Terfenadin

Terfenadin là (1RS)-1-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-4- [4-(hydroxydiphenylmethyl) piperidin-1-yl]butan-1-ol, phải chứa từ 98,5% đến 101,0% C₃₂H₄₁NO₂, tính theo chế phẩm đã làm khô.

1 Tính chất

Bột kết tinh đa hình, màu trắng hoặc gần như trắng. Rất khó tan trong nước và trong acid hydrocloric loãng, dễ tan trong methylen clorid, tan trong methanol.

2 Định tính

Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau:

Nhóm I: A.

Nhóm II: B, C, D.

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của terfenadin chuẩn.

B. Điểm chảy từ 146 °C đến 152 °C (Phụ lục 6.7).

C. Hòa tan 50,0 mg chế phẩm trong methanol (TT) và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi. Phổ hấp thụ tử ngoại (Phụ lục 4.1) của dung dịch thu được trong khoảng từ bước sóng 230 nm đến 350 nm, có cực đại hấp thụ ở 259 nm và hai vai tại 253 nm và 270 nm. Độ hấp thụ riêng ở cực đại hấp thụ phải từ 13,5 đến 14,9.

D. Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4).

Bản mỏng: Silica gel F₂₅₄.

Dung môi khai triển: Methanol-methylen clorid (10: 90).

Dung dịch thử: Hòa tan 50 mg chế phẩm trong methylen clorid (TT) và pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu: Hòa tan 50 mg terfenadin chuẩn trong methylen clorid (TT) và pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi.

Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 10 µl mỗi dung dịch trên. Triển khai sắc ký đến khi dung môi đi được khoảng 15 cm. Để khô bản mỏng ngoài không khí. Quan sát dưới ánh sáng tử ngoại ở bước sóng 254 nm, vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải phù hợp về vị trí và kích thước với vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu.

3 Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động: Pha loãng 600 ml acetonitril (TT₁) thành 1000 ml bằng dung dịch đệm phosphat diethylamoni pH 6,0 (TT).

Dung dịch thử: Hòa tan 15 mg chế phẩm trong pha động và pha loãng thành 10,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 10,0 ml bằng pha động. Tiếp tục pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 20,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 15 mg tạp A chuẩn trong pha động và pha loãng thành 10,0 ml với cùng dung môi. Lấy 5,0 ml dung dịch thu được, thêm 5,0 ml dung dịch thử và pha loãng thành 50,0 ml bằng pha động.

Dung dịch đối chiếu (3): Pha loãng 10,0 ml dung dịch đối chiếu (1) thành 25,0 ml bằng pha động.

Dung dịch đối chiếu (4): Hòa tan 0,1 g Kali iodid (TT) trong pha động và pha loãng thành 100 ml với cùng dung môi. Pha loãng 1 ml dung dịch thu được thành 100 ml bằng pha động.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh octylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (5 µm).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 217 nm.

Tốc độ dòng: 1 ml/min.

Thể tích tiêm: 20 μι.

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký với thời gian gấp 5 lần thời gian lưu của terfenadin.

Phép thử chỉ có giá trị khi trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2), độ phân giải giữa pic terfenadin và pic tạp chất A ít nhất là 5,0 và thừa số dung lượng của terfenadin không nhỏ hơn 2,0, sử dụng Kali iodid (TT) là thành phần không lưu giữ [dung dịch đối chiếu (4)].

Giới hạn: Trên sắc ký đồ của dung dịch thử:

Tạp chất A, B, C, D, E, F, G, H, I, J: Diện tích pic của mỗi tạp chất không được lớn hơn diện tích pic chính trên sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (3) (0,2%).

Tổng tạp chất: Tổng diện tích pic của các tạp chất không được lớn hơn diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (1) (0,5%).

Bỏ qua các pic có diện tích nhỏ hơn 0,025 lần diện tích của pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiều (3) (0,005%).

Ghi chú:

Tạp chất A: (1-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(hydroxy- diphenylmethyl)piperidin-1-yl]butan-1-on).

Tạp chất B: (1RS)-1-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-4-[4. (diphenylmethyl)piperidin-1-yl]butan-1-ol.

Tạp chất C: 1-[(4RS)-4-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-4-hydroxyl-butyl]-4(hydroxydiphenylmethyl)piperidin 1-oxid.

Tạp chất D: (1RS)-1-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-4-[4- (diphenylmethylen)piperidin-1-yl]butan-1-ol.

Tạp chất E: Acid 1-[(4RS)-4-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-4- hydroxybutyl]piperidin-4-carboxylic.

Tạp chất F: 1-[4-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]but-3-enyl]-4- (diphenylmethylen)piperidin.

Tạp chất G: [1-[4-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]but-3-enyl] piperidin-4-yl]diphenylmethanol.

Tạp chất H: [1-[4-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]butyl]piperidin- 4-yl]diphenylmethanol.

Tạp chất I: Diphenyl(piperidin-4-yl)methanol.

Tạp chất J: Ethyl 1-[(4RS)-4-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-4- hydroxybutyl]piperidin-4-carboxylat.

4 Mất khối lượng do làm khô

Không được quá 0,5% (Phụ lục 9.6).

(1,000 g, 60 °C, áp suất không quá 0,5 kPa).

5 Tro sulfat

Không được quá 0,1% (Phụ lục 9.9, phương pháp 2).

Dùng 1,0 g chế phẩm.

6 Định lượng

Hòa tan 0,400 g chế phẩm trong 50 ml acid acetic khan (TT). Chuẩn độ bằng dung dịch acid percloric 0,1 N (CĐ). Xác định điểm kết thúc bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế (Phụ lục 10.2).

1 ml dung dịch acid percloric 0,1 N (CĐ) tương đương với 47,17 mg C₃₂H₄₁NO₂.

7 Bảo quản

Tránh ánh sáng.

8 Loại thuốc

Đối kháng thụ thể histamin H₁.

9 Chế phẩm

Viên nén.