Sertralin Hydroclorid

Sertralin hydroclorid là (1S,4S)-4-(3,4-diclorophenyl)-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amin hydroclorid, phải chứa từ 97,5 % đến 102,0 % C₁₇H₁₇Cl₂N.HCI tính theo chế phẩm khan.

1 Tính chất

Bột kết tinh màu trắng hay gần như trắng, đa hình. Khó tan trong nước, hơi tan hay khó tan trong Ethanol khan, khó tan trong aceton và 2-propanol.

2 Định tính

Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau:

Nhóm I: A, B, D.

Nhóm II: A, C, D.

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phô hấp thụ hồng ngoại của sertralin hydroclorid chuẩn. Nếu phổ hồng ngoại ở trạng thái rắn của mẫu thử và chuẩn khác nhau, thì tiến hành ghi lại phổ, dùng dung dịch chế phâm và chuẩn 10 g/L trong methylen clorid (TT).

B. Góc quay cực riêng

Từ +38,8° đên +43,0°, tính theo chế phẩm khan (Phụ lục 6.4).

Hỗn hợp dung môi: Pha loãng 1 thể tích dung dịch acid hydrocioric 1M (TT) thành 20 thể tích bằng methanol (TT).

Hòa tan 0,250 g chế phẩm trong hỗn hợp dung môi và pha loãng thành 25,0 mÌ với cùng dung môi. Tiến hành đo ở 25⁰C.

C. Chế phẩm phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Tạp chất đồng phân đối quang. '

D. Hòa tan 10 mg chế phẩm trong 5 ml ethanol (TT) và thêm 5 ml nước. Dung dịch thu được cho phản ứng (A) của clorid (Phụ lục 8.1).

3 Tạp chất đồng phân đối quang

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).Chuẩn bị dung dịch thử ngay trước khi dùng.

Pha động: Trộn đều 30 thể tích hexan (TT) và 70 thể tích hỗn hợp gồm: Diethylamin- 2-propanol- hexan (1: 25: 975).

Hỗn hợp dung môi: Diethylamin - hexan - 2-propanol (1:40: 60).

Dung dịch thử: Hòa tan 60,0 mg chế phẩm trong hỗn hợp dung môi và pha loãng thành 10,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (1): Dung dịch sertralin chuẩn dùng để kiểm tra tính phù hợp của hệ thống (chứa tạp chất G) trong hỗn hợp dung môi nồng độ khoảng 6,2 mg/ml.

Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 0,5 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng hỗn hợp dung môi.

3.1 Điều kiện sắc ký

Cột kích thước (25 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh silica gel AD dùng để tách đồng phân đối quang (5µm).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 275 nm.

Tốc độ dòng: 0,4 ml/min.

Thẻ tích tiêm: 20 µl.

Thời gian chạy sắc ký: 30 min.

Thứ tự rửa giải: Sertralin, tạp chất G.

3.2 Cách tiến hành

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1), độ phân giải giữa pic của sertralin và pic của tạp chất G ít nhất là 1,5; trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2), tỷ số tín hiệu trên nhiễu ít nhất là 10 đối với pic sertralin.

3.3 Giới hạn

Tạp chất G: Diện tích pic tạp chất G không được lớn hơn 3 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (1,5 %).

Tạp chất G: (1R,4R)-4-(3,4-diclorophenyl)--methy]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amin (sertralin enantiomer).

4 Tạp chất E

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động A: Hòa tan 1,0 g natri laurylsulfat (TT) trong 800 ml nước và thêm 200 ml acetonitril (TT,); thêm 1,0 ml  acid phosphorie (TT) và trộn đều.

Pha động B: Hòa tan 1,0 g nafri laurylsulfat (TT) trong 100 ml nước và thêm 900 ml acefonitril (TT₁); thêm 1,0 ml acid phosphoric (TT) và trộn đều.

Hỗn hợp dung môi: Pha động - pha động B (50: 50).

Dung dịch thử: Hòa tan 50,0 mg chế phẩm trong hỗn hợp. dung môi và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi,

Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 5,0 mg tạp chất E chuẩn của sertralin (acid mandelic) trong hỗn hợp dung môi và pha loãng thành 25,0 ml với cùng dung môi. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 100,0 ml bằng hỗn hợp dung môi,

Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 10 mg Acid benzoic (TT) và 20 mg acid manđelic (TT) (tạp chất E) trong hỗn hợp dung môi và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi.

Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 50,0 ml bằng hỗn hợp dung môi.

4.1 Điều kiện sắc ký

Cột kích thước (25 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh end capped octadecylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (3 µm).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 220nm.

Tốc độ dòng: 1 ml/min.

Thể tích tiêm: 10 µl.

4.2 Cách tiến hành

Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:

Thời gian lưu tương đối so với sertralin (thời gian lưu khoảng 18 min): Tạp chất E khoảng 0,2; acid benzoic khoảng 0,3.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2), độ phân giải giữa pic của tạp chất E và acid benzoic ít nhất là 5,0.

4.3 Giới hạn

Tạp chất E: Diện tích pic tạp chất E không được lớn hơn diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,2 %).

Ghi chú:

Tạp chất E: Acid (2R)-hydroxyphenylacetic [acid (R)-mandelic].

5 Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký khí (Phụ lục 5.2). Dùng phương pháp chuẩn hóa diện tích để tính toán.

Dung dịch thử: Cho 0,250 g chế phẩm vào sóng ly tâm dung tích 15 ml có nắp, thêm 2,0 ml methanol (TT) và 0.20 ml dung dịch Kali carbonat 25 % (TT) và lắc xoáy 30 s. Thêm 8,0 ml methylen clorid (TT), nắp chặt và lắc xoáy 60 s. Thêm 1 g natri sulfat khan (TT), trộn đều và ly tâm trong 5 min.

Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 5,4 mg sertralin chuẩn dùng để định tính pic (chứa tạp chất A,B, C và F) trong 0,2 ml methylen clorid (TT).

Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng methylen clorid (TT). Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 20,0 ml bằng methylen clorid (TT).

5.1 Điều kiện sắc ký

Cột silica nung chảy (30 m x 0,53 mm) được phủ pha tĩnh polymethylphenylsiloxan (độ dày phim 1,0 µm).

Khí mang: Heli dùng cho sắc ký khí.

Tỷ lệ chia dòng:1: 10.

Tốc độ dòng: 9 ml/min.

5.2 Nhiệt độ

Detector: Ion hoá ngọn lửa.

Thời gian Nhiệt độ

Thể tích tiêm: 1 µl.

5.3 Cách tiến hành

Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo sertralin chuẩn dùng để định tính pic và sắc ký, đồ của dung dịch đối chiếu (1) để xác định pic của tạp chất A, B, C và F.

Thời gian lưu tương đối so với sertralin (thời gian lưu khoảng 24 min): Tạp chất B khoảng 0,5; tạp chất C và D khoảng 0,7; tạp chất A khoảng 1,05; tạp chất F khoảng 1,1.

Kiểm tra tính phù. hợp của hệ thống: Trên sắc ký đô của dung dịch đối chiếu (1), tỷ số đỉnh - hõm (Hp/Hv) ít nhất là 15; trong đó Hp là chiều cao đỉnh pic tạp chất A so với đường nên và Hv là chiều cao tính từ đường nền lên đến đáy hõm giữa pic tạp chất A và pic sertralin.

Tiến hành sắc ký dung dịch đối chiếu (2) và dung dịch thử.

5.4 Giới hạn

Tổng tạp chất C và D: Không được quá 0, 8%.

Tạp chất A, B, F: Với mỗi tạp chất, không được quá 0,2 %.

Tạp chất khác: Với mỗi tạp chất, không được quá 0,10 %.

Tổng tạp chất: Không được quá 1,5 %.

Bỏ qua những pc có diện tích nhỏ hơn diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,05 %).

5.5 Ghi chú

Tạp chất A: (1RS,4SR)-4-(3,4-diclorophenyl)-N-methyl-1,2,3,4- Tetrahydronaphthalen- 1 -amin.

Tạp chất B: (1RS,4SR)-N-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amin.

Tạp chất C: (1RS,4SR)-4-(4-clorophenyl)-N-methyl-I 2,3,4- tetrahydronaphthalen- 1-amin.

Tạp chất D: (1RS,4SR}-4-(3-clorophenyl)-N-methyl- 1,2,3 4-tetrahydronaphthalen- I-amin.

Tạp chất F: (4R)-4-(3.4- diclorophenyl)-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-on.

6 Nước

Không được quá 0,5 % (Phụ lục 10.3).

Dùng 2,00 g chế phẩm.

7 Tro sulfat

Không được quá 0,2 % (Phụ lục 9.9, phương pháp 2).

Dùng 1,0 g chế phẩm.

8 Định lượng

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động: Methanol - dung dịch đệm- acetonitril (15 : 40: 45)

Dung dịch đệm: Thêm từ từ 34, 8 ml triethylamine (TT vào 28,6 ml acid acetic băng (T1). vừa thêm vừa khuấy và làm nguội, và pha loãng thành 100 ml bằng nước. Pha loãng 10 ml dung dịch thu được thành 1000 ml bằng nước.

Dung dịch thử: Hòa tan 55,0 mg chế phẩm trong pha động và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi. Pha loãng 5,0 ml dung dịch thu được thành 100,0 ml bằng pha động.

Dung dịch chuẩn: Hòa tan 55,0 mg sertralin hydroclorid chuẩn trong pha động và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi. Pha loãng 5,0 ml dung dịch thu được thành 100,0 ml bằng pha động.

Điều kiện sắc Cột kích thước (15 cm x 3,9 mm) được nhồi pha tĩnh C (4 µm).

Nhiệt độ cột: 30 °C.

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 254 nm.

Tốc độ dòng: 1,8 ml/min.

Thể tích tiêm: 20 µl.

Thời gian lưu của sertralin: Khoảng 1,9 min.

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký với thời gian gấp 2 lần thời gian lưu của sertralin.

Tính hàm lượng phần trăm của C₁₇H₁₇Cl₂N.HCI trong chế phẩm dựa vào diện tích pic thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng của C₁₇H₁₇Cl₂N.HCI trong sertralin hydroclorid chuẩn.

9 Bảo quản

Trong đồ đựng kín, tránh ánh sáng.

10 Loại thuốc

Thuốc chống trầm cảm (loại ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonin).

11 Chế phẩm

Viên nén, nang.