ không quá 30 °C. 

1.7 Loại thuốc 

Kháng sinh nhóm macrolid. 

1.8 Hàm lượng thường dùng 

250 mg, 500 mg,

2 Viên nén Clarithromycin - Dược điển Việt Nam 5 bản bổ sung

Là viên nén bao phim chứa clarithromycin.

Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận “Thuốc viên nén” mục “Viên bao" (Phụ lục 1.20) và các yêu cầu sau đây:

Hàm lượng clarithromycin, C₃₈H₆₉NO₁₃, phải từ 90,0 % đến 110,0 % so với lượng ghi trên nhãn.

2.1 Định tính

Trong phần Định lượng, pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải có thời gian lưu tương ứng với thời gian lưu của pic clarithromycin trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn.

2.2 Nước

Không được quá 6,0 %.

Cân chính xác khoảng 0,25 g bột viên, sấy trong chân không dưới áp suất 5 mmHg ở 110 °C trong 3 h (Phụ lục 9.6).

2.3 Độ hoà tan (Phụ lục 11.4)

Thiết bị: Kiểu cánh khuấy.

Môi trường hoà tan: 900 ml dung dịch đệm natri acetat 0,1 M.

Dung dịch đệm natri acetat 0,1 M: Hoà tan 13,61 g natri acetat trihydrat (TT) trong 1000 ml nước, điều chỉnh đến pH 5,0 bằng dung dịch acid acetic 0,1 M (TT).

Tốc độ quay: 50 r/min.

Thời gian: 30 min.

Cách tiến hành

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động, dung dịch chuẩn và điều kiện sắc ký thực hiện như trong phần Định lượng.

Dung dịch thử: Sau thời gian quy định, lấy một phần dịch hòa tan, lọc, bỏ 20 ml dịch lọc đầu, pha loãng dịch lọc với pha động để thu được dung dịch có nồng độ clarithromycin khoảng 125 µg/ml.

Yêu cầu: Không ít hơn 80 % (Q) lượng clarithromycin, C₃₈H₆₉NO₁₃, so với lượng ghi trên nhãn được hòa tan trong 30 min.

2.4 Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động A: Hòa tan 4,76 g Kali dihydrophosphat (TT) trong 1000 ml nước, điều chỉnh đến pH 4,4 bằng dung dịch acid phosphoric loãng (TT) hoặc bằng dung dịch kali hydroxyd (TT) 4,5%.

Pha động B: Acetonitril (TT).

Dung môi pha mẫu: Acetonitril - nước (1 : 1).

Dung dịch thử: Cân chính xác một lượng bột thuốc tương đương với 75 mg clarithromycin vào bình định mức 50 ml, thêm 25 ml acetonitril (TT) để hòa tan, pha loãng và vừa đủ thể tích bằng nước, trộn đều, lọc.

Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng 5,0 ml dung dịch thủ thành 100,0 ml bằng dung môi pha mẫu.

Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 10,0 ml dung dịch đối chiếu (2) thành 100,0 ml bằng dung môi pha mẫu.

Dung dịch đối chiếu (3): Hòa tan 15 mg clarithromycin chuẩn dùng để định tính pic trong 5 ml acetonitril (TT). Thêm nước vừa đủ 10 ml, trộn đều.

2.4.1 Điều kiện sắc ký

Cột kích thước (10 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (3,5 μm).

Nhiệt độ cột: 40 °C.

Detector quang phổ tử ngoại đặt tại bước sóng 205 nm.

Tốc độ dòng: 1,1 ml/min.

Thể tích tiêm: 10 µl

2.4.2 Cách tiến hành

Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau: 

Tiến hành sắc ký với dung dịch thử, dung dịch đối chiếu (1), (2) và (3).

Thời gian lưu tương đối so với clarithromycin (thời gian lưu khoảng 11 min): Tạp chất 1 khoảng 0,38; tạp chất A khoảng 0,42; tạp chất J khoảng 0,63; tạp chất L khoảng 0,74; tạp chất B khoảng 0,79; tạp chất M khoảng 0,81; tạp chất C khoảng 0,89; tạp chất D khoảng 0,96; tạp chất N khoảng 1,15; tạp chất E khoảng 1,27; tạp chất F khoảng 1,33; tạp chất P khoảng 1,35; tạp chất O khoảng 1,41; tạp chất K khoảng 1,59; tạp chất G khoảng 1,72; tạp chất H khoảng 1,82.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống sắc ký: Trên sắc ký. đồ của dung dịch đối chiếu (1), hệ số đối xứng của pic clarithromycin không được lớn hơn 1,7. Trên sắc ký đổi của dung dịch đối chiếu (3), tỷ số đỉnh - hõm (H_p)/H_v) ít nhất bằng 3,0, trong đó H_p, là chiều cao tính từ đường nền của pic tạp chất D và H_v là chiều cao tinh từ đường nền đến điểm thấp nhất của đường cong phân tách giữa pic tạp chất D và pic của clarithromycin.

Để tính hàm lượng, nhân diện tích pic của các tạp chất sau với hệ số hiệu chỉnh tương ứng: Tạp chất G là 0,27; tạp chất H là 0,15.

2.4.3 Giới hạn

Trên sắc ký đồ của dung dịch thử:

Diện tích của mỗi tạp chất không lớn hơn hai lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (1,0 %) và không có quá 4 pic tạp chất lớn hơn 0,8 lần diện tích pic chính của dung dịch đối chiếu (2) (0,4%).

Tổng diện tích các pic tạp chất không được lớn hơn 7 lần diện tích pic chính của dung dịch đối chiếu (2) (3,5 %).

Bỏ qua các pic có diện tích nhỏ hơn 0,2 lần diện tích pic chính của dung dịch đối chiếu (2) (0,1 %).

Bỏ qua các pic rửa giải ra trước tạp chất I và các pic rửa giải ra sau tạp chất H.

2.5 Định lượng

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động: Hỗn hợp của methanol (TT) và dung dịch kali dihydrophosphat 0,067 M (65 : 35), điều chỉnh đến pH 4,0 bằng acid phosphoric (TT). Điều chỉnh tỷ lệ dung môi nếu cần.

Dung dịch thử: Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình, nghiền thành bột mịn. Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng với 0,2 g clarithromycin vào bình định mức 50 ml, thêm khoảng 35 ml methanol (TT), lắc trong 30 min rồi thêm methanol (TT) vừa đủ, để lắng. Lấy 3,0 ml dịch ở trên thêm pha động vừa đủ 100,0 ml, trộn đều. 

Dung dịch chuẩn gốc: Pha chính xác một lượng clarithromycin chuẩn trong methanol (TT), lắc, siêu âm nếu cần để có dung dịch có nồng độ chính xác khoảng 625 µg/ml.

Dung dịch chuẩn: Pha loãng 10,0 ml dung dịch chuẩn gốc thành 50,0 ml bằng pha động, trộn đều.

Dung dịch phân giải: Pha tạp chất E chuẩn của clarithromycin (6,11-di-O-methylerythromycin A, C₃₉H₇₁NO₁₃) trong methanol (TT) để được dung dịch có nồng độ khoảng 625 µg/ml. Lấy 10,0 ml dung dịch này và 10,0 ml dung dịch chuẩn gốc vào bình định mức 50 ml, thêm pha động đến vạch và trộn đều.

2.5.1 Điều kiện sắc ký

Cột kích thước (15 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 μm).

Nhiệt độ cột duy trì ở khoảng 50 °C.

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 210 nm.

Tốc độ dòng: 1,0 ml/min.

Thể tích tiêm: 20 μl.

2.5.2 Cách tiến hành

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Tiến hành sắc ký dung dịch phân giải, thời gian lưu tương đối của clarithromycin khoảng 0,75 và của tạp chất E là 1,0; độ phân giải giữa pic clarithromycin và pic tạp chất E ít nhất là 2,0

Tiến hành sắc ký dung dịch chuẩn, hệ số đối xứng của pic clarithromycin không nhỏ hơn 0,9 và không lớn hơn 1,5; độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic clarithromycin từ 6 lần tiêm lập lại không lớn hơn 2,0%

Tiến hành sắc ký lần lượt với dung dịch chuẩn và dung dich thử.

Tính hàm lượng clarithromycin, C₃₈H₆₉NO₁₃, trong viên dựa vào diện tích pic thu được trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn và dung dịch thử và hàm lượng C₃₈H₆₉NO₁₃, trong clarithromycin chuẩn.

2.6 Bảo quản

Trong đồ đựng kín, ở nhiệt độ không quá 30 °C.

2.7 Loại thuốc

Kháng sinh nhóm macrolid.

2.8 Hàm lượng thường dùng

250 mg, 500 mg.