Salbutamol sulfat (Salbutamoli sulfas)

(C₁₃H₂₁NO₃)₂.H₂SO₄

P.t.l: 576,7

Salbutamol sulfat là bis[(1RS)-2-[(1,1-dimethylethyl)amino]- 1-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethanol] sulfat, phải chứa từ 98,0 % đến 101,0 (C₁₃H₂₁NO₃)₂.H₂SO₄, tính theo chế phẩm đã làm khô.

1 Tính chất

Bột kết tinh trắng hay gần như trắng.

Dễ tan trong nước, thực tế không tan hoặc rất khó tan trong ethanol 96 % và trong methylen clorid. 

2 Định tính

Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau:

Nhóm I: B, E

Nhóm II: A, C, D, E

A. Hòa tan 800 mg chế phẩm trong dung dịch acid hydrocloric 1 % (TT) và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi. Pha loãng 10,0 ml dung dịch này thành 100,0 ml với cùng dung môi. Đo phổ hấp thụ tử ngoại (Phụ lục 4.1) ở bước sóng 230 nm đến 350 nm, dung dịch phải có cực đại hấp thụ ở bước sóng 276 mm. Độ hấp thụ riêng ở cực đại hấp thụ phải từ 55 đến 64.

B. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của salbutamol sulfat chuẩn.

C. Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4)

Bản mỏng: Silica gel.

Dung môi khai triển. Amoniac - nước - ethyl acetat - 2-propanol - methyl isobutyl keton (3: 18:35:45:50).

Dung dịch thử: Hòa tan 12 mg chế phẩm trong nước và pha loãng thành 10 ml với nước.

Dung dịch đối chiếu: Hòa tan 12 mg salbutamol sulfat chuẩn trong nước và pha loãng thành 10 ml bằng cùng dung môi.

Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bán mỏng 1 µl mỗi dung dịch trên. Triển khai sắc ký đến khi dung môi đi được khoảng 18 cm, lấy bán mỏng ra, để khô ở nhiệt độ phòng, phun dung dịch methylbenzothiazolon hydrazon hydroclorid 0,1 % trong methanol 90 %, tiếp theo là dung dịch kali fericyanid 2 % trong hỗn hợp gồm amoniac 18 M (TT) và nước (1:3), phun tiếp dung dịch methylbenzothiazolon hydrazon hydroclorid 0,1 % trong methanol 90%.

Vết chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải phù hợp với vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu về vị trí, kích thước và màu sắc.

D. Hòa tan khoảng 10 mg chế phẩm trong 50 ml dung dịch dinatri tetraborat 2 %. Thêm 1 ml dung dịch aminopyrazolon 3%, 10 ml methylen clorid (TT) và 10 ml dung dịch kali fericyanid 2 %. Lắc mạnh và để cho tách lớp, màu đỏ cam xuất hiện trong lớp methylen clorid.

E. Chế phẩm phải cho phản ứng (A) của sulfat (Phụ lục 8.1).

3 Độ trong và màu sắc của dung dịch

Dung dịch S: Hòa tan 0,250 g chế phẩm trong nước không có carbon dioxyd (TT) và pha loãng thành 25,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch S phải trong (Phụ lục 9.2) và có màu không đậm hơn màu của dung dịch màu mẫu VN₆ (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).

4 Góc quay cực

Từ -0,10 đến +0,10° (Phụ lục 6.4).

Xác định trên dung dịch S.

5 Giới hạn acid - kiềm

Lấy 10 ml dung dịch S, thêm 0,15 ml dung dịch đỏ methyl (TT) và 0,2 ml dung dịch natri hydroxyd 0,01 M (CĐ), dung dịch có màu vàng. Dung dịch chuyển sang màu đỏ khi thêm không quá 0,4 ml dung dịch acid hydrocloric 0,01 M (CĐ).

6 Tạp chất J

Không được quá 0,2%,
Hòa tan 60,0 mg chế phẩm trong dung dịch acid hydrocloric 0,1 % pha loãng thành 25,0 ml với cùng dung môi. Độ hấp thụ (Phụ lục 4.1) của dung địch ở bước sóng 310 nm không được lớn hơn 0,10.

7 Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động: Hỗn hợp gồm 22 thể tích acetonitril (TT) và 78 thể tích dung dịch đệm phosphat pH 3,65 [dung dịch có chứa 0,287 % Natri heptansulfonat và 025 % kali dihydrophosphat được điều chỉnh đến pH 3,65 bằng dung dịch acid phosphoric loãng (TT)].

Dung dịch thử: Hòa tan 0,100 g chế phẩm trong pha động và pha loãng thành 50,0 ml với pha động.

Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 2,4 mg salbutamol sulfat chuẩn; 2,0 ml tạp chất B chuẩn; 3,0 mg tạp chất D chuẩn, 3,0 mg tạp chất F chuẩn và 3,0 mg tạp chất G chuẩn của salbutamol trong pha động và pha loãng thành 10,0 ml với pha động. Pha loãng 2,0 ml dung dịch này thành 100,0 ml với pha động.

Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan tạp chất I chuẩn của salbutamol trong 1 ống chuẩn bằng 1 ml pha động.

7.1 Điều kiện sắc ký

Cột kích thước (15 cm × 3,9 mm) được nhồi pha tĩnh là các hạt hình cầu end-capped octylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (5 µm) có diện tích bề mặt riêng 335 m²/g, kích thước lỗ xốp 10 nm và tỷ lệ carbon của mạch liên kết chiếm 11,7 %.

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 220 nm.

Tốc độ dòng: 1,0 ml/min.

Thể tích tiêm: 20 µl.

Thời gian chạy: 25 lần thời gian lưu của salbutamol.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Tiêm dung dịch đối chiếu (1), độ phân giải giữa pic salbutamol và pic tạp chất B không được nhỏ hơn 3,0.

Thời gian lưu tương đối của các tạp chất so với salbutamol (thời gian lưu khoảng 1,9 min): tạp B là 1,3; tạp A là 1,7; tạp C là 2,0: tạp D là 2,7; tạp H là 3,0; tạp E là 3,1; tạp G là 4,1; tạp F là 6,2 và tạp I là 23,2.
Dùng dung dịch đối chiếu (2) để xác định pic tạp I.

7.2 Giới hạn

Trên sắc ký đồ của dung dịch thử, diện tích của các pic tương ứng với các tạp D, tạp F và tạp G không được lớn hơn diện tích pic tương ứng của các tạp D, tạp F. tạp G trong dung dịch đối chiếu (1) (0,3 %).

Diện tích của mỗi pic tương ứng với tạp A, B, C, E, H, I không được lớn hơn 1,5 lần diện tích của pic salbutamol trong dung dịch đối chiếu (1) (0,3 %).

Tổng hàm lượng các tạp chất không được lớn hơn 1,0 %, bỏ qua các pic có diện tích nhỏ hơn hoặc bằng 0,25 lần diện tích pie salbutamol trong dung dịch đối chiếu (1) (0,05 %).

7.3 Ghi chú

Tạp chất A: 5-[(1RS)-2-[(1,1-dimethylethyl)amino]-1-methoxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methanol.

Tạp chất B: (1RS)-2-((1,1-dimethylethyl)amino]-1-(4-hydroxy phenyl)ethanol.

Tạp chất C: (1RS)-2-[(1,1-dimethylethyl)amino]-1-(4-hydroxy- 3-methylphenyl)ethanol.

Tạp chất D: 5-[(1RS)-2-[(1,1-dimethylethyl)amino]-1-hydroxy ethyl]-2-hydroxybenzaldehyd.

Tạp chất E: (1RS)-2-[benzyl(1,1-dimethylethyl)amino]-1-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethanol.

Tạp chất F: 1,1'-[oxybis[methylene(4-hydroxy-1,3-phenylen)]]bis[2-(1,1-dimethylethyl)amino]ethanol].

Tạp chất G: 2-[benzyl(1,1-dimethylethyl)amino]-1-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl)phenyl]ethanon.

Tạp chất H: 4-[2-(1,1-dimethylethyl)amino)ethyl)-2-methylphenol.

Tạp chất I: (1RS)-2-[(1,1-dimethylethyl)amino]-1-(4-(benzyloxy)-3- (hydroxymethyl)phenyl]ethanol.

Tạp chất J: 2-[(1,1-dimethylethyl)amino]-1-[4-hydroxy-3-(hydroxy methyl)phenyl]ethanon (salbutamon).

8 Bor

Không được quá 30 phần triệu.

Dung dịch thử: Lấy 50 mg chế phẩm, thêm 5 ml dung dịch có chứa 1,3 % natri carbonat khan và 1,7% Kali carbonat. Làm bay hơi tới cắn trên cách thủy và sấy khô ở 120 °C. Nung nhanh cắn đến khi các chất hữu cơ bị phá hủy hoàn toàn, để nguội, thêm 0,5 ml nước và 3,0 ml dung dịch Curcumin 0,125 % trong acid acetic băng (TT) mới pha. Đun nóng cẩn thận đến khi tan hoàn toàn, để nguội và thêm 3,0 ml hỗn hợp mới pha bằng cách thêm từ từ (vừa thêm vừa khuấy) 5 ml acid sulfuric (TT) vào 5 ml acid acetic băng (TT). Trộn đều rồi để yên 30 min. Pha loãng thành 100,0 ml với Ethanol 96 % (TT), lọc và dùng dịch lọc làm dung dịch thử.

Dung dịch đối chiếu: Hòa tan 0,572 g Acid Boric (TT) trong 1000,0 ml nước. Pha loãng 1,0 ml dung dịch này thành 100,0 ml với nước. Lấy 2,5 ml dung dịch, thêm 5 ml dung dịch có chứa 1,3 % natri carbonat khan và 1,7 % kali carbonat rồi tiến hành như đối với dung dịch thử, bắt đầu từ “Làm bay hơi tới cắn trên cách thủy và sấy khô ở 120 °C...''

Đo độ hấp thụ (Phụ lục 4.1) của dung dịch thử và dung dịch đối chiếu ở bước sóng cực đại khoảng 555 nm. Độ hấp thụ của dung dịch thứ không được lớn hơn độ hấp thụ của dung dịch đối chiếu.

9 Mất khối lượng do làm khô

Không được quá 0,5 % (Phụ lục 9.6).

(1,000 g; 100 °C den 105 °C).

10 Tro sulfat

Không được quá 0,1 % (Phụ lục 9.9, phương pháp 2)

Dùng 1,0 g chế phẩm.

11 Định lượng

Hòa tan 0,400 g chế phẩm trong 5 ml acid formic khan (TT), thêm 35 ml acid acetic khan(TT). Chuẩn độ bằng dung dịch acid pencloric 0,1 N (CĐ). Xác định điểm tương đương bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế (Phụ lục 10.2).

1 ml dung dịch acid percloric 0,1 N (CĐ) tương ứng với 57,67 mg (C₁₃H₂₁NO₃)₂.H₂SO₄.

12 Bảo quản

Tránh ánh sáng.

13 Loại thuốc

Kích thích thụ thể beta, giao cảm, giãn phế quản.

14 Chế phẩm

Viên nén, thuốc tiêm, thuốc hít, khí dung.