Quinapril Hydroclorid

Quinapril HYDROCLORID 

Quinaprili hydrochloridum

Quinapril hydroclorid là acid (3S)-2-[(2S)-2-[[(1S)-1- (ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl)amino]propanoyl]- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-carboxylic hydroclorid, phải chứa từ 98,5% đến 101,5% C25H31CIN2O5, tính theo chế phẩm khan.

1 Tính chất

Bột màu trắng hay gần như trắng hoặc hồng nhạt, hút ẩm. Dễ tan trong nước và Ethanol 96%, rất khó tan trong aceton.

2 Định tính

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của quinapril hydroclorid chuẩn.

B. Chế phẩm phải đáp ứng phép thử Góc quay cực riêng.

C. Chế phẩm phải cho phản ứng (A) của clorid (Phụ lục 8.1).

3 Góc quay cực riêng

Từ +14,4° đến +16,6°, tỉnh theo chế phẩm khan (Phụ lục 6.4). Hòa tan 0,500 g chế phẩm trong methanol (TT) và pha loãng thành 25,0 ml với cùng dung môi.

4 Tạp chất đồng phân không đối quang

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). Chuẩn bị các dung dịch ngay trước khi dùng. 

Pha động: Trộn 260 ml tetrahydrofuran (TT) với 740 ml dung dịch mới pha có chứa 0,80 g natri octansulfonat (TT) và 2,13 g amoni dihydrophosphat (TT) đã được điều chỉnh đến pH 4,5 bằng acid phosphoric (TT). 

Hỗn hợp dung môi: Điều chỉnh 500 ml pha động đến pH 6,5 bằng amoniac (TT).

Dung dịch thử: Hòa tan 100 mg chế phẩm trong hỗn hợp dung môi và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi. Dung dịch đổi chiếu (1): Pha loãng 1.0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng hỗn hợp dung môi.

Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 20,0 ml bằng hỗn hợp dung môi. Dung dịch đổi chiếu (2): Hòa tan quinapril chuẩn dùng để định tính pic (chứa tạp chất G, H và I) có trong một lọ chuẩn trong hỗn hợp dung môi và pha loãng thành 5,0 ml với cùng dung môi.

4.1 Điều kiện sắc ký

Cột kích thước (25 cm x 4,0 mm) được nhồi pha tĩnh C(5 μm). 

Nhiệt độ cột: 25 °C.

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 220 nm. 

Tốc độ dòng: 1,0 ml/min.

Thể tích tiêm: 20 μl.

4.2 Cách tiến hành

Tiến hành sắc ký với thời gian gấp 3,5 lần thời gian lưu của quinapril.

Định tính các tạp chất: Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo quinapril chuẩn dùng để định tính pic và sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) để xác định pic của tạp chất G, H và 1.

Thời gian lưu tương đối so với quinapril (thời gian lưu khoảng 18 min): Tạp chất G khoảng 0,9, tạp chất H khoảng 1,2; tạp chất 1 khoảng 1,3.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đổi chiều (2), độ phân giải giữa pic của tạp chất G và pic của quinapril ít nhất là 1.5. Tỷ số đỉnh - hõm (Hp Hv) ít nhất là 2,0: trong đó Hp là chiều cao đỉnh pic tạp chất H so với đường nền và Hv là chiều cao tính từ đường nên lên đến đáy hõm phân tách giữa pic tạp chất H và pic quinapril.

Giới hạn:

Tạp chất G, H và 1: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn 3 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đổi chiều (1) (0,15%).

Ghi chú:

Tạp chất G: Acid (3R)-2-[(2S)-2-[[(1S)-1-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]amino]propanoyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-carboxyl.

Tạp chất H: Acid (3R)-2-[(2S)-2-[[(1R)-1-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]amino]propanoyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-carboxyl.

Tạp chất 1: Acid (3S)-2-[(25)-2-[[(1R)-1-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl)amino]propanoyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-carboxyl.

5 Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động: Acetonitril (TT)-dung dịch natri dodecyl sulfat 5,77 g/l được điều chỉnh đến pH 2,2 bằng acid phosphoric (48:52).

Hỗn hợp dung môi: Acetonitril (TT) - dung dịch amoni dihydrophosphat 2,88 g/l được chỉnh đến pH 6,5 bằng dung dịch amoniac loãng (40: 60).

Dung dịch thử: Hòa tan 50 mg chế phẩm trong hỗn hợp dung môi và pha loãng thành 25,0 ml với cùng dung môi. Dung dịch đổi chiều (1): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thứ thành 100,0 ml bằng hỗn hợp dung môi. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml bằng hỗn hợp dung môi. 

Dung dịch đổi chiếu (2): Hòa tan quinapril chuẩn dùng để kiểm tra tỉnh phù hợp của hệ thống (chứa tạp chất A, C,D,E và G) có trong một lọ chuẩn trong hỗn hợp dung môi và pha loãng thành 5,0 ml với cùng dung môi. 

Dung dịch đối chiếu (3): Để tạo tạp chất M, hòa tan 250 mg chế phẩm trong methylen clorid (TT) và pha loãng thành 5,0 ml với cùng dung môi. Để dung dịch thu được dưới đèn tử ngoại trong 2,5 h sau đó bay hơi dung môi. Hòa tan 40 mg cần trong hỗn hợp dung môi và pha loãng thành 20,0 ml với cùng dung môi. 

5.1 Điều kiện sắc ký

Cột kích thước (15 cm × 3,9 mm) được nhồi pha tĩnh end- capped octylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (5 µm). Nhiệt độ cột: 30 °C.

Nhiệt độ buồng tiêm mẫu: 5 °C.

Tốc độ dòng: 1,4 ml/min.

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 214 nm.

Thể tích tiêm: 10 μl.

5.2 Cách tiến hành

Tiến hành sắc ký với thời gian gấp 3 lần thời gian lưu của quinapril.

Định tính các tạp chất: Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo quinapril chuẩn dùng để kiểm tra tỉnh phù hợp của hệ thống và sắc ký đồ của dung dịch đổi chiều (2) để xác định pic của tạp chất A, C, D, E và G. Sử dụng sắc ký đồ của dung dịch đổi chiều (3) để xác định pic của tạp chất M. Thời gian lưu tương đối so với quinapril (thời gian lưu khoảng 12 min): Tạp chất A khoảng 0,1, tạp chất C khoảng 0,3, tạp chất D khoảng 0,4; tạp chất M khoảng 0,7; tạp chất G + H khoảng 0,9, tạp chất E khoảng 2,3.

Kiểm tra tỉnh phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đổi chiều (2), độ phân giải giữa pic của tạp chất C và pic của tạp chất D ít nhất là 1,5; độ phân giải giữa pic của tạp chất G và pic của quinapril ít nhất là 1,5.

5.3 Giới hạn

Hệ số hiệu chỉnh: Để tỉnh hàm lượng, nhân diện tích pic của tạp chất E với 1,5.

Tạp chất C, D: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn 5 lần diện tích píc chỉnh thu được trên sắc ký đổ của dung dịch đối chiều (1) (0,5%).

Tạp chất A: Diện tích pic tạp chất A không được lớn hơn 3 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đổi chiều (1) (0,3%).

Tạp chất E, M: Với mỗi tạp chất, diện tích pic đã hiệu chỉnh, nếu cần, không được lớn hơn 1,5 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đổi chiều (1)(0,15%). 

Tạp chất khác: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,10%).

Tổng diện tích pic của tất cả các tạp chất không được lớn hơn 10 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đổi chiếu (1) (1,0%).

Bỏ qua những pic có diện tích nhỏ hơn 0,5 lần diện tích pic chinh thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,05%); bỏ qua pic của tạp chất G + H.

5.4 Ghi chú

Tạp chất A: Acid (3S)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-carboxylic.

Tạp chất B: Acid (2S)-2-[[(1S)-1-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]amino]propanoic.

Tạp chất C: Acid (3S)-2-[(2S)-2-[[(1S)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]propanoyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-carboxylic. 

Tạp chất D: Ethyl (2S)-2-((3S,11aS)-3-methyl-1,4-dioxo-1,3,4,6,11,11ahexahydro-2H-pyrazino[1,2-6]isoquinolin-2-yl]-4-phenylbutanoat. 

Tạp chất E: Acid (3S)-2-[(2S)-2-[[(1S)-3-cyclohexyl-1- (ethoxycarbonyl)propyl)amino]propanoyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-carboxylic. 

Tạp chất J: Acid (18,3S)-2-[(2S)-2-[[(1S)-1-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl](hydroxy)amino]propanoyl]-1-hydroxy-1,2,3,4- tetrahydroisoquinolin-3-carboxylic.

Tạp chất M. Acid (18,3S)-2-[(2S)-2-[[(1S)-1-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl)amino]propanoyl]-1-hydropcroxy-1,2,3,4- tetrahydroisoquinolin-3-carboxylic.

6 Kim loại nặng

Không được quá 20 phần triệu (Phụ lục 9.4.8). 

Dung môi: Dimethyl sulfoxid (TT).

Lấy 1,0 g chế phẩm tiến hành thử theo Phương pháp 8. Dùng 2,0 ml dung dịch chì mẫu 10 phần triệu Pb (TT) để chuẩn bị mẫu đổi chiều. Nếu chế phẩm kết tủa sau khi thêm đệm acetat pH 3,5 (TT) thì pha loãng thành 100 ml bang dimethyl sulfoxyd (TT), chế phẩm lại tan hoàn toàn. Làm tương tự đối với dung dịch đối chiếu.

7 Nước

Không được quá 1,0% (Phụ lục 10.3). 

Dùng 0,500 g chế phẩm.

8 Tro sulfat

Không được quá 0,1% (Phụ lục 9.9, phương pháp 2). 

Dùng 1,0 g chế phẩm.

9 Định lượng

Hòa tan khoảng 0,200 g chế phẩm trong 50 ml nước. Chuẩn độ bằng dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ). Xác định điểm kết thúc bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thể (Phụ lục 10.2).

1 ml dung dịch natri hydroxyd 0.1 N (CĐ) tương đương với 23,75 mg C25H31CIN2O5.

10 Bảo quản

Trong bao bì kín, tránh ánh sáng, nhiệt độ từ 2 °C đến 8 °C.

11 Loại thuốc

Ức chế men chuyển angiotensin.

12 Chế phẩm

Viên nén.