Phenoxymethylpenicilin Kali

Phenoxymethylpenicilin Kali là muối kali của acid (2S,5R,6R)-3,3-dimethy]-7-oxo-6-[(phenoxyacety])- amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylic, được sản xuất bằng cách nuôi cấy chủng Penicillium notatum hoặc các chủng cùng họ. Tổng hàm lượng của phenoxymethyl-penicillin kali và 4-hydroxyphenoxymethylpenicilin kali phải từ 95,0 % đến 102,0 %, tính theo chế phẩm khan.

1 Tính chất

Bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng. Dễ tan trong nước, thực tế không tan trong Ethanol 96 %.

2 Định tính

Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau:

Nhóm I: A, D.

Nhóm II: B, C, D.

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của kali phenoxymethylpenicilin chuẩn.

B. Tiến hành sắc ký lớp mỏng theo Định tính các penicilin (Phụ lục 8.2).

C. Phản ứng B trong phép thử Phản ứng màu của các Penicilin và Cephalosporin (Phụ lục 8.3).

D. Chế phẩm phải cho phản ứng (A) của Ion Kali (Phụ lục 8.1),

3 pH

Từ 5,5 đến 7,5 (Phụ lục 6.2).

Hòa tan 50 mg chế phẩm trong nước không có carbon dioxyd (TT) và pha loãng thành 10 mÏ với cùng dung môi.

4 Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động A: Dung dịch đệm phosphat pH 3,4 - methanol - nước dùng cho sắc ký (10 : 30 : 60).

Pha động B: Dung dịch đệm phosphat pH 3,4 - methanol -nước nước dùng cho sắc ký (5 : 60 : 35).

Dung môi pha mẫu: Thêm 500 mÍ nước vào 250 ml dung dịch kali dihydrophosphat (TT) 0,2M, lắc đều. Điều chỉnh đến pH 6,5 bằng dung dịch natri hydroxyd (TT) 0,84 % và pha loãng thành 1000 ml bằng nước.

Dung dịch thử (1): Hòa tan 50,0 mg chế phẩm trong dung môi pha mẫu và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch thử (2): Hòa tan 80,0 mg chế phẩm trong dung môi pha mẫu và pha loãng thành 20,0 ml với cùng dung môi, chuẩn bị ngay trước khi dùng.

Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 50,0 mg phenoxymethy|-penicilin kali chuẩn trong dung môi pha mẫu và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 8 mg phenoxymethy]- penicilin chuẩn dùng để kiểm tra tính phù hợp hệ thống (có chứa tạp chất B, D, E và F) trong 2 ml dung môi pha mẫu.

Dung dịch đối chiếu (3): Pha loãng 1,0 mÏ dung dịch thử (2) thành 100,0 ml bằng dung môi pha mẫu.

Dung dịch đối chiếu (4): Pha loãng 1,0 ml dung dịch đối chiếu (3) thành 20,0 ml bằng dung môi pha mẫu.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (15 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh end-capped octadecylsilyl loại dùng cho sắc ký (3 µm).

Nhiệt độ cột: 50 °C.

Detector quang phổ tử ngoại đặt tại bước sóng 254 nm.

Tốc độ dòng: 1,5 ml/min.

Thẻ tích tiêm: 20 µl

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:

Tiến hành sắc ký dung dịch thử (2), dung dịch đối chiếu (2), (3), 4).

Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo phenoxymethylpenicilin chuẩn dùng để kiểm tra tính phù hợp hệ thống và sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (2) để xác định pic của tạp chất B, D, E và E.

Thời gian lưu tương đối so với phenoxymethylpenicilin (thời gian lưu khoảng 11 min): Tạp chất B khoảng 0,29; tạp chất D khoảng 0,38; tạp chất E khoảng 0,55 và 0,61; tạp chất F khoảng 0,88 và 0,95.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2), độ phân giải giữa các đồng phân của tạp chất F không nhỏ hơn 3,0. Trên sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (4), tỷ số tín hiệu/nhiễu của pic chính tối thiểu là 20.

Tính hàm lượng phần trăm các tạp chất dựa vào nồng độ của phenoxymethylpenicilin kali trong dung dịch đối chiếu (3). Nhân diện tích pic của các tạp chất sau với hệ số hiệu chỉnh tương ứng: tạp chất B là 0,6, tạp chất E là 1.3.

Giới hạn: 

Tạp chất E (tổng của 2 đồng phân), tạp chất F (tổng của 2 đồng phân): Với mỗi tạp chất, không được quá 1,0 %.

Tạp chất B: Không được quá 0,3 %.

Tạp chất khác: Với mỗi tạp chất, không được quá 0,15 %,

Tổng tạp chất (không bao gồm tạp chất D): Không được quá 3,0 %. 

Bỏ qua các tạp chất có hàm lượng dưới 0,05 %,

Ghi chú:

Tạp chất A: Acid (2S,5R,6R)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia- 1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylic (benzylpenicilin).

Tạp chất B: Acid phenoxyacetic.

Tạp chất C: Acid (2S,5R,6R)-6-amino-3,3-dimethyl-7-oxo-4- thia-I-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylic (acid 6-aminopenIcilanic).

Tạp chất D: Acid (2S,5R,6R)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[[2-(4-hydroxyphenoxy)acetyl]amino]-4-thia- I -azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylic (4-hydroxyphenoxymethylpenicilin).

Tạp chất E: Acid (4S)-2-[carboxy[(2-phenoxyacetyl)amino]methyl]-5,5-dimethyl-I,3-thiazolidin-4-carboxylic (Các acid peniciloic của phenoxymethylpenicilin).

Tạp chất F: Acid (2RS.4S)-5,5-dimethyl-2-[[(2-phenoxyacety]) amino]methyl]- I,3-thiazolidin-4-carboxylic (Các acid peniciloic của phenoxymethylpenicilin).

5 Tạp chất D

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3) như mô tả trong phần Tạp chất liên quan.

Tiến hành sắc ký dung dịch thử (2) và dung dịch đối chiếu (3). Tính hàm lượng phần trăm của tạp chất D dựa vào nồng độ của phenoxymethylpenicilin kali trong dung dịch đối chiếu (3). Nhân diện tích pic của tạp chất D với hệ số hiệu chỉnh là 1,7.

Giới hạn:

Không được quá 4,0 %, tính theo chế phẩm khan.

6 Nước

Không được quá 1,0 % (Phụ lục 10.3).

Dùng 1,00 g chế phẩm.

7 Định lượng

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3) như mô tả trong phân Tạp chất liên quan. 

Tiến hành sắc ký dung dịch thử (1) và dung dịch đối chiếu (1).

Tính hàm lượng C₁₆H₁₈N₂O₅S trong chế phẩm dựa vào diện tích pic phenoxymethylpenicilin kali thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử (1), dung dịch đối chiếu (1) và hàm lượng C₁₆H₁₇KN₂O₅S của phenoxymethylpenicilin kali chuẩn.

Tính tổng hàm lượng của phenoxymcthylpenicilin và 4-hydroxyphenoxymethylpenicilin.

8 Bảo quản

Trong đồ đựng kín.

9 Loại thuốc

Kháng sinh.

10 Chế phẩm 

Viên nén, bột pha hỗn dịch uống.