Telmisartan (Telmisartanum)

Telmisartan là acid 4'-[[4-methyl-6-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2- carboxylic, phải chứa từ 99,0 % đến 101,0 % C₃₃H₃₀N₄O₂ tính theo chế phẩm đã làm khô.

1 Tính chất

Bột kết tinh màu trắng hoặc hơi vàng nhạt, đa hình. Thực tế không tan trong nước, khó tan trong methanol, hơi tan trong methylen clorid và tan trong dung dịch natri hydroxyd 1 M.

2 Định tính

Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của telmisartan chuẩn. Nếu phổ thu được ở dạng rắn khác nhau thì hòa tan riêng rẽ chế phẩm và telmisartan chuẩn trong Ethanol khan (TT) nóng, bay hơi đến khô và ghi phổ mới của cắn thu được.

3 Màu sắc của dung dịch

Hòa tan 0,5 g chế phẩm trong Dung dịch natri hydroxyd 1 M (TT) và pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi. Dung dịch phải không được có màu đậm hơn dung dịch màu mẫu V₄ (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).

4 Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động A: Hòa tan 2,0 g Kali dihydrophosphat (TT) và 3,5 g Natri pentansulfonat (TT) trong nước, điều chỉnh đến pH 3,0 bằng acid phosphoric 10 % (TT) và pha loãng thành 1000 ml với nước.

Pha động B: Methanol (TT₂) - acetonitril (TT₁) (20 : 80).

Dung dịch thử: Thêm vào 25 mg chế phẩm khoảng 5 ml methanol (TT) và 100 µl dung dịch natri hydroxyd 1M (TT). Hòa tan bằng lắc siêu âm và pha loãng thành 50 ml với methanol (TT).

Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 10,0 ml với methanol (TT). Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 100,0 ml với methanol (TT).

Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan chất chuẩn có trong 1 lọ telmisartan chuẩn dùng để kiểm tra tính phù hợp của hệ thống (chứa tạp chất A, B, C, E và F) trong 2 ml methanol (TT).

Dung dịch đối chiếu (3): Thêm vào 5 mg telmisartan chuẩn dùng để định tính pic (chứa tạp chất D) khoảng 5 ml methanol (TT) và 100 µl dung dịch natri hydroxyd 1 M (TT). Hòa tan bằng lắc siêu âm và pha loãng thành 10 ml với methanol (TT).

4.1 Điều kiện sắc ký

Cột kích thước (12,5 cm × 4,0 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 µm) với kích thước lỗ xốp 10 nm.

Nhiệt độ cột: 40 °C.

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 230 nm.

Tốc độ dòng: 1,0 ml/min.

Thể tích tiêm: 10 µl.

4.2 Cách tiến hành

Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:

Định tính các tạp chất: Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo telmisartan chuẩn dùng để kiểm tra tính phù hợp của hệ thống và sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) đế định tính các pic tạp chất A, B, C, E và F. Sử dụng sắc ký đồ kèm theo telmisartan chuẩn dùng để định tính pic và sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) để định tính pic của tạp chất D. Thời gian lưu tương đối so với telmisartan (thời gian lưu khoảng 15 min): Tạp chất A khoảng 0,2; tạp chất E khoảng 0,6; tạp chất F khoảng 0,7; tạp chất B khoảng 0,9, tạp chất C khoảng 1,5; tạp chất D khoảng 1,6.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) phải giống sắc ký đồ kèm theo telmisartan chuẩn dùng để kiểm tra tính phù hợp của hệ thống. Phép thử chỉ có giá trị khi độ phân giải giữa pic của tạp chất B và pic telmisartan ít nhất bằng 3,0.

4.3 Giới hạn

Trên sắc ký đồ của dung dịch thử

Tạp chất C và D: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn 2 lần diện tích của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,2 %).

Tạp chất A và B: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn 1,5 lần diện tích của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,15 %).

Các tạp chất khác: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn diện tích của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,10 %).

Tổng diện tích của tất cả các pic tạp chất không được lớn hơn 10 lần diện tích của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (1,0%).

Bỏ qua những pic có diện tích không lớn hơn 0,5 lần diện tích của pic chính trên sắc ký đổ của dung dịch đối chiếu (1) (0,05%).

4.4 Ghi chú

Tạp chất A: 4-methyl-6-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-2-propyl- 1H-benzimidazol.

Tạp chất B: Acid 4'-[[7-methyl-5-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carboxylic.

Tạp chất C: 1,1-dimethylethyl 4'-[[4-methyl-6-(1-methyl-1H- benzimidazol-2-yl)-2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carboxylat.

Tạp chất D: Chưa xác định.

Tạp chất E: Acid 1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-4-methyl- 2-propyl-1H-benzimidazol-6-carboxylic.

Tạp chất F: 4'-[[4-methyl-6-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)- 2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]biphenyl-2-carboxamid.

5 Mất khối lượng do làm khô

Không được quá 0,5 % (Phụ lục 9.6).

(1,000 g; 105 °C).

6 Tro sulfat

Không được quá 0,1 % (Phụ lục 9.9, phương pháp 2).

Dùng 1,0 g chế phẩm.

7 Định lượng

Hòa tan 0,190 g chế phẩm trong 5 ml acid formic khan (TT). Thêm 75 ml anhydrid acetic (TT). Chuẩn độ bằng dung dịch acid percloric 0,1 N (CĐ). Xác định điểm kết thúc bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế (Phụ lục 10.2).

1 ml dung dịch acid percloric 0,1 N (CĐ) tương đương với 25,73 mg C₃₃H₃₀N₄O₂.

8 Bảo quản

Trong bao bì kín, tránh ánh sáng.

9 Loại thuốc

Đối kháng thụ thể angiotensin II (AT₁).

10 Chế phẩm

Viên nén.