Tamoxifen citrat (Tamoxifeni Citras)

Tamoxifen citrat là 2-[4-[(Z)-1,2-diphenylbut-1-enyl]phenoxy]- N,N-dimethylethanamin dihydrogen 2-hydroxypropan-1,2,3-tricarboxylat, phải chứa từ 99,0 % đến 101,0 % C₂₆H₂₉NO.C₆H₈O₇, tính theo chế phẩm đã làm khô.

1 Tính chất

Bột kết tinh trắng hay gần như trắng, đa hình. Tan trong methanol, khó tan trong nước và aceton.

2 Định tính

Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau:

Nhóm 1: A.

Nhóm II: B, C.

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của tamoxifen citrat chuẩn. Nếu so sánh phổ có sự khác nhau thì hòa tan mẫu thử và mẫu đối chiếu riêng biệt trong aceton (TT), bay hơi đến khô và dùng cắn để đo phổ mới.

B. Hòa tan 20 mg chế phẩm trong methanol (TT) và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi. Pha loãng 5,0 ml dung dịch thu được thành 100,0 ml với methanol (TT). Phổ hấp thụ tử ngoại (Phụ lục 4.1) của dung dịch thu được trong khoảng bước sóng từ 220 đến 350 nm có hai hấp thụ cực đại ở 237 nm và 275 nm. Tỉ số độ hấp thụ ở bước sóng 237 so với độ hấp thụ ở bước sóng 275 nm từ 1,45 đến 1,65.

C. Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4).

Bản mỏng: Silica gel F₂₅₄

Dung môi khai triển: Triethylamin - toluen (10 : 90)

Dung dịch thử: Hòa tan 10 mg chế phẩm trong methanol (TT) và pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (1): Hoà tan 10 mg tamoxifen citrat chuẩn trong methanol (TT) và pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (2): Hoà tan 10 mg tamoxifen citrat chuan và 10 mg clomifen citrat chuẩn trong methanol (TT) và pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi.

Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 5 µl mỗi dung dịch trên. Triển khai sắc ký đến khi dung môi đi được khoảng 3/4 bản mỏng. Lấy bản mỏng ra, để khô bản mỏng ngoài không khí. Kiểm tra dưới đèn tử ngoại ở bước sóng 254 nm. Vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch thứ phải tương ứng về vị trí và kích thước với vết chính trên sắc ký đổ của dung dịch đối chiếu (1). Phép thử chỉ có giá trị khi trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) cho 2 vết tách riêng biệt.

3 Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động: Trộn đều 40 thể tích acetonitril (TT) và 60 thể tích dung dịch chứa 0,09 % Natri dihydrophosphat (TT) và 0,48 % N,N-dimethyloctylamin (TT), điều chỉnh pH đến 3,0 bằng acid phosphoric (TT).

Pha các dung dịch sau trong điều kiện tránh ánh sáng và dùng ngay sau khi pha:

Dung dịch thử: Hòa tan 15,0 mg chế phẩm trong pha động và pha loãng thành 10,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 15 mg tamoxifen citrat chuẩn dùng cho thử hiệu năng trong pha động và pha loãng thành 10,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng pha động.

3.1 Điều kiện sắc ký

Cột kích thước (25 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 µm).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sống 240 nm.

Tốc độ dòng: 1,2 ml/min.

Thể tích tiêm: 10 µl.

3.2 Cách tiến hành

Cân bằng cột với pha động trong 30 min.

Thời gian chạy sắc ký bằng 2 lần thời gian lưu của tamoxifen. Tính phù hợp của hệ thống: Tiến hành sắc ký với dung dịch đối chiếu (1), sắc ký đồ thu được phải tương ứng với sắc ký đồ cung cấp kèm theo tamoxifen citrat chuẩn dùng cho thử hiệu năng và pic tạp chất F phải được tách khỏi pic chính đến tận đường nền. Độ phân giải giữa pic tạp chất A và pic tạp chất F không nhỏ hơn 3.

3.3 Yêu cầu

Trên sắc ký đổ của dung dịch thử:

Tạp chất A, B, C, D, E, F, G, H: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn 0,3 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,3 %).

Tổng diện tích pic các tạp chất (trừ tạp chất A): Không được quá 0,5 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,5 %).

Bỏ qua các pic có diện tích nhỏ hơn 0,05 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,05 %) và pic tương ứng với citrat (thời gian lưu khoảng 2,5 min).

3.4 Ghi chú

Tạp chất A: 2-(4-((E)-1,2-diphenylbut-1-enyl]phenoxy]-N,N- dimethylethanamin [(E)-isomer],

Tạp chất B: 1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy)phenyl]-1,2-diphenyl butan-1-ol,

Tạp chất C: 2-[4-[(EZ)-1,2-diphenylethenyl]phenoxy)-N,N-dimethyl ethanamin,

Tạp chất D: 2-(4-((EZ)-1,2-diphenylprop-1-enyl]phenoxy]-N.N- dimethylethanamin,

Tạp chất E: 2-{2-((EZ)-1,2-diphenylbut-1-enyl]phenoxy]-N,N-dimethylethanamin,

Tạp chất F: 2-(4-((Z)-1,2-diphenylbut-1-enyl]phenoxyl-N- methylethanamin,

Tạp chất G: (2RS)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-2- phenylbutan-1-on,

Tạp chất H: 2-{4-((Z)-1-f4-{(RS)-(4-(2-(dimethylamino)ethoxyl phenyl]phenylmethyl]phenyl]-2-phenylbut-1-enyl]phenoxy)-N,N-dimethylethanamin.

4 Mất khối lượng do làm khô

Không được quá 0,5 % (Phụ lục 9.6).

(1,000 g; 65 °C; 4 h trong chân không).

5 Tro sulfat

Không được quá 0,1 % (Phụ lục 9.9, phương pháp 2).

Dùng 1,0 g chế phẩm.

6 Định lượng

Hòa tan 0.400 g chế phẩm trong 75 ml acid acetic khan (TT). Chuẩn độ bằng dung dịch acid percloric 0,1 N (CĐ) dùng dung dịch naphtolbenzein (TT) làm chỉ thị.

1 ml dung dịch acid percloric 0,1 N (CĐ) tương đương với 56,36 mg C₃₂H₃₇NO₈.

7 Bảo quản

Trong bao bì kín, tránh ánh sáng.

8 Loại thuốc

Thuốc chống ung thư đối kháng thụ thể estrogen.

9 Chế phẩm

Viên nén.