Phenoxymethylpenicillin

Phenoxymethylpenicilin là acid (2S,5R,6R)-3,3-dimethyl-7-oxo-6- [(phenoxyacetyl)amino]-4-thia- 1-azabicyclo [3. 2.0]heptan-2-carboxylic, được sản xuất bằng cách nuôi cấy chủng Penicillium nofatfum hoặc các chủng cùng họ.

Tổng hàm lượng của phenoxymethylpenicilin và 4-hydroxyphenoxymethylpenicilin phải từ 95,0 % đến 102,0 %, tính theo chế phẩm khan.

1 Tính chất

Bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng, hơi hút âm. Rất khó tan trong nước, tan trong Ethanol 96 %.

2 Định tính

Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau:

Nhóm I: A.

Nhóm II: B, C, D

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của phenoxymethylpenicilin chuẩn.

B. Chế phẩm phải đáp ứng yêu cầu phép thử pH.

C. Tiến hành sắc ký lớp mỏng theo Định tính các penicilin (Phụ lục 8.2).

D. Phản ứng B trong phép thử Phản ứng màu của các penicilin và Cephalosporin (Phụ lục 8.3).

3 pH

Từ 2,4 đến 4,0 (Phụ lục 6.2).

Lắc 50 mg chế phẩm trọng 10 ml nước không có carbon dioxyd (TT) đề tạo thành hỗn dịch.

4 Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha độngA: Dung dịch đệm phosphat pH 3,5 - methanol - nước dùng cho sắc ký (10 : 30 : 60).

Pha động B: Dung dịch đệm phosphat pH 3,5 - methanol - nước dùng cho sắc ký(5: 60: 35).

Dung môi pha mẫu: Thêm 500 ml nước vào 250 ml dung dịch Kali dihydrophosphat (TT) 0,2 M, lắc đều. Điều chỉnh đến pH 6,5 bằng dung dịch natri hydroxyd (TT) 0,84 % và pha loãng thành 1000 ml bằng nước.

Dung dịch thử (1): Hòa tan 50,0 mg chế phẩm trong dung môi pha mẫu và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch thử (2): Hòa tan 80,0 mg chế phẩm trong dung môi pha mẫu và pha loãng thành 20.0 ml với cùng dung môi, chuẩn bị ngay trước khi dùng.

Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 55,0 mg phenoxymethylpenicilin kali chuẩn trong dung môi pha mẫu và pha loãng thành 50,0 mÏ với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 9 mg phenoxymethylpenicilin chuẩn dùng để kiểm tra tính phù hợp hệ thống (có chứa tạp chất B, D, E và F) trong 2 ml dung môi pha mẫu.

Dung dịch đối chiếu (3): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử (2) thành 100,0 ml bằng dung môi pha mẫu.

Dung dịch đối chiếu (4): Pha loãng 1,0 ml dung dịch đối chiều 3) thành 20,0 ml bằng dung môi pha mẫu.

4.1 Điều kiện sắc ký

Cột kích thước (15 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh end-capped octadecylsilyl loại dùng cho sắc ký (3   µm).

Nhiệt độ cột: 50 °C.

Detector quang phổ tử ngoại đặt tại bước sóng 254 nm.

Tốc độ dòng: 1,5 ml/min.

Thể tích tiêm: 20µl

4.2 Cách tiến hành

Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:

Tiến hành sắc ký dung dịch thử (2), dung dịch đối chiếu (2), (3), (4).

Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo phenoxymethyl-penicillin chuẩn dùng để kiểm tra tính phù hợp hệ thống và sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (2) để xác định pic của tạp chất B, D, E và F.

Thời gian lưu tương đối so với phenoxymethylpenicilin (thời gian lưu khoảng 11 min): Tạp chất B khoảng 0,29; tạp chất D khoảng 0,38; tạp chất E khoảng 0,55 và 0,61; tạp chất F khoảng 0,88 và 0,95.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2). độ phân giải giữa các đồng phân của tạp chất F ít nhất là 3,0. Trên sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (4), tỷ số tín hiệu/nhiễu của pic chính ít nhất là 20. 

Tính hàm lượng phần trăm các tạp chất dựa vào nồng độ của phenoxymethylpenicilin trong dung dịch đối chiếu (3). Để tính hàm lượng, nhân diện tích pic của các tạp chất sau với hệ số hiệu chỉnh tương ứng: tạp chất B là 0,5, tạp chất E là 1,3.

4.3 Giới hạn

Tạp chất E (tổng của 2 đồng phân), tạp chất F (tổng của 2 đồng phân): Với mỗi tạp chất, không được quá 1,0 %

Tạp chất B: Không được quá 0,2 %.

Tạp chất khác: Với mỗi tạp chất, không được quá 0,15 %

Tổng tạp chất (không bao gồm tạp chất D): Không được quá 3,0 %.

Bỏ qua các tạp chất có hàm lượng dưới 0,05 %.

4.4 Ghi chú

Tạp chất A: Acid (2S,5R,6R)-3,3-dimethyl- 7-oxo-6-[(2-pheny-lacetyl)amino]-4-thia- 1-azabicyclo[3.2. 0]heptan-2-carboxylic,(benzylpenicilin).

Tạp chất B: Acid phenoxyacetic.

Tạp chất C: Acid (2S,5R,6R)-6-amino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylic (acid 6-aminopenicilanic).

Tạp chất D: Acid (25,5R,6R)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-|[2-(4 hydroxyphenoxy)acetyl]amino]-4-thia-I-azabicyclo[3. 2.0] heptan-2-carboxylic (4-hydroxyphenoxymethylpenicilin).

Tạp chất E: Acid (4S)-2--[carboxy[(2-phenoxyacetyl)amino] methyl]-5,5-dimethyl-I,3-thiazolidin-4-carboxylic (các acid peniciloic của phenoxymethylpenicilin).

Tạp chất F: Acid (2S, 4S)-Š,5-dimethyl-2-[[(2- phenoxyacety]) amino]methyl]-1,3-thiazolidin-4-carboxylic (các acid peniloic của phenoxymethylpenicilin).

5 Tạp chất D 

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5. 3) như mô tả trong phần Tạp chất liên quan.

Tiến hành sắc ký dung dịch thử (2) và dung dịch đối chiếu (3).

Tính hàm lượng phần trăm của tạp chất D dựa vào nồng độ của phenoxymethylpenicilin trong dung dịch đối chiếu (3). Nhân diện tích pic của tạp chất D với hệ số hiệu chỉnh là 1,7.

Giới hạn:

Không được quá 1,0 %, tính theo chế phẩm khan.

6 Nước

Không được quá 0,5 % (Phụ lục 10.3).

Dùng 1,00 g chế phẩm.

7 Định lượng

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3) như mô tả trong phần Tạp chất liên quan.

Tiến hành sắc ký dung dịch thử (1) và dung dịch đối chiếu (1).

Tính hàm lượng C₁₆H₁₈N₂O₅S trong chế phẩm dựa vào diện tích pic phenoxymethylpenicilin thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử (1), dung dịch đối chiếu (1) và hàm lượng C₁₆H₁₇KN₂O₅S của phenoxymethylpenicilin kali chuẩn. Hệ số chuyển đổi từ phenoxymethylpenicilin kali sang phenoxymethylpenicilin là 0,902.

Tính tổng hàm lượng của phenoxymethylpenicilin và 4-hydroxyphenoxymethylpenicilin.

8 Bảo quản

Trong đồ đựng kín.

9 Loại thuốc

Kháng sinh.

10 Chế phẩm

Viên nén.