Sulbactam Natri
Dược sĩ Nguyễn Oanh Dược sĩ lâm sàng
Ước tính: 3 phút đọc, Ngày đăng:
Cập nhật:
Tóm tắt nội dung
- Tính chất
- Định tính
- Độ trong của dung dịch
- Độ hấp thụ ánh sáng
- pH
- Góc quay cực riêng
- Tạp chất liên quan
- Acid 2-ethylhexanoic
- Kim loại nặng
- Nước
- Nội độc tố vi khuẩn
- Định lượng
- Bảo quản
- Loại thuốc
- Chế phẩm
- Tính chất
- Định tính
- Độ trong của dung dịch
- Độ hấp thụ ánh sáng
- pH
- Góc quay cực riêng
- Tạp chất liên quan
- Acid 2-ethylhexanoic
- Nước
- Nội độc tố vi khuẩn
- Định lượng
- Bảo quản
- Loại thuốc
- Chế phẩm
Sulbactam natri - Dược Điển Việt Nam 5
Sulbactam natri là natri (2S,5R)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat 4,4-dioxyd, được bán tổng hợp từ một sản phẩm lên men, phải chứa từ 97,0 % đến 102,0 % C8H10NNaO5S, tính theo chế phẩm khan.
1 Tính chất
Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng, hút ẩm.
Dễ tan trong nước, hơi tan trong ethyl acetat, rất khó tan trong Ethanol 96 %. Dễ tan trong acid loãng.
2 Định tính
A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hồng ngoại đối chiếu của sulbactam natri hoặc phổ hồng ngoại của sulbactam natri chuẩn.
B. Chế phẩm phải cho phản ứng định tính A của natri (Phụ lục 8.1).
3 Độ trong của dung dịch
Hòa tan 2,0 g chế phẩm trong nước và pha loãng thành 20 ml với cùng dung môi. Dung dịch thu được phải trong (Phụ lục 9.2).
4 Độ hấp thụ ánh sáng
Hòa tan 1,0 g chế phẩm trong nước và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi. Đo độ hấp thụ (Phụ lục 4.1) của dung dịch thu được ở bước sóng 430 nm. Độ hấp thụ đo được không được lớn hơn 0,10.
5 pH
Hòa tan 1,0 g chế phẩm trong nước không có carbon dioxyd (TT) và pha loãng thành 20 ml với cùng dung môi, dung dịch thu được phải có pH từ 4,5 đến 7,2 (Phụ lục 6.2). Với chế phẩm vô khuẩn, pH của dung dịch thu được phải từ 5,2 đến 7,2.
6 Góc quay cực riêng
Từ +219° đến +233°, tính theo chế phẩm khan (Phụ lục 6.4).
Hòa tan 0,500 g chế phẩm trong nước, pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi.
7 Tạp chất liên quan
Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).
Pha động: Sử dụng hỗn hợp pha động A và pha động B theo chương trình mô tả trong Bảng 1.
Pha động A: Điều chỉnh pH dung dịch Kali dihydrophosphat (TT) 5,44 g/l tới 4,0 bằng Dung dịch acid phosphoric 10% (TT).
Pha động B: Pha động A - acetonitril dùng trong phương pháp sắc ký (40:60)
Dung dịch A: Điều chỉnh pH dung dịch kali dihydrophosphat (TT) 2,72 g/l tới pH 4,0 bằng dung dịch acid phosphoric loãng (TT).
Dung dịch B: Pha loãng 2 ml acetonitril dùng cho sắc ký lỏng (TT) thành 100,0 ml bằng dung dịch A.
Dung dịch thử: Phân tán 77,0 mg chế phẩm trong 2 ml acetonitril dùng cho sắc ký lỏng (TT) và lắc siêu âm trong khoảng 5 min. Pha loãng thành 100,0 ml với dung dịch A.
Dung dịch đối chiếu (1): Phân tán 70,0 mg sulbactam chuẩn trong 2 ml acetonitril dùng cho sắc ký lỏng (TT) và lắc siêu âm trong khoảng 5 min. Pha loãng thành 100,0 ml với dung dịch A.
Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 1,0 ml dung dịch đối chiếu (1) thành 100,0 ml với dung dịch B. Pha loãng 1,0 ml dung dịch này thành 10,0 ml với dung dịch B.
Dung dịch đối chiếu (3): Hòa tan 15,0 mg acid 6-amino-penicilanic chuẩn trong dung dịch A và pha loãng thành 50,0 ml với dung dịch A.
Dung dịch phân giải: Trộn 1 ml dung dịch đối chiếu (1) với 1 ml dung dịch đối chiếu (3) rồi pha loãng thành 25,0 ml với dung dịch B.
Dung dịch đối chiếu (4): Hòa tan 8 mg sulbactam chuẩn dùng cho định tính pic (bao gồm các tạp chất A, C, D, E và F) trong 1 ml acetonitril dùng cho sắc ký lỏng (TT), lắc siêu âm trong khoảng 5 min và pha loãng thành 10 ml với dung dịch B.
7.1 Điều kiện sắc ký
Cột kích thước (10 cm × 4 mm), được nhồi pha tĩnh C (5 - 10 µm).
Nhiệt độ cột: 40 °C.
Detector quang phổ tử ngoại đặt tại bước sóng 215 nm.
Tốc độ dòng: 1,0 ml/min.
Thể tích tiêm: 20 µl.
7.2 Cách tiến hành
Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:
Thời gian (min) | Pha động A (% tt/tt) | Pha động B (% tt/tt) |
| 0 - 7,5 | 98 → 50 | 2 → 50 |
| 7,5 - 8,5 | 50 | 50 |
| 8,5 - 9,0 | 50 → 98 | 50 → 2 |
| 9,0 - 12,5 | 98 | 2 |
Tiêm các dung dịch thử, dung dịch B, dung dịch đối chiếu (2), dung dịch phân giải và dung dịch đối chiếu (4).
Thời gian lưu tương đối của các pic tạp so với sulbactam (thời gian lưu khoảng 2,5 min) như sau: tạp chất A khoảng 0,4; tạp chất B khoảng 0,6; tạp chất C khoảng 1,6, tạp chất D khoảng 2,0; tạp chất E khoảng 2,1, tạp chất F khoảng 2,5.
Định tính các tạp chất: Sử dụng sắc đồ đối chiếu đi kèm với sulactam chuẩn dùng cho định tính pic và sắc đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (4) để xác định các pic tạp chất A, C, D, E và F.
Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch phân giải, độ phân giải giữa pic tạp chất B (acid 6-aminopenicilanic) và sulbactam tối thiểu là 7,0.
7.3 Giới hạn
Hệ số hiệu chỉnh: Để tính hàm lượng, nhân diện tích pic của các tạp chất sau với các hệ số hiệu chỉnh tương ứng: tạp chất A bằng 0,6; tạp chất B bằng 0,5; tạp chất D bằng 0,5; tạp chất F bằng 0,6;
Tạp chất A: Diện tích pic đã hiệu chỉnh không được lớn hơn 5 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (2) (0,5%).
Tạp chất B, D, F: Với mỗi tạp chất, diện tích pic đã hiệu chỉnh không được lớn hơn diện tích pic chính trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (2) (0,1%).
Tạp chất C, E: Với mỗi tạp chất, diện tích pic đã hiệu chỉnh nếu cần không lớn hơn hai lần diện tích píc chính trên sắc đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (2) (0,2%).
Tạp chất chưa định danh: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn diện tích pic chính trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (2) (0,1%).
Tổng lượng tạp chất: Không được lớn hơn 10 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (2) (1,0%).
Bỏ qua các có diện tích bằng và nhỏ hơn 0,5 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (2) (0,05%).
7.4 Ghi chú
Tạp chất A: Acid (2S)-2-amino-3-methyl-3-sulfinobutanoic.
Tạp chất B: Acid (2S,5R,6R)-6-amino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylic (acid 6-aminopenicilanic).
Tạp chất C: Acid (2S,5R,6R)-6-bromo-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylic 4,40dioxyd (acid 6-bromopenicilanic sulfon).
Tạp chất D: Acid (2S,5R,6R)-6-bromo-3,3-dimethyl-7-oxo-4- thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylic (acid 6-bromopenicilanic).
Tạp chất E: Acid (2S,5R)-6,6-dibromo-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylic 4,4-dioxyd (acid 6,6-dibromopenicilanic sulfon).
Tạp chất F: Acid (2S,5R)-6,6-dibromo-3,3-dimethyl-7-oxo-4- thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylic (acid 6,6-dibromo-penicilanic).
8 Acid 2-ethylhexanoic
Không được quá 0,5 % (Phụ lục 10.17)
9 Kim loại nặng
Không được quá 20 phần triệu (Phụ lục 9.4.8).
Hòa tan 1,0 g chế phẩm trong nước và pha loãng thành 20 ml với cùng dung môi. Lấy 12 ml dung dịch này tiến hành thử theo phương pháp 1. Dùng 10,0 ml dung dịch chì mẫu 2 phần triệu Pb (TT) để chuẩn bị mẫu đối chiếu.
10 Nước
Không được quá 1,0 % (Phụ lục 10.3).
Dùng 1,00 g chế phẩm.
11 Nội độc tố vi khuẩn
Không được quá 0,17 EU/mg (Phụ lục 13.2, phương pháp tạo gel).
Nếu chế phẩm được dùng để sản xuất thuốc tiêm mà không có qui trình thích hợp để loại bỏ nội độc tố vi khuẩn thì phải đáp ứng phép thử này.
12 Định lượng
Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).
Pha động, điều kiện sắc ký, chuẩn bị các dung dịch như mô tả trong mục Tạp chất liên quan.
Cách tiến hành: Tiêm dung dịch thử và dung dịch đối chiếu (1).
Dựa vào diện tích pic thu được từ dung dịch thử và dung dịch đối chiếu (1) và hàm lượng C8H11NO5S của sulbactam chuẩn, tính hàm lượng sulbactam có trong chế phẩm. Tính hàm lượng phần trăm sulbactam natri bằng hàm lượng sulbactam nhân với 1,094.
13 Bảo quản
Trong bao kín. Nếu chế phẩm vô khuẩn, bảo quản trong bao bì tiệt trùng, kín, tránh nhiễm khuẩn.
14 Loại thuốc
Kháng sinh nhóm beta-lactam.
15 Chế phẩm
Bột pha tiêm.
Sulbactam Natri - Dược điển Việt Nam 5 bản bổ sung
Sulbactam natri là natri (2S,5R)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat 4,4-dioxyd, được bán tổng hợp từ một sản phẩm lên men, phải chứa từ 97,0 % đến 102,0 % C8H10NNaO5S, tính theo chế phẩm khan.
16 Tính chất
Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng, hút ẩm.
Dễ tan trong nước, hơi tan trong ethyl acetat, rất khó tan trong ethanol 96 %. Dễ tan trong acid loãng.
17 Định tính
A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hồng ngoại đối chiếu của sulbactam natri hoặc phổ hồng ngoại của sulbactam natri chuẩn.
B. Chế phẩm phải cho phản ứng định tính A của natri (Phụ lục 8.1).
18 Độ trong của dung dịch
Hòa tan 2,0 g chế phẩm trong nước và pha loãng thành 20 ml với cùng dung môi. Dung dịch thu được phải trong (Phụ lục 9.2).
19 Độ hấp thụ ánh sáng
Hòa tan 1,0 g chế phẩm trong nước và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi. Đo độ hấp thụ (Phụ lục 4.1) của dung dịch thu được ở bước sóng 430 nm. Độ hấp thụ đo được không được lớn hơn 0,10.
20 pH
Hòa tan 1,0 g chế phẩm trong nước không có carbon dioxyd (TT) và pha loãng thành 20 ml với cùng dung môi, dung dịch thu được phải có pH từ 4,5 đến 7,2 (Phụ lục 6.2). Với chế phẩm vô khuẩn, pH của dung dịch thu được phải từ 5,2 đến 7,2.
21 Góc quay cực riêng
Từ +219° đến +233°, tính theo chế phẩm khan (Phụ lục 6.4).
Hòa tan 0,500 g chế phẩm trong nước, pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi.
22 Tạp chất liên quan
Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).
Pha động A: Điều chỉnh pH dung dịch kali dihydrophosphat (TT) 5,44 g/l tới pH 4,0 bằng dung dịch acid phosphoric 10% (TT).
Pha động B: Pha động A - acetonitril dùng trong phương pháp sắc ký (40:60)
Dung dịch A: Điều chỉnh pH dung dịch kali dihydrophosphat (TT) 2,72 g/l tới pH 4,0 bằng dung dịch acid phosphoric 10% (TT).
Dung dịch B: Pha loãng 2 ml acetonitril dùng trong phương pháp sắc ký (TT) thành 100,0 ml bằng dung dịch A.
Dung dịch thử: Phân tán 77,0 mg chế phẩm trong 2 ml acetonitril dùng trong phương pháp sắc ký (TT) và lắc siêu âm trong khoảng 5 min. Pha loãng thành 100,0 ml với dung dịch A.
Dung dịch đối chiếu (1): Phân tán 70,0 mg sulbactam chuẩn trong 2 ml acetonitril dùng trong phương pháp sắc ký (TT) và lắc siêu âm trong khoảng 5 min. Pha loãng thành 100,0 ml với dung dịch A.
Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 1,0 ml dung dịch đối chiếu (1) thành 100,0 ml với dung dịch B. Pha loãng 1,0 m dung dịch này thành 10,0 ml với dung dịch B.
Dung dịch đối chiếu (3): Hòa tan 15,0 mg acid 6-amino-penicilanic (tạp chất B) trong dung dịch A và pha loãn thành 50,0 ml với dung dịch A.
Dung dịch phân giải: Trộn 1 ml dung dịch đối chiếu (1) với 1 ml dung dịch đối chiếu (3) rồi pha loãng thành 25 ml với dung dịch B.
Dung dịch đối chiếu (4): Hòa tan 8 mg sulbactam chuẩn dùng để định tính pic (có chứa các tạp chất A, C, D, E và F) trong 1 ml acetonitril dùng trong phương pháp sắc ký (TT), lắc siêu âm trong khoảng 5 min và pha loãng thành 10 ml với dung dịch B.
22.1 Điều kiện sắc ký
Cột kích thước (10 cm × 4 mm), được nhồi pha tĩnh end-capped octadecylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (3,0 µm)
Nhiệt độ cột: 40 °C.
Detector quang phổ tử ngoại đặt tại bước sóng 215 nm.
Tốc độ dòng: 1,0 ml/min.
Thể tích tiêm: 20 µl.
22.2 Cách tiến hành
Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:
Thời gian (min) | Pha động A (% tt/tt) | Pha động B (% tt/tt) |
| 0 - 2,0 | 98 | 2 |
| 2,0 - 9,5 | 98 → 50 | 2 → 50 |
| 9,5 - 12,0 | 50 | 50 |
Tiến hành sắc ký các dung dịch thử, dung dịch B, dung dịch đối chiếu (2), dung dịch phân giải, dung dịch đối chiếu (4).
Sử dụng sắc đồ đối chiếu cung cấp kèm theo sulbactam chuẩn dùng để định tính pic và sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (4) để xác định các pic tạp chất A, C, D, E và F. Sử dụng sắc ký đồ thu được từ dung dịch phân giải để xác định pic của tạp chất B.
Thời gian lưu tương đối của các pic tạp so với sulbactam (thời gian lưu khoảng 3 min) như sau: tạp chất A khoảng 0,4; tạp chất B khoảng 0,7; tạp chất C khoảng 2,3; tạp chất D khoảng 3,1; tạp chất E khoảng 3,3; tạp chất F khoảng 3,9. Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch phân giải, độ phân giải giữa pic tạp chất B (acid 6-aminopenicilanic) và sulbactam không nhỏ hơn 5,0.
Để tính hàm lượng mỗi tạp chất, sử dụng nồng độ của sulbactam trong dung dịch đối chiếu (2) và nhân diện tích pic của các tạp chất sau với hệ số hiệu chỉnh tương ứng: tạp chất A là 0,6; tạp chất B là 0,5; tạp chất D là 0,5; tạp chất F là 0,6;
22.3 Giới hạn
Tạp chất A: Không được quá 0,5 %.
Tạp chất B, D, F: Với mỗi tạp chất, không được quá 0,1 %.
Tạp chất C, E: Với mỗi tạp chất, không được quá 0,2 %.
Tạp chất khác: Với mỗi tạp chất, không được quá 0,10 %.
Tổng tạp chất: Không được quá 1,0 %.
Bỏ qua các tạp chất có hàm lượng nhỏ hơn 0,05 %.
22.4 Ghi chú
Tạp chất A: Acid (2S)-2-amino-3-methyl-3-sulfinobutanoic.
Tạp chất B: Acid (2S,5R,6R)-6-amino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylic (acid 6-aminopenicilanic).
Tạp chất C: Acid (2S,5R,6R)-6-bromo-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylic 4,40dioxyd (acid 6-bromopenicilanic sulfon).
Tạp chất D: Acid (2S,5R,6R)-6-bromo-3,3-dimethyl-7-oxo-4- thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylic (acid 6-bromopenicilanic).
Tạp chất E: Acid (2S,5R)-6,6-dibromo-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylic 4,4-dioxyd (acid 6,6-dibromopenicilanic sulfon).
Tạp chất F: Acid (2S,5R)-6,6-dibromo-3,3-dimethyl-7-oxo-4- thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylic (acid 6,6-dibromo-penicilanic).
23 Acid 2-ethylhexanoic
Không được quá 0,5 % (Phụ lục 10.17)
24 Nước
Không được quá 1,0 % (Phụ lục 10.3).
Dùng 1,00 g chế phẩm.
25 Nội độc tố vi khuẩn
Không được quá 0,17 EU/mg (Phụ lục 13.2, phương pháp tạo gel).
Nếu chế phẩm được dùng để sản xuất thuốc tiêm mà không có qui trình thích hợp để loại bỏ nội độc tố vi khuẩn thì phải đáp ứng phép thử này.
26 Định lượng
Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).
Pha động, điều kiện sắc ký, chuẩn bị các dung dịch như mô tả trong mục Tạp chất liên quan.
Cách tiến hành:
Tiến hành sắc ký dung dịch thử và dung dịch đối chiếu (1). Tính hàm lượng sulbactam dựa vào diện tích pic thu được từ dung dịch thử và dung dịch đối chiếu (1) và hàm lượng C8H10NO5S của sulbactam chuẩn.
Hàm lượng phần trăm sulbactam natri (C8H10NNaO5S) có trong chế phẩm bằng hàm lượng sulbactam nhân với 1,094.
27 Bảo quản
Trong đồ đựng kín. Nếu chế phẩm vô khuẩn, bảo quản trong đồ đựng tiệt trùng, kín, tránh nhiễm khuẩn.
28 Loại thuốc
Kháng sinh nhóm beta-lactam.
29 Chế phẩm
Bột pha tiêm.
