Theophylin

Theophylin là 1,3-dimethyl-3,7 dihydro-1H-purin-2,6- dion ở dạng ngậm một phân tử nước hoặc khan, phải chứa từ 99,0% đến 101,0% C₇H₈N₄O₂, tính theo chế phẩm khan với dạng ngậm nước và tính theo chế phẩm đã làm khô với dạng khan.

1 Tính chất

Bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng. Khó tan trong nước, hơi tan trong Ethanol 96%, tan trong các dung dịch hydroxyd kiềm, amoniac và các acid vô cơ.

2 Định tính

Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau:

Nhóm 1: A, D.

Nhóm II: B, C, D, E.

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm (nếu chế phẩm ngậm nước thì sấy ở 100 °C đến 105 °C trước khi đo) phải phù hợp với phố hấp thụ hồng ngoại của theophylin chuẩn.

B. Điểm chảy (Phụ lục 6.7) của chế phẩm sau khi sấy khô ở 100 °C đến 105 °C, ở trong khoảng 270 °C đến 274 °C. C. Đun 10 mg chế phẩm với 1,0 ml dung dịch Kali hydroxyd 36% trong cách thủy ở 90 °C trong 3 min, sau đó thêm 1,0 ml dung dịch acid sulfanilic đã được diazo hóa (TT). Màu đỏ xuất hiện chậm. Thực hiện một mẫu trắng.

D. Chế phẩm phải đạt yêu cầu của phép thử Mất khối lượng do làm khô (với dạng khan) và phép thử Nước (với dạng ngậm nước).

E. Chế phẩm phải cho phản ứng của nhôm xanthin (Phụ lục 8.1).

3 Độ trong và màu sắc của dung dịch

Dung dịch S: Hòa tan 0,5 g chế phẩm trong nước không có carbon dioxyd (TT) bằng cách đun nóng, để nguội và pha loãng thành 75 ml với cùng dung môi.

Dung dịch S phải trong (Phụ lục 9.2) và không màu (Phụ lực 9.3, phương pháp 2)

4 Giới hạn acid

Thêm 0,1 ml dung dịch đỏ methyl (TT) vào 50 ml dung dịch S, dung dịch có màu đỏ. Lượng dung dịch Natri hydroxyd 0,01 N (CĐ) cần dùng để chuyển dung dịch sang màu vàng không quá 1,0 ml.

5 Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động. Acetonitril dùng cho sắc ký - dung dịch A (7.93).

Dung dịch A: Dung dịch natri acetat (TT) 0,136% có chứa acid acetic băng (TT) 5,0 ml/L

Dung dịch thử: Hòa tan 40,0 mg chế phẩm trong pha động và pha loãng thành 20,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng pha động. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 mì băng pha động.

Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 10 mg theobromin (TT) trong pha động, thêm 5 ml dung dịch thử và pha loãng thành 100 ml bằng pha động. Pha loãng 5 ml dung dịch thu được thành 50 ml bằng pha động.

5.1 Điều kiện sắc ký

Cột kích thước (25 cm × 4 mm) được nhồi pha tĩnh C (7 µm). Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 272 nm.

Tốc độ dòng: 2,0 ml/min.

Thể tích tiêm: 20 µl.

5.2 Cách tiến hành

Tiến hành sắc ký với thời gian gấp 3,5 lần thời gian lưu của theophylin. 

Thời gian lưu tương đối so với theophylin (thời gian lưu khoảng 6 min): Tạp chất C khoảng 0,3; tạp chất B khoảng 0,4 , tạp chất D khoảng 0,5; tạp chất A khoảng 2,5.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2), độ phân giải giữa pic theobromin và pic theophylin ít nhất là 2,0.

5.3 Giới hạn

Tạp chất A, B, C, D: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,1%).

Tạp chất khác: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn điện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đổi chiếu (1) (0,1%).

Tổng diện tích píc của tất cả các tạp chất không được lớn hơn 5 lần diện tích píc chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,5%).

Bỏ qua những pic có diện tích nhỏ hơn 0,5 lần diện tích pic chính thu 1 được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,05%).

5.4 Ghi chú

Tạp Tạp chất A: 1,3,7-trimethyl-3,7-dihydro-1H-purin-2,6-dion (caffein).

Tạp chất B: 3-methyl-3,7-dihydro-1H-purin-2,6-dion.

Tạp chất C: N-(6-amino-1,3-dimethyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro pyrimidin-5-yl)formamid.

Tạp chất D: N-methyl-5-(methylamino)-1H-imidazol-4-carboxanid ( theophylidin)

Tạp chất E: 1,3-dinsethyl-7,9-dihydro-11/-purin-2,6,8(3H)-trion

Tạp chất F: 7-(2-hydroxyethyl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydro-1H- purin-2,6-dion (etofylin).

6 Kim loại nặng

Không được quá 20 phần triệu (Phụ lục 9.4.8).

Lấy 1,0 g chế phẩm tiến hành thử theo phương pháp 3. Dùng 2 ml dung dịch chì mẫu 10 phần triệu Pb (TT) để chuẩn bị mẫu đối chiếu.

7 Mất khối lượng do làm khô

(Áp dụng với chế phẩm dạng khan).

Không được quá 0,5% (Phụ lục 9.6).

(1,000 g. 105 °C).

8 Nước

Áp dụng với chế phẩm dạng ngậm nước.

Từ 8,0% đến 9,5% (Phụ lục 10.3).

Dùng 0,20 g chế phẩm

9 Tro sulfat

Không được quá 0,1% (Phụ lục 9.9, phương pháp 2).

Dùng 1,0 g chế phẩm.

10 Định lượng

Hòa tan 0,150 g chế phẩm dạng khan hoặc 0,160 g chế phẩm dạng ngậm nước trong 100 ml nước, thêm 20 ml dung dịch bạc nitrat 0.1 N (CĐ) và lắc. Thêm 1 ml dung dịch xanh bromothymol (TT). Chuẩn độ bằng dung dịch natri hydroxyd 0.1 N (CD).

1 ml dung dịch natri hydroxyd 0.1 N (CĐ) tương đương với 18,02 mg C7H8N4O2.

11 Bảo quản

Trong bao bì kín.

12 Loại thuốc

Ức chế phosphodiesterase không chọn lọc, giãn phế quản.

13 Chế phẩm

Viên nén.