Trimetazidin Hydroclorid

Trimetazidin hydroclorid là 1-(2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazin dihydroclorid, phải chứa từ 98,5 % đến 101,5 % C₁₄H₂₂N₂O₃.2HCl, tính theo chất đã làm khô.

1 Tính chất

Bột kết tinh màu trắng hay gần như trắng, hút ẩm nhẹ. Dễ tan trong nước, hơi tan trong Ethanol 96 %.

2 Định tính

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại đối chiếu của trimetazidin dihydroclorid.

B. Hòa tan 25 mg chế phẩm trong 5 ml nước lấy 2 ml dung dịch thu được để tiến hành phản ứng (A) của clorid (Phụ lục 8.1).

3 Độ trong và màu sắc của dung dịch

Hòa tan 1,0 g chế phẩm trong nước và pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi.

Dung dịch thu được phải trong (Phụ lục 9.2) và có màu không được đậm màu hơn màu mẫu VN₆ (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).

4 Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động A: Methanol - dung dịch natri heptansulphonat 2,87 g/l được chỉnh đến pH 3,0 bằng dung dịch acid phosphoric 25% (357: 643).

Pha động B: Methanol.

Dung dịch thử: Hòa tan 0,200 g chế phẩm trong nước và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 20,0 mg trimetazidin chuẩn dùng cho thử tính phù hợp của hệ thống trong nước và pha loãng tới 5,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 2,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml với nước. Pha loãng 5,0 ml dung dịch này thành 100,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (3): Pha loãng 25,0 ml dung dịch đối chiếu (2) thành 50,0 ml bằng nước.

4.1 Điều kiện sắc ký

Cột kích thước (15 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh là các hạt octadecylsilyl silica gel hình cầu dùng cho sắc ký (5 μm).

Nhiệt độ cột: 30 °C.

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 240 nm.

Tốc độ dòng: 1,2 ml/min.

Thể tích tiêm: 10 μl

4.2 Cách tiến hành

Tiến hành sắc ký với chương trình pha động như sau:

Cân bằng cột với pha động có thành phần ban đầu trong thời gian ít nhất 1 h.

Tiêm mẫu trắng, dung dịch thử và dung dịch đối chiếu (1), (2) và (3).

Thời gian lưu tương đối so với trimetazidin (thời gian lưu khoảng 25 min) của tạp chất D khoảng 0,2; tạp chất C khoảng 0,4; tạp chất H khoảng 0,6; tạp chất A và tạp chất I khoảng 0,9; tạp chất E khoảng 0,95, tạp chất F khoảng 1,4; tạp chất B khoảng 1,8.

4.3 Tính phù hợp của hệ thống

Tỷ số đỉnh - hõm (H_p/H_v). Ít nhất bằng 3,0. Trong đó H_p là chiều cao của pic tạp chất E so với đường nền; H_v là chiều cao so với đường nền của điểm thấp nhất của đường cong phân tách giữa pic tạp chất E khỏi pic chính thu được trên sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (1).

Tỷ số tín hiệu - nhiễu: Phép thử chỉ có giá trị khi pic chính trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (3) có giá trị tỉ số giữa tín hiệu và nhiễu đường nền ít nhất là 10. Giới hạn:

Hệ số hiệu chỉnh: Để tính toán hàm lượng các tạp chất, nhân diện tích pic của các tạp chất sau với hệ số hiệu chỉnh tương ứng. Tạp chất B có hệ số hiệu chỉnh bằng 0,55; tạp chất C có hệ số hiệu chỉnh bằng 0,37; Tạp chất F có hệ số hiệu chỉnh bằng 0,71.

Từng tạp chất A, B, C, D, E, F, H, I, mỗi tạp có diện tích pic đã hiệu chỉnh, nếu cần, không được lớn hơn diện tích pic chính trên sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (2) (0,1%).

Từng tạp chất khác, mỗi tạp có diện tích pic không được lớn hơn diện tích pic chính trên sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (2) (0,1 %).

Tổng diện tích các pic tạp chất không được lớn hơn 2 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (2) (0,2 %).

Bỏ qua các pic có diện tích nhỏ hơn diện tích pic chính trên sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (3) (0,05 %).

4.4 Ghi chú

Tap chất A: 1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)piperazin,

Tạp chất E: 1-(2,4,5-trimethoxybenzyl piperazin,

Tạp chất F: 1-(2,4,6-trimethoxybenzyl)piperazin,

Tạp chất B: 1,4-bis(2,3,4-trimethoxybenzyl piperazin,

Tạp chất C: 2,3,4-trimethoxybenzaldehyd,

Tạp chất D: (2,3,4-trimethoxyphenylmethanol,

Tạp chất G: Piperazin,

Tạp chất H: Ethyl 4-(2,3,4-trimethoxybenzyl)piperazin-1-carboxylat,

Tạp chất I: 1-methyl-4-(2,3,4-trimethoxybenzyl)piperazin (N-methyl trimetazidin).

5 Piperazin (tạp chất G)

Không được quá 0,1 % (tính theo piperazin khan).

Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4).

Bản mỏng: Silica gel G.

Dung môi khai triển: Amoniac - ethanol 96 % (20 : 80).

Dung dịch thử: Hòa tan 0,10 g chế phẩm trong methanol (TT) và pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu: Hòa tan 22,6 mg piperazin hydrat (TT) trong methanol (TT) và pha loãng thành 100 ml với cùng dung môi. Pha loãng 10 ml dung dịch này thành 100 ml với methanol (TT).

Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 10 μl mỗi dung dịch trên. Triển khai sắc ký đến khi dung môi đi được khoảng 2/3 bản mỏng. Lấy bản sắc ký ra và sấy khô bản mỏng ở 100 °C đến 105 °C trong 30 min. Phun thuốc thử iodoplatinat (TT). Trên sắc ký đồ của dung dịch thử, vết tương ứng với piperazin không được đậm hơn vết chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu.

6 Mất khối lượng do làm khô

Không được quá 2,5 % (Phụ lục 9.6).

(1,000 g. 105 °C, phosphor pentoxyd, áp suất không quá 15 kPa).

7 Tro sulfat

Không được quá 0,1 % (Phụ lục 9.9, phương pháp 2).

Dùng 1,0 g chế phẩm.

8 Định lượng

Hòa tan 0,120 g chế phẩm trong 50 ml nước. Thêm 1 ml acid nitric (TT) và chuẩn độ bằng dung dịch bạc nitrat 0,1 N (CĐ). xác định điểm kết thúc bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thể (Phụ lục 10.2).

1 ml dung dịch bạc nitrat 0,1 N (CĐ) tương đương với 16,96 mg C₁₄H₂₂N₂O₃.2HCl

9 Bảo quản

Đựng trong bao bì kín.

10 Loại thuốc

Thuốc giãn mạch.

11 Chế phẩm

Viên nén.