Sultamicilin

Sultamicilin là methylen (2S,5R,6R)-6-[[2R)- aminophenylacetyl]

amino]-3,3-đirnethyi-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat(2S,5R)-3,3 -dimethyl-4,4,7-trioxo-4X6-thia-1 -azạbicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat, phải chứa từ 96,0 % đến 102.0 % C25H30N4O9S2, tính theo chế phẩm khan.

Sản phẩm được bán tổng từ một sản phẩm lên men.

1 Tính chất

Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng, hơi hút ẩm. Thực tế không tan trong nước và Ethanol 96 %, rất khó tan trong methanol.

2 Định tính

Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của sultamicilin chuẩn.

3 Góc quay cực riêng

Từ +190° đến +210°, tỉnh theo chế phẩm khan (Phụ lục 6.4).

Hòa tan 0,500 g chế phẩm trong dimethylformamide (TT)và pha loãng thảnh 50,0 ml với cùng dung môi.

4 Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lòng (Phụ lục 5.3). Chuẩn bị các dung dịch ngay trước khi dùng hoặc bảo quân các dung dịch này không quá 6 h ở nhiệt độ từ 2 °c đến 8 °c.

Pha động A: Dung dịch natri dihydrophosphat (TT) 4,68 g/1 được điều chỉnh đến pH 3,0 bằng acid phosphoric (TT).

Pha động B: Acetonitrile (TT)).

Dung dịch A: Methanol (TT[) - acetonitrile (TT/) (20 : 80).

Dung dịch B: Hòa tan 1,56 g natri dihyrophosphat (TT) trong 900 ml nước. Thêm 7,0 ml acid phosphoric (TT) và pha loãng thành 1000 ml bằng nước.

Dung dịch mẫu trắng: Dung dịch B - dung dịch A (30 : 70).

Dung dịch thử: Hòa tan 50,0 mg chế phẩm trong 35 ml dung dịch A và lắc siêu âm khoảng 1 min. Thêm 13 ml dung dịch B, trộn đều và lắc siêu âm khoảng 1 min. Pha loãng dung dịch thu được thành 50,0 ml bằng dung dịch B và trộn đều.

Dung dịch đối chiếu (ỉ): Hòa tan 70,0 mg sultamicilin tosilat chuẩn trong 35 ml dung dịch A và lắc siêu âm khoảng 1 min. Thêm 13 ml dung dịch B, trộn đều và lắc siêu âm khoảng 1 min. Pha loãng dung dịch thu được thành 50.0 ml bằng dung dịch B và trộn đều.

Dung dịch đối chiếu (2): Phân tán 15 mg sultamicilin tosilat chuẩn trong 20 ml dung dịch natri hydroxyd 0,04 % (TT) và lắc siêu âm khoảng 5 min. Thêm 20 mi dung dịch acid hydrocloric (TT) 0,36 g/1 và pha loãng thành 100 ml bằng nước.

Dung dịch đổi chiếu (3): Pha loãng 1,0 ml dung dịch đối chiếu (1) thành 100,0 ml bằng dung dịch mẫu trắng, Dung dịch đối chiếu (4) : Hòa tan 17,3 mg ampicilin trihydrat chuẩn (tạp chất C) và 15,0 mg Sulbactam chuẩn (tạp chất A) trong nước và pha loãng thành 50 ml với cùng dung môi. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 100,0 ml bằng nước.

Dung dịch đối chiếu (5): Hòa tan 5 me sultamicilin chuẩn dùng định tính pic (chứa tạp chất G) trong 7,0 ml dung dịch A và lấc siêu âm khoảng 1 min. Pha loãng dung dịch thu được thành 10,0 ml bằng dung dịch B, trộn đều và lắc siêu âm trong khoảng 1 min.

4.1 Điều kiện sắc ký

Cột kích thước (10 cm X 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (3,5 pm).

Detector quang phổ từ ngoại đặt ở bước sóng 215 nra.

Nhiệt độ cột: 25 °c.

Tốc độ dòng: 1,0 ml/min.

Thể tích tiêm: 5 µl.

4.2 Cách tiến hành

Tiến hành sắc ký với chương trình dung môi như sau:

Tiến hành sắc ký với dung dịch mẫu trắng, dung dịch thừ và dung dịch đối chiếu (2), (3), (4) và (5).

Định tính các tạp chất: Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo sultamicilin chuẩn dùng để định tính pic và sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (5) để xác định pic của tạp chất G.

Thời gian lưu tương đổi so với sultamicilin (thời gian lưu khoảng 9,3 min): Tạp chất A khoảng 0,41; acid ampicilin peniciloic khoảng 0,47; tạp chất B khoảng 0,50; tạp chất C khoảng 0,55; tạp chất D khoảng 0,94; tạp chất E khoảng 1,09; tạp chất F khoảng 1,26; tạp chất G khoảng 1,42.

Kiểm tra tính phù hợp cùa hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2), độ phân giải giữa pic acid ampicilin peniciloic và pic tạp chất B ít nhất là 2,5 và độ phân giải giữa pic tạp chất B và pic tạp chất C ít nhất là 2,5.

4.3 Giới hạn

Trên sắc ký đồ thu được từ dung địch thử:

Tạp chất G: Diện tích pic tạp chất G không được lớn hơn diện tích pic sultamicilin thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) (1,0 %).

Tạp chất A: Diện tích pic tạp chất A không được lớn hơn diện tích pic tương ứng thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (4) (0,3 %).

Tạp chất B: Diện tích pic tạp chất B không được lớn hơn điện tích pic tương ứng thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đổi chiếu (3) (0,3 %).

Tạp chất C: Diện tích pic tạp chất c không được lớn hơn diện tích pic tương ứng thu được trên săc ký đô của dung dịch đối chiếu (4) (0,3 %).

Tạp chất D, E, F: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn 0,3 lần diện tích pic sultamicilin thu đươc trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) (0,3 %).

Tạp chất khác: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn 0,3 lần diện tích pic Sultamicillin thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đổi chiếu (3) (0,3 %).

Tổng diện tích pic của tất cả các tạp chất không được lớn hơn 3 lần diện tích pic sultamicilin thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) (3,0 %).

Bỏ qua những pic cố diện tích nhò hơn 0,1 lần diện tích pic sultamicilin thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) (0,1 %).

5 Ethyl acetat

Không được quá 2,5 %.

Phương pháp sắc ký' khí tiêm pha hơi (Phụ lục 5.2).

Dung dịch thử: Hòa tan 0,200 g chê phẩm trong 7,0 ml hỗn hợp nước - dimethylformamide (1 : 99).

Dung dịch đối chiểu: Hòa tan 0,200 g ethyl acetat (TT) trong 240 ml hỗn hợp nước - dimethylformamide (1 : 99), sau đó pha loãng thành 250,0 ml với cùng dung môi. pha loãng 5,0 ml dung dịch thu được thành 7,0 ml với hôn hcrp nước - dimethylformamide (1 : 99).

Đậy ngay các lọ bằng nút Cao Su kín có phủ polytetra Auoroethylen và kẹp nắp nhôm bảo vệ. Lắc để thu được dung dịch đồng nhất.

Điện kiện sắc ký:

Cột silica nung chảy kích thước (50 m X 0,32 mm), phủ lớp

pha tĩnh poly(dimethylsiloxan dày 1,8 µm hoặc 3,0 µm.

Khí mang: Heli dùng cho sắc ký.

Detector ion hóa ngọn ỉửa.

Vận tốc tuyến tính: 35 cm/s.

Tỷ lệ chia dòng: 1 : 5.

Điều kiện tiêm pha hơi tĩnh:

Nhiệt độ cân bằng: 105 °c

Thời gian cân bằng: 45 min.

Nhiệt độ đường dẫn mẫu: 110 °c.

Thời gian điều áp: 30 s.

6 Kim loại nặng

Không được quá 20 phần triệu (Phụ lục 9.4.8).

Dung dịch thử: Hòa tan 2,0 g chế phẩm trong hỗn hợp methanol - acetonitril (40 : 60) và pha loãng thành 20,0 ml với cùng hỗn hợp dung môi. Lấy 12 ml tiến hành thử theo phương pháp 2. Dùng dung dịch chì mầu 2 phẩn triệu Pb để chuẩn bị mẫu đối chiếu.

Dung dịch chì mẫu 2 phần triệu Pb được pha tử dung dịch chì mẫu 1 00 phần triệu Pb (TT) bằng hỗn họp methanol - acetonitrile (40 : 60).

7 Nước

Không được quá 1,0%. (Phụ lục 10.3).

Dùng 0,50 g chế phẩm.

8 Tro sulfat

Không được quá 0,1 % (Phụ lục 9.9, phương pháp 2).

Dùng 1,0 g chế phẩm.

9 Định lượng

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Tiến hành như mô tả trong phần Tạp chất liên quan với những thay đổi sau:

Tiên hành sắc ký với dung dịch thử và dung dịch đối chiểu (1).

Tính hàm lượng phần trăm của sultamicilin (C25H30N4O9S2) trong chế phẩm dựa vảo diện tích pic thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch đối chiếu (I) và hàm lượng của C25H30N4O9S2 trong sultamicilin tosilat chuẩn và nhân hàm lượng sultamicilin tosilat với 0,7752.

10 Bảo quản

Trong bao bì kín.

11 Loại thuốc

Thuốc ức chế enzym beta-lactamase.

12 Chế phẩm

Viên nén, nang, bột pha hỗn dịch.