Salbutamol Sulfat

Salbutamol sulfat là bis[(1RS)-2-[(1,1-dimethylethyl)amino]-1-[4-hydroxy-3-(hydroxymethy]) phenyl]-ethanol] sulfat, phải chứa từ 98,0 % đến 101,0 % (C₁₃H₂₁NO₃)₂.H₂SO₄ tính theo chế phẩm đã làm khô.

1 Tính chất

Bột kết tính đa hình, màu trắng hay gần như trắng. Dễ tan trong nước, thực tế không tan hoặc rất khó tan trong Ethanol 96 % và trong methylen clorid.

2 Định tính

Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau:

Nhóm I: B, E.

Nhóm II: A, C, D, E.

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của salbutamol sulfat chuẩn. Nếu phổ của chế phẩm và chuẩn khác nhau thì hòa tan riêng biệt chế phẩm và chuẩn trong ethanol (TT). bốc hơi đến khô và ghi lại phố mới của các cắn.

B. Hòa tan 80,0 mg chế phẩm trong dung dịch acid hydrocloric 0.1 M (TT) và pha loãng thành 100,0 mI với cùng dung môi. Pha loãng 10,0 ml dung dịch này thành 100,0 ml với cùng dung môi. Đo phổ hấp thụ tử ngoại (Phụ lục 4.1) ở bước sóng 230 nm đến 350 nm, dung dịch phải có cực đại hấp thụ ở bước sóng 276 nm. Độ hấp thụ riêng ở cực đại hấp thụ phải từ 55 đến 64.

C. Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4).

Bản mỏng: Silica gel G.

Dung môi khai triển: Amoniac - nước - ethyl acetat - 2-propanol - methyl isobwtyl keton (3 : 18 : 35 : 45 : 50).

Dung dịch thử: Hòa tan 12 mg chế phẩm trong nước và pha loãng thành 10 ml với nước.

Dung dịch đối chiếu: Hòa tan 12 mg salbutamol sulfat chuẩn trong nước và pha loãng thành 10 ml bằng cùng dung môi.

Cách tiến hành: Châm riêng biệt lên bản mỏng 1 ul mỗi dung dịch trên. Triển khai sắc ký đến khi dung môi đi được khoảng 2/3 bản mỏng, lấy bản mỏng ra, để khô ở nhiệt độ phòng, phun dung dịch methylbenzothiazolon hydrazon hydroclorid (TT) 0.1 % trong methanol 90 % (tt/tt), tiếp theo là dung dịch Kali ƒericyanid (TT) 2 % trong hỗn hợp amoniac I8 M (TT) - nước (1: 3), phun tiếp dung dịch methylbenzothiazolon hydrazon hydroclorid (TT) 0,1 % trong methanol 90 %(tt/tt).

Vết chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải tương tự với vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu về vị trí, kích thước và màu sắc.

D. Hòa tan khoảng 10 mg chế phẩm trong 50 ml dung dịch dinatri tetraborat (TT) 2 %. Thêm 1ml dung dịch aminopyrazolon (TT) 3 %, 10 ml methylen clorid (TT) và 10 ml dung dịch kali ƒericyanid (TT) 2 %. Lắc mạnh và để cho tách lớp, màu đỏ cam xuất hiện trong lớp methylen clorid.

E. Chế phẩm cho phản ứng (A) của sulfat (Phụ lục 8.1).

3 Độ trong và màu sắc của dung dịch

Dụng dịch S: Hòa tan 0,250 g chế phẩm trong nước không có carbon dioxyd (TT) và pha loãng thành 25,0 ml với cùng dung môi. :

Dung dịch S phải trong (Phụ lục 9.2) và có màu không đậm hơn màu của dung dịch màu mâu VN, (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).

4 Góc quay cực

Từ -0,10° đến +0,10° (Phụ lục 6.4).

Xác định trên dung dịch S. 

5 Giới hạn acid - kiềm

Lấy 10 ml dung dịch S, thêm 0,15 ml dung dịch đỏ methyl (TT) và 0,2 ml dung dịch natri hydroxyd 0,01 N (CĐ) dung dịch có màu vàng. Dung dịch chuyển sang màu đỏ khi thêm không quá 0,4 ml dung dịch acid hydroclorid 0,01 N (CĐ).

6 Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động A: Hòa tan 3,45 g natri dihydrophosplu, monohydrat (TT) trong 900 ml dung dịch triethylamin 0,05 % (tt/tt), điều chỉnh đến pH 3,0 bằng dung dịch acid phosphoric loãng (TT) và pha loãng thành 1000 ml bằng dung dịch triethylamin (TT) 0,05 % (tt/tt).

Pha động B: Methanol - acetonitril (35 : 65).

Dung dịch thử: Hòa tan 20,0 mg chế phẩm trong pha động; A và pha loãng thành 50,0 ml với pha động A.

Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 3,0 mg tạp chất D chuẩn và 3,0 mg tạp chất F chuẩn trong pha động A và pha loãng thành 50,0 ml với pha động A. Pha loãng 2,0 ml dung dịch thu được thành 100,0 ml với pha động A.

Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml với pha động A. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml với pha động A.

Dung dịch đối chiếu (3): Hòa tan tạp chất J chuẩn trong dung dịch thử bằng siêu âm đẻ được dung dịch có nồng độ 0,45 ug/ml.

Dung dịch đối chiếu (4): Hòa tan 1 mg tạp chất D chuẩn trong pha động A và pha loãng thành 100,0 ml với pha động A.

Dung dịch đối chiếu (5): Hòa tan 4 mg salbutamol sulphat chuẩn dùng kiểm tra tính phù hợp của hệ thống (chứa tạp chất C, F, N và O) trong pha động A, thêm 0,4 ml dung dịch đối chiếu (4) và pha loãng thành 10,0 m với pha động A.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (15 em x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh end capped octylsilyl silica gel hình câu đừng cho sắc ký (3 ụm).

Nhiệt độ cột: 30 °C.

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 273 nm.

Tốc độ dòng: 1,0 ml/min.

Thể tích tiêm: 20 µl

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:

Tiến hành sắc ký với dung dịch thử, dung dịch đối chiếu (1),(2), (3) và (5). `

Thời gian lưu tương đối so với salbutamol (thời gian lưu khoảng 7 min): Tạp chất J khoảng 0,9; tạp chất C khoảng 16; tạp chất N khoảng 1,67; tạp chất D khoảng 1,68; tạp chất F khoảng 1,77; tạp chất O khoảng 1,82.

Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo salbutamol chuẩn dùng kiểm tra tính phù hợp của hệ thống và sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (5) để xác định pic của các tạp chất C, D, E,N và O. Sử dụng sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) để xác định pic của tạp chất J.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Tỷ số đỉnh - hõm (H_p/H_v) ít nhất là 1,2; trong đó H, là chiều cao đỉnh pic của tạp chất So với đường nền và H, là chiều cao tính từ đường nên lên đến điểm thấp nhất của đường cong tách pic của tạp chất khỏi pic của tạp chất D trên sắc ký đồ của dung dịch đôi chiêu (5); và tỷ số này cũng ít nhất là 2,0 khi H_p, là chiêu cao đỉnh pic của tạp chất J so với đường nền và H_v, là chiều cao tính từ đường nền lên đến điểm thấp nhât của đường cong tách pic của tạp chất J khỏi pic của salbutamol trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3).

Giới hạn:

Tạp chất D, F: Diện tích pic của mỗi tạp chất không được lớn hơn diện tích pic tương ứng với các tạp D, tạp F trên sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (1) (0,3 %).

Tạp chất C, N và O: Diện tích của mỗi tạp chất không được lớn hơn hai lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (2) (0,2 %).

Các tạp chất khác: Đối với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn diện tích pic chính trên sắc ký đồ dung dịch đôi chiếu (2) (0,10 %).

Tổng các tạp chất: Không được lớn hơn 0,9%. Bỏ qua các pic có diện tích nhỏ hơn hoặc bằng 0,5 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,05 %).

Ghi chú:

Tạp chất A: [5-[(1RS)-2-[(1,1-dimethylethy])amino]- 1-methoxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methanol.

Tạp chất B: (1RS)-2-[(1,1-dimethylethy])amino]-1-(4-hydroxyphenyl)ethanol.

Tạp chất C: (1RS)-2-[( 1,1-dimethylethyl)amino]-1-(4-hydroxy- 3-methylphenyl)ethanol.

Tạp chất D: 5-[(1R5)-2-[(1,1-dimethylethyl)amino]-1-hydroxy-Ethyl]-2-hydroxybenzaldehyd. 

Tạp chất E: (1 RS)-2-[benzyl(1,1-dimethylethyl)amino]-1-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl) phenyl]ethanol.

Tạp chất F: 1,1'-[oxybis(methylen(4-hydroxy-1,3-phenylen)]]bis[2-[(1,1-dimethylethyl)amino] ethanol].

Tạp chất G: 2-[benzyI(1,1-dimethylethyl)amino]-1-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethanon.

Tạp chất I: (1/5)-2-[(1,1-dimethylethyl)amino]- I-[4-(hydroxymethyl)-4-benzyloxyphenyl] ethanol.

Tạp chất J: 2-[(1,1-dimethylethyl)amino]-1-[4-hydroxy-3-(hydroxy-methyl)phenyl]ethanon (salbutamon).

Tạp chất K: 2-[(1,I-dimethylethyl)amino]-1-[3-cloro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)phenyl]ethanon.

Tạp chất L: (1RS)-2-[(1,1-dimethylethyl)amino]-1-[3-cloro-4-hydroxy-5-(hydroxymethy])phenyl]ethanol.

Tạp chất M: (1RS)-2-[(1, I-dimethylethyl)amino]-1-[4-hydroxy-3-(methoxymethyl)phenyl]ethanol.

Tạp chất N: 2-[(1,1-dimethylethyl)amino]-I-[3-[[5-[2-[(1,1-dimethylethy1)amino]- I-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl] methyl]-4-hydroxy-5 (hydroxymethyl)phenyl]ethanol.

Tạp chất O: Chưa biết cấu trúc.

7 Bor

Không được quá 50 phần triệu. 

Dung dịch thử: Lấy 50 mg chế phẩm, thêm 5 ml dung dịch có chứa 1,3 % mari carbonat khan (TT) và 1,7 % kali carbonat (TT). Làm bay hơi tới căn trên cách thủy và sấy khô ở 120 °C. Nung nhanh cắn đến khi các chất hữu cơ bị phá hủy hoàn toàn, để nguội, thêm 0,5 ml xước và 3,0 ml dung dịch Curcumin (TT) 0,125 % trong acid acetic băng (TT) mới pha. Đun nóng cẩn thận đến khi tan hoàn toàn, để nguội và thêm 3,0 ml hỗn hợp được pha bằng cách thêm từ từ (vừa thêm vừa khuây) 5 ml acid sulfuric (TT) vào 5 mI acid acetic băng (TT). Trộn đều rồi đê yên 30 min. Pha loãng thành 100,0 ml với ethanol 96 % (TT), lọc và dùng dịch lọc làm dung dịch thử.

Dung dịch đối chiếu: Hòa tan 0,572 g Acid Boric (TT) trong vừa đủ 1000,0 ml zước. Pha loãng 1,0 ml dung dịch này thành 100,0 ml với nước. Lấy 2,5 ml dung dịch, thêm 5 ml dung dịch có chứa 1,3 % natri carbonat khan (TT) và 1,7% kali carbonat (TT) rồi tiến hành như đối với dung dịch thử, bắt đầu từ “Làm bay hơi tới cắn trên cách thủy và sấy khô ở 120 độ C…’’

Đo độ hấp thụ (Phụ lục 4.1) của dung dịch thử và dung dịch đối chiếu ở bước sóng cực đại khoảng 555 nm. Độ hấp thụ của dung dịch thử không được lớn hơn độ hấp thụ của dung dịch đối chiếu.

8 Mất khối lượng do làm khô

Không được quá 0,5 % (Phụ lục 9.6).

(1,000 g; 105 °C).

9 Tro sulfat

Không được quá 0, 1 % (Phụ lục 9.9, phương pháp 2).

Dùng 1,0 g chê phâm.

10 Định lượng

Hòa tan 0,400 g chế phẩm trong 5 ml acid ƒormic khan (TT), thêm 35 ml acid acetic khan (TT). Chuẩn độ bằng dung dịch acid percloric 0,1 N (CĐ). Xác định điểm tương đương bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế (Phụ lục 10.2).

1 ml dung dịch acid percloric 0,1 N (CĐ) tương ứng với 57,67 mg (C₁₃H₂₁NO₃)₂.H₂SO₄

11 Bảo quản

Tránh ánh sáng.

12 Loại thuốc 

Kích thích thụ thể beta; giao cảm; giãn phế quản.

13 Chế phẩm

Viên nén, thuốc tiêm, khí dung.