Salbutamol (Salbutamolum)

C₁₃H₂₁NO₃

P.t.l: 239,3

Salbutamol là (1RS)-2-[(1,1-dimethylethyl)amino]-1-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethanol, phải chứa từ 98,0 % đến 101,0 % C₁₃H₂₁NO₃, tính theo chế phẩm đã làm khô.

1 Tính chất

Bột tinh thể trắng hay gần như trắng. Hơi tan trong nước, tan trong ethanol 96%.

Chảy ở khoảng 155 °C kèm theo phân hủy.

2 Định tính

Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau:

Nhóm I: A.

Nhóm II: B, C, D.

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của salbutamol chuẩn.

B. Hòa tan 80,0 mg chế phẩm trong Dung dịch acid hydrocloric 1 % (TT) và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi. Pha loãng 10,0 ml dung dịch thu được thành 100,0 ml bằng dung dịch acid hydrocloric 1% (TT). Phổ hấp thụ tử ngoại (Phụ lục 4.1) của dung dịch thu được trong dải bước sóng từ 230 nm đến 350 nm phải cho cực đại hấp thụ ở 276 nm. A (1 %, 1 cm) ở bước sóng cực đại phải từ 66 đến 75.

C. Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5,4).

Bản mỏng: Silica gel G.

Dung môi khai triển: Amoniac đậm đặc - nước - ethyl acetat - 2-propanol - methyl isobutyl ceton (3: 18:35:45:50).

Dung dịch thử: Hòa tan 10 mg chế phẩm trong methanol (TT) và pha loãng thành 50 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu: Hòa tan 10 mg salbutamol chuẩn trong methanol (TT) và pha loãng thành 50 ml với cùng dung môi.

Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 5 µl mỗi dung dịch trên. Triển khai sắc ký tới khi dung môi đi được 3/4 chiều dài bản mỏng. Để khô bản mỏng ngoài không khí và phun lên bản mỏng dung dịch 3-methylbenzothiazolin- 2-on hydrazon hydrochlorid (TT) 0,1 % trong methanol (TT) 90 % (tt/tt), sau đó phun dung dịch kali fericyanid (TT) 2 % trong hỗn hợp amoniac đậm đặc - nước(1:3), sau đó phun dung dịch methylbenzothiazolon hydrazon hydroclorid (TT) 0,1 % trong methanol (TT) 90 % (tt/tt).

Vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải giống về vị trí, màu sắc và kích thước với vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu.

D. Hòa tan 10 mg chế phẩm trong 50 ml dung dịch natri tetraborat (TT) 2%, thêm 1 ml dung dịch 4-aminophenazon (TT) 3 %, 10 ml methylen clorid (TT) và 10 ml dung dịch kali fericvanid (TT) 2 %, lắc đều và để yên cho tách lớp.

Lớp methylen clorid phải có màu đỏ cam.

3 Độ trong và màu sắc của dung dịch

Dung dịch S: Hòa tan 0,50 g chế phẩm trong methanol (TT) và pha loãng thành 25,0 ml với cùng dung môi. Dung dịch S phải trong (Phụ lục 9.2) và có màu không được đậm hơn dung dịch màu mẫu VN₅ (Phụ lục 9.3. phương pháp 2). 

4 Góc quay cực

Từ -0,10° đến +0,10° (Phụ lục 6.4).

Dùng dung dịch S để đo.

5 Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5,3).

Pha động: Acetonitril - dung dịch đệm pH 3,65 (22 : 78).

Dung dịch đệm pH 3,65: Dung dịch chứa 2,87 g/l Natri hepiansulfonat (TT) và 2,5 g/l Kali dihydrophosphat (TT) được điều chỉnh đến pH 3,65 bằng dung dịch acid phosphoric loãng (TT).

Dung dịch thử: Hòa tan 0,100 g chế phẩm trong pha động và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 20 mg salbutamol chuẩn, 2 mg tạp chất B chuẩn của salbutamol, 3,0 mg tạp chất D chuẩn của salbutamol, 3,0 mg tạp chất F chuẩn của salbutamol và 3,0 mg tạp chất G chuẩn của salbutamol trong pha động và pha loãng thành 10,0 ml bằng pha động Pha loãng 2,0 ml dung dịch thu được thành 100,0 ml bằng pha động.

Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan tạp chất I chuẩn của salbutamol có trong 1 lọ chuẩn trong 1,0 ml pha động.

Dung dịch đối chiếu (3): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng pha động. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 20,0 ml bằng pha động.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (15 cm × 3,9 mm) được nhồi pha tĩnh end-capped octylsilyl silica gel ding cho sắc ký (5 μm) với diện tích bề mặt riêng 335 m²/g và kích thước lỗ xốp 10 nm, carbon chiếm 11,7%.

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 220 nm.

Tốc độ dòng: 1 ml/min.

Thể tích tiêm: 20 μl.

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc kỳ với thời gian gấp 25 lần thời gian lưu của salbutamol.

Định tính các tạp chất: Sử dụng sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) để xác định pic của tạp chất B, D, F và G. Sử dụng sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) để xác định pic của các tạp chất I.

Thời gian lưu tương đối so với salbutamol (thời gian lưu khoảng 2 min): Tạp chất B khoảng 1,3; tạp chất A khoảng 1,7; tạp chất C khoảng 2,0; tạp chất D khoảng 2,7; tạp chất H khoảng 3,0; tạp chất E khoảng 3,1; tạp chất G khoảng 4,1; tạp chất F khoảng 6,2; tạp chất I khoảng 23,2.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1), độ phân giải giữa pic của salbutamol và pic của tạp chất B ít nhất là 3,0.

Giới hạn:

Tạp chất D: Diện tích pic tạp chất D không được lớn hơn diện tích pic tương ứng thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,3%)

Tạp chất F: Diện tích pic tạp chất F không được lớn hơn diện tích pic tương ứng thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,3%). 

Tạp chất Q: Diện tích pic tạp chất G không được lớn hơn diện tích pic tương ứng thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,3%).

Tạp chất A, B, C, E, H, 1: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn 1,5 lần diện tích pic salbutamol thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,3 %).

Tạp chất khác: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn 0,5 lần diện tích pic salbutamol trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,10%).

Tổng các tạp chất không được quá 1,0 %.

Bỏ qua những pic có diện tích nhỏ hơn diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) (0,05 %)

Ghi chú:

Tạp chất A: 5-[(1RS)-2-[(1,1-dimethylethyl)amino]-1-methoxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methanol.

Tạp chất B: (1RS)-2-((1,1-dimethylethyl)amino]-1-(4-hydroxy phenyl)ethanol.

Tạp chất C: (1RS)-2-[(1,1-dimethylethyl)amino]-1-(4-hydroxy- 3-methylphenyl)ethanol.

Tạp chất D: 5-[(1RS)-2-[(1,1-dimethylethyl)amino]-1-hydroxy ethyl]-2-hydroxybenzaldehyd.

Tạp chất E: (1RS)-2-[benzyl(1,1-dimethylethyl)amino]-1-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethanol.

Tạp chất F: 1,1'-[oxybis[methylene(4-hydroxy-1,3-phenylen)]]bis[2-(1,1-dimethylethyl)amino]ethanol].

Tạp chất G: 2-[benzyl(1,1-dimethylethyl)amino]-1-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl)phenyl]ethanon.

Tạp chất H: 4-[2-(1,1-dimethylethyl)amino)ethyl)-2-methylphenol.

Tạp chất I: (1RS)-2-[(1,1-dimethylethyl)amino]-1-(4-(benzyloxy)-3- (hydroxymethyl)phenyl]ethanol.

6 Tạp chất J 

Không được quá 0,2%

Hòa tan 50,0 mg trong dung dịch acid hydrocloric (TT) 0,1 % và pha loãng thành 25,0 ml với cùng dung môi. Độ hấp thụ của dung dịch thu được ở bước sóng 310 nm không được lớn hơn 0,10.
Ghi chú:
Tạp chất J: 2-[(1,1-dimethylethyl)amino]-1-[4-hydroxy-3-hydroxy methyl)phenyl]ethanon (salbutamon).

7 Bor

Không được quá 50 phần triệu.

Dung dịch thử: Thêm 5 ml dung dịch chứa natri carbonat khan (TT) 1,3 % và kali carbonat (TT) 1,7 % vào 50 mg chế phẩm. Bốc hơi trên cách thủy đến khô và sấy khô ở 120 °C. Nung cắn nhanh đến khí vô cơ hóa hoàn toàn, để nguội và thêm 0,5 ml nước, 3,0 ml dung dịch Curcumin (TT) 0,125 % trong acid acetic băng (TT) mới pha. Đun nóng nhẹ để hòa tan hoàn toàn, để nguội và thêm 3,0 ml hỗn hợp được điều chế bằng cách thêm từ từ và khuấy đều 5 ml acid sulfuric (TT) vào 5 ml acid acetic băng (TT). Trộn đều và để yên 30 min, pha loãng thành 100,0 mi bằng Ethanol 96% (TT), lọc và dùng dịch lọc.

Dung dịch đối chiếu: Hòa tan 0,572 g Acid Boric (TT) trong 1000,0 ml nước. Pha loãng 1,0 ml dung dịch này thành 100,0 ml bằng nước. Lấy 2,5 ml dung dịch thu được, thêm 5 ml dung dịch chứa natri carbonat khan (TT) 1,3% và kali carbonat (TT) 1,7 % và tiến hành tiếp tục như dung dich thử.

Đo độ hấp thụ (Phụ lục 4.1) của dung dịch thử và dung dịch đối chiếu ở bước sóng cực đại khoảng 555 nm. Độ hấp thụ của dung dịch thử không được lớn hơn độ hấp của dung dịch đối chiếu.

8 Mất khối lượng do làm khô

Không được quá 0,5 % (Phụ lục 9.6).

(1,000 g: 105 °C).

9 Tro sulfat

Không được quá 0,1 % (Phụ lục 9.9, phương pháp 2).

Dùng 1,0 g chế phẩm

Định lượng

Hòa tan 0,200 g chế phẩm trong 30 ml acid acetic khan (TT). Chuẩn độ bằng dung dịch acid percloric 0,1N (CĐ). Xác định điểm kết thúc bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế (Phụ lục 10.2).
1 ml dung dịch acid percloric 0,1 N (CĐ) tương đương với 23,93 mg C₁₃H₂₁NO₃.

10 Bảo quản

Trong bao bì kín và tránh ánh sáng.

11 Loại thuốc

Kích thích beta, giao cảm, thuốc giãn phế quản.

12 Chế phẩm

Thuốc hít, khí dung.