Thiopental natri

Thiopental natri là hỗn hợp của natri 5-ethyl-5-[(lR5)-1-methylbutyl]-4,6-dịoxo-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2- thiolat và natri carbonat khan, phải chứa từ 84,0 % đến 87,0 % C11H18N2O2S và từ 10,2 % đến 11,2 % Na, cả hai đều tính theo chế phẩm đã làm khô.

1 Tính chất

Bột trắng hơi vàng, hút ẩm. Dễ tan trong nước, tan một phần trong Ethanol khan.

2 Định tính

Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau:

Nhóm I: A, B, E.

Nhóm II: B, C, D, E.

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của cắn thu được ờ phép thử B phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của thiopental chuẩn.

B. Acid hóa 10 ml dung dịch S (xem Độ trong và màu sắc của dung dịch) bằng dung dịch acid hydrocloric loãng (77), dung dịch sùi bọt. Lắc dung dịch thu được với 20 rnl 1,1 -dimethylethyl methyl ether (TT). Tách lấy lớp ether, rửa với 10 ml nước, làm khan bằng natrì sulfat khan (TT), lọc. Làm bay hơi dịch lọc đến khô và sấy cắn ở 100 °c đến 105 °c.

Xác định điểm chảy (Phụ lục 6.7) của cấn. Trộn đồng lượng cắn này với thiopental chuẩn và xác định điểm chảy của hỗn hợp. Điểm chảy của cắn và của hỗn hợp phải khoảng 160 °C. Sự khác biệt về điểm chảy của 2 mẫu trên không được quá 2 °C.

C. Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4).

Bản mỏng: Silica gel GF254.

Dung môi khai triển: Amoniac - ethanol 96 % - methylen clorid(5 : 15 : 80). Dùng lớp dưới.

Dung dịch thử: Hòa tan 0,1 g chế phẩm (dùng cắn thu được ở Định tính B) trong nước và pha loãng thành 100 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiểu: Hòa tan 85 mg thiopental chuẩn trong 10 ml dung dịch natri hydroxyd 2 M (TT) và pha loãng thành 100 ml bằng nước.

Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mòng 10 µl mồi dung dịch trên. Triển khai sắc ký đến khi dung môi đi được 3/4 chiều đài bản mòng. Quan sát ngay bản mỏng dưới ánh sáng tử ngoại ở bước sóng 254 nm. vết chính trẽn sắc ký đồ của dung dịch thử phải tương tự về vị trí và kích thước với vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu.

D. Chế phẩm phải cho phản ứng đặc trưng của barbiturat

có hydro ở nhóm NH không bị thay thế (Phụ lục 8.1).

E. Chế phẩm phải cho phản ứng của natri (Phụ lục 8.1).

3 Độ trong và màu sắc của dung dịch

Dung dịch S: Hòa tan 5,0 g chế phẩm trong nước không

cố carbon dioxyd (TT) và pha loãng thảnh 50 ml với cùng dung môi.

Dung dịch s phải trong (Phụ lục 9.2) và màu không được đậm hơn màu mẫu VL3 (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).

4 Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lòng (Phụ lục 5.3). Chuẩn bị các dung dịch ngay trước khi dùng.

Pha đông: Acetonitril (TT1 - dung dịch acid phosphoric 1 g/l ( 35:65).

Dung dịch thử: Hòa tan 20,0 mg chế phẩm trong pha động và pha loãng thành 20,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bàng pha động, Pha loãng 5,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml bằng pha động.

Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 2 mg thiopental chuẩn dùng để kiểm tra tính phù hợp cùa hệ thống (chứa các tạp chất A, B, C và D) trong pha động và pha loãng thành 2,0 ml với cùng dung môi.

4.1 Điều kiện sắc ký

Cột kích thước (15 cm X 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh end capped octadecylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (5 µm).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 225 nm.

Tốc độ dòng: 1 ml/min.

Thể tích tiêm: 10 pl.

4.2 Cách tiến hành

Tiến hành sắc ký với thời gian gấp 2 lần thời gian lưu của thiopental.

Định tính các tạp chất: Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo thiopental chuẩn dùng để kiểm tra tính phù hợp của hệ thống (chứa các tạp chất A, B, c và D) và sắc ký đồ của

dung dịch đối chiếu (2) để xác định pic của tạp chất A, B, C và D.

Thời gian lưu tương đối so với thiopental (thời gian lưu khoảng 20 min): Tạp chất A khoảng 0,3; tạp chất B khoảng 0,4; tạp chất c khoảng 0,9; tạp chất D khoảng 1,3.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2), độ phân giải giữa pic của tạp chất A và pic của tạp chất B ít nhất là 1,5 và độ phân giải giữa pic của tạp chất c và pic thiopental ít nhất là 1,5.

4.3 Giới hạn

Hệ số hiệu chỉnh: Để tính hàm lượng nhân diện tích pic của tạp chất B với 1,5.

Tạp chất C: Diện tích pic tạp chất c không được lớn hơn 6 lần diện tích pic chính trên sắc ký đô của dung dịch đòi chiếu (1) (3,0 %).

Tạp chất B: Diện tích pic tạp chất B đã hiệu chỉnh không được lớn hơn 2 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) ( 1,0 %).

Tạp chất D: Diện tích pic tạp chất D không được lớn hơn 0,6 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,3 %).

Các tạp chất khác: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn 0,2 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,10 %).

Tổng điện tích pic của tất cả các tạp chất không được lớn hơn 10 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (5,0 %).

Bỏ qua những pic có diện tích nhỏ hơn 0,1 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đổi chiểu (1) (0,05 %).

4.4 Ghi chú

Tạp chất A: 5 -[(lRS)-1 -methylbutyl] -2-thioxo-2,3-dihydropyrimidin4,6(1H,5H)-trion.

Tạp chất B: 5-ethyl-5-[(lftS)'l-methylbutyl]pyrimidin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion.

Tạp chất C: 5-ethyl-5-(l -ethylpropyl)-2-thioxo-2,3-dihydropynmidin-4,6(l H,5H)-dion.

Tạp chất D: Hỗn hợp của acid (2RS,3RS)-2-(carbamothioylcarbamoyl)-2-

ethyl-3-methylhexanoic và acid(2RS,3.SR)-2-(carbamothioylcarbamoyl)-

2-ethyl-3-methylhexanoic.

5 Clorid

Không được quá 0,033 % (Phụ lục 9.4.5).

Thêm 35 ml nước và 10 ml dung dịch acid nitrìc 2 M (TT) vào 5 ml dung dịch s. Lắc với 1,1-dimethylethyl methyl ether (TT) 3 lần, mồi lần 25 ml. Bò lớp phía trên, đun trên cách thủy lớp nước để loại hoàn toàn dung môi hữu cơ.

Dùng 15 inl lớp nước thu được để thử

6 Mất khối lượng do làm khô

Không được quá 2,5 % (Phụ lục 9.6).

(0,50 g; chân không; 100 °C; 4 h).

7 Định lượng

Na tri: Hòa tan 0,400 g chế phẩm trong 30 ml nước. Dùng 0,1 ml dung dịch đỏ methyỉ (77) làm chỉ thị, chuẩn độ bằng dung dịch acid hydrocloric 0,1 N (CĐ) đến khi màu của dung dịch chuyển sang đỏ. Đun sôi nhẹ 2 min, để nguội, nếu cần thi tiếp tục chuẩn độ bằng dung dịch acid hydrocloric 0,1 N (CĐ) đến màu đỏ như cũ.

1 ml dung dịch acid hydrocloric. 0,1N (CĐ) tương đương với 2,299 mg Na.

Thiopental: Hòa tan 0,150 g chế phẩm trong 5 ml nước, thêm 2 ml dung dịch acid sulfuric 1M (TT) rồi chiết với clorofom (TT) 4 lần, mỗi lần 10 ml. Gộp các dịch chiết thủy. Hòa tan cắn trong 30 ml dimethylformamide (TT) đã được trung hòa trước, thêm 0,1 ml dung dịch xanh thymol 0,2 % trong methanol (TT). Chuẩn độ ngay bằng dung dịch lithi methoxyd 0,1 M (CĐ) đên khi dung dịch chuyển sang màu xanh lam, tránh để dung dịch tiếp xúc với carbon dioxyd của không khí trong suôt quá trình định lượng.

1 ml dung dịch lithi methoxyd 0,1 M (CĐ) tương đương với 24,23 mg C11H18N2O 2S.

8 Bảo quản

Trong bao bì kín và tránh ánh sáng.

9 Loại thuốc

Gây mê.

10 Chế phẩm

Thuốc tiêm