Ramipril

Ramipril là acid (2S,3aS,6aS)-1-[(S)-2-[[(S)-1-(ethoxycarbonyl)-3- phenylpropyl]amino]propanoyl]octahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-carboxylic, phải chứa từ 98,0 % đến 101,0 % C₂₃H₃₂N₂0₅, tính theo chế phẩm đã làm khô.

1 Tính chất

Bột kết tinh trắng hay gần như trắng.

Hơi tan trong nước, dễ tan trong methanol.

2 Định tính

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của ramipril chuẩn.

B. Phải đáp ứng phép thử Góc quay cực riêng.

3 Độ trong và màu sắc của dung dịch

Hòa tan 0,1 g chế phẩm trong methanol (TT) và pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi. Dung dịch phải trong (Phụ lục 9.2) và không màu (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).

4 Góc quay cực riêng

Từ +32,0° đến +38,0°, tính theo chế phẩm đã làm khô (Phụ lục 6.4).

Hòa tan 0,250 g chế phẩm trong hỗn hợp dung môi gồm 14 thể tích dung dịch acid hydroclorid 25 % (TT) và 86 thể tích methanol (TT) vừa đủ 25,0 ml.

5 Tạp chất Liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.4).

Pha động A: Hòa tan 2,0 g natri perclorat (TT) trong hỗn hợp gồm 0,5 ml triethylamine (TT) và 800 ml nước, điều chỉnh về pH 3,6 bằng acid phosphoric (TT), sau đó thêm 200 ml acetonitril (TT), trộn đều.

Pha động B: Hòa tan 2,0 g natri perclorat (TT) trong hỗn hợp gồm 0,5 ml triethylamin (TT) và 300 ml nước, điều chỉnh về pH 2,6 bằng acid phosphoric (TT), sau đó thêm 700 ml acetonitril (TT), trộn đều.

Dung dịch thử: Hòa tan 20,0 mg chế phẩm trong pha động A và pha loãng thành 20,0 ml với cùng pha động.

Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 5 mg của từng tạp chất A chuẩn của ramipril, tạp chất B chuẩn của ramipril, tạp chất C chuẩn của ramipril và tạp chất D chuẩn của ramipril trong 5 ml dung dịch thử và pha loãng thành 10,0 ml bằng pha động B.

Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 5,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng pha động B. Pha loãng 5,0 ml dung dịch này thành 50,0 ml bằng pha động B.

Dung dịch đối chiếu (3): Pha loãng 1,0 ml dung dịch đối chiếu (2) thành 10,0 ml bằng pha động B.

5.1 Điều kiện sắc ký

Cột kích thước (25 cm X 4,0 mm) được nhồi pha tĩnh C (3 µm).

Detector quang phổ tử ngoại ở bước sóng 210 nm.

Nhiệt độ cột: 65 °C.

Tốc độ dòng: 1,0 ml/min.

Thể tích tiêm: 10 µl.

5.2 Cách tiến hành

Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Cân bằng cột bằng hỗn hợp gồm 90 % pha động A và 10 % pha động B với thời gian ít nhất là 35 min. Trong trường hợp không thu được đường nền thích hợp, thì sử dụng triethylamin có độ tinh khiết cao hơn. Tiêm dung dịch đối chiếu (3). Điều chỉnh độ nhạy của hệ thống sao cho phải xuất hiện pic trên sắc ký đồ. Tiêm lần lượt các dung dịch đối chiếu (1), dung dịch đối chiếu (2) và dung dịch thử. Phép thử chỉ có giá trị khi độ phân giải giữa các pic tương ứng với tạp chất A và ramipril trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (1) ít nhất là 3,0; pic chính trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đổi chiếu (3) có tỉ lệ tín hiệu/nhiễu ít nhất bằng 3; hệ số đối xứng của pic chính trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch thử từ 0,8 đến 2,0.

Thời gian lưu của tạp chất A khoảng 14 min, ramipril khoảng 18 min, tạp chất B khoảng 22 min, toluen khoảng 24 min, tạp chất C khoảng 26 min và tạp chất D khoảng 28 min.

Trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch thử, diện tích của pic tương ứng với tạp chất C được nhân với hệ số hiệu chỉnh là 2,4.

5.3 Giới hạn

Trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch thử: Diện tích của các pic tương ứng với tạp chất A, tạp chất B, tạp chất C và tạp chất D không được lớn hơn diện tích của pic chính trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (2) (0,5 %); diện tích của bất cứ pic nào khác với pic chính và các pic tạp chất A, B, C và D không được lớn hơn 0,2 lần diện tích của pic chính trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (2) (0,1%), tổng diện tích các pic, trừ pic chính, không được lớn hơn 2 lần diện tích của pic chính trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (2) (1,0 %). Bỏ qua các pic có diện tích nhỏ hơn diện tích của pic chính trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (3).

5.4 Ghi chú

Tạp chất A(ramipril methyl ester): Acid (2S, 3aS, 6aS)-1 -[(S)-2-[[(S)-1-(methoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]amino]propanoyl] octahydrocyclopenta[b]- pyrrol-2-carboxylic.

Tạp chất B (ramipril isopropyl ester): Acid (2S, 3aS, 6aS)-1-[(S)- 2-[[(S)-1-[(1 -methylethoxy)carbonyl]-3-phenyl-propyl]amino] propanoyl]octahydrocyclopenta[b]pyrroI-2-carboxylic.

Tạp chất C (hexahydroramipril): Acid (2S, 3aS, 6aS)-1-[(S)-2-[[(S)-3-cyclohexyl-1-(ethoxycarbonyl)propyl] amino] propanoyl]octahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-carboxylic.

Tạp chất D (ramipril diketopiperazin): Ethyl (2S)-2-[(3S, 5aS, 8aS, 9aS)-3-methyl-1,4-dioxodecahydro-2H-cyclopenta[4,5]pyrrolo[ 1,2-a] pyrazin-2-yl]-4-phenylbutanoat

6 Paladi

Không được quá 20 phần triệu.

Phương pháp quang phổ hấp thụ nguyên tử (Phụ lục 4.4, phương pháp 1).

Dung dịch thử: Hòa tan 0,200 g chế phẩm trong hỗn hợp dung môi gồm 0,3 thể tích acid nitric (TT) và 99,7 thể tích nước và pha loãng thành 100,0 ml với cùng hỗn hợp dung môi. 

Các dung dịch đối chiếu: Pha loãng dung dịch paladi mẫu 0,5 phần triệu Pd (TT) với hỗn hợp dung môi gồm 0,3 thể tích acid nitric (TT) và 99,7 thể tích nước để thu được các dung dịch có chứa 0,02 µg, 0,03 µg và 0,05 µg paladi/ml, sử dụng các dung dịch này ngay sau khi pha.

Dung dịch mẫu trắng: Hòa tan 0,150 g magnesi nitrat (TT) trong hỗn hợp dung môi gồm 0,3 thể tích acid nitric (TT) và 99,7 thể tích nước và pha loãng thành 100,0 ml với cùng hỗn hợp dung môi.

Cách tiến hành: Tiêm lần lượt 20 microlit của các dung dịch thử, dung dịch chuẩn và 10 µl dung dịch mẫu trắng. Đo độ hấp thụ ở 247,6 nm sử dụng đèn cathod rỗng paladi làm nguồn bức xạ, lò graphit và dải truyền quang thích hợp là 1 nm.

7 Mất khối lượng do làm khô

Không được quá 0,2 % (Phụ lục 9.6).

(1,000 g; trong chân không hoàn toàn; 60 °C; 4 h).

8 Tro sulfat

Không được quá 0,1 % (Phụ lục 9.9, phương pháp 2). 

Dùng 1,0 g chế phẩm.

9 Định lượng

Hòa tan 0,300 g chế phẩm trong 25 ml methanol (TT) và thêm 25 ml nước. Chuẩn độ bằng dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ), xác định điểm tương đương bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế (Phụ lục 10.2), song song tiến hành mẫu trắng.

1 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ) tương đương với 41,65 mg C₂₃H₃₂N₂O₅.

10 Bảo quản

Tránh ánh sáng.

11 Loại thuốc

Điều trị cao huyết áp, suy tim.

12 Chế phẩm

Nang, viên nén.