Nguyên liệu để sản xuất đồ đựng máu và chế phẩm máu

Nguyên liệu để sản xuất đồ đựng máu và chế phẩm máu - Dược Điển Việt Nam 5 

Đồ đựng bằng chất dẻo dùng để lấy, bảo quản, xử lý và sử dụng máu và các chế phẩm máu có thể được chế tạo từ một hoặc nhiều polymer, có thể cho thêm phụ gia.

Trong điều kiện sử dụng thông thường, nguyên liệu hoặc đồ đựng làm từ các nguyên liệu này không được phóng thích ra các monomer hoặc các chất với một lượng có thể gây hại cho cơ thể, hoặc làm biến đổi máu cũng như các thành phần máu.

1 Polyvinyl clorid (PVC) hóa dẻo dùng chế tạo đồ đựng máu và các chế phẩm máu

Nguyên liệu thuộc loại polyvinyl clorid hóa dẻo có chứa không ít hơn 55% polyvinyl clorid và các chất phụ gia, ngoài ra còn có các polymer phân tử lượng cao thu được khi polymer hóa vinyl clorid.

Nguyên liệu PVC hóa dẻo dùng chế tạo đồ đựng máu và các chế phẩm máu được quy định rõ về bản chất và tỷ lệ các chất đã dùng trong chế tạo.

1.1 Chế tạo

Nguyên liệu thuộc loại PVC hóa dẻo được chế tạo bằng phương pháp polymer hóa, đảm bảo dư lượng vinyl clorid phải ít hơn 1 phần triệu. Phương pháp sản xuất phải được thẩm định, sản phẩm phải đạt các phép thử sau đây.

Vinyl clorid: Không được quá 1 phần triệu. Phương pháp sắc ký khí pha hơi (head-space), dùng ether (TT) làm chuẩn nội (Phụ lục 5.2).

Dung dịch chuẩn nội: Sử dụng microsyring, tiêm 10 µl ether (77) vào 20,0 ml dimethylacetamid (TT), chú ý để ngập đầu kim vào trong dung môi. Ngay trước khi dùng, pha loãng dung dịch 1000 lần bằng dimethylacetamid (TT).

Dung dịch thử: Cho 1,000 g nguyên liệu cần kiểm tra vào lọ dung tích 50 ml, thêm 10,0 ml dung dịch chuẩn nội. Đậy kín và kẹp nắp lọ chắc chắn. Lắc, tránh để chất lỏng tiếp xúc với nút. Đặt lọ vào trong cách thủy ở (60±1) °C trong 2 h.

Dung dịch gốc vinyl clorid: Chuẩn bị trong tủ hốt. Cho 50 ml dimethylacetamid (TT) vào lọ dung tích 50 ml. Đậy kín và kẹp nắp lọ chắc chắn, cân với độ chính xác tới 0,1 mg. Dùng bơm tiêm polyethylen hoặc Polypropylen dung tích 50 ml, hút khí vinyl clorid vào bơm tiêm, để cho khi tiếp xúc trong khoảng 3 min, đẩy khí ra khỏi bơm tiêm và hút lấy 50 ml khí vinyl clorid. Lắp kim vào bơm tiêm, đẩy piston để giảm thể tích, giữ lại 25 ml khí trong bơm. Tiêm chậm 25 ml khí vinyl clorid còn lại vào lọ, lắc nhẹ và tránh để chất lỏng tiếp xúc với kim. Cân lại lọ, khối lượng tăng lên khoảng 60 mg (1 µl dung dịch thu được có chứa khoảng 1,2 µg vinyl clorid). Để yên trong 2 h. Bảo quản dung dịch gốc này trong tủ lạnh.

Dung dịch vinyl clorid chuẩn: Thêm 3 thể tích dimethyl- acetamid (77) vào 1 thể tích dung dịch gốc vinyl clorid.

Dung dịch đối chiếu: Lấy 6 lọ dung tích 50 ml, thêm vào mỗi lọ 10,0 ml dung dịch chuẩn nội. Đậy kín và kẹp nắp lọ chắc chắn. Tiêm lần lượt 1 µl, 2 µl, 3 µl, 5 µl và 10 µl dung dịch vinyl clorid chuẩn vào 5 lọ. Sáu dung dịch thu được có chứa, lần lượt là 0 µg, khoảng 0,3 µg; 0,6 µg; 0,9 µg; 1,5 µg và 3 µg vinyl clorid. Lắc, tránh để chất lỏng tiếp xúc với nút. Đặt lọ vào trong cách thủy ở (60 ± 1) °C trong 2 h.

Điều kiện sắc ký:

Cột thép không gỉ dài 3 m, đường kính trong 3 mm được nhồi diatomit silan hóa dùng cho sắc ký khí đã tẩm dimethylstearylamid 5% (kl/kl) và Macrogol 400 5% (kl/kl).

Khí mang: Nitrogen dùng cho sắc ký, tốc độ 30 ml/min.

Detector ion hóa ngọn lửa.

Nhiệt độ cột: 45 °C, buồng tiêm: 100 °C và detector 150 °C.

Thể tích tiêm: 1 ml mẫu đã hóa hơi (head-space) của mỗi lọ.

Tính hàm lượng vinyl clorid.

1.2 Các chất phụ gia

Một số chất phụ gia được thêm vào polymer để nguyên liệu có đặc tính cơ, hóa lý phù hợp với mục đích sử dụng. Giới hạn chất phụ gia được phép tối đa có trong mỗi san phẩm như sau:

Không được quá 40% di(2-ethylhexyl) phthalat (phụ gia chất dẻo 01).

Không được quá 1% kēm octanoat (kēm 2-ethylhexanoat, phụ gia chất dẻo (02).

Không được quá 1% calci stearat hoặc Kẽm stcarat hoặc 1% hỗn hợp của 2 chất này.

Không được quá 1% N,N'-diacylethylendiamin (phụ gia chất dẻo 03).

Không được quá 10% của một trong các loại dầu epoxy hóa dưới đây hoặc 10% hỗn hợp 2 dầu này:

• dầu đậu nành epoxy hóa (phụ gia chất dẻo 04), có hàm lượng oxy oxiran (tỷ lệ oxy trong liên kết epoxy) từ 6% đến 8%, và chi số iod không lớn hơn 6.
• dầu Hạt Lanh epoxy hóa (phụ gia chất dẻo 05), có hàm lượng oxy oxiran không lớn hơn 10% và chỉ số Iod không lớn hơn 7.

Không được thêm phụ gia chống oxy hóa vào polymer. Có thể phát hiện được trong polymer những lượng rất nhỏ chất chống oxy hóa đã cho vào vinyl clorid monomer.

Chỉ có chất màu ultramarin blue được phép thêm vào polymer. Nhà cung cấp phải chứng minh được thành phần của mẫu thử phù hợp cho từng lô sản phẩm.

1.3 Tính chất

Nguyên liệu dưới dạng bột, hạt không màu hoặc vàng nhạt, hoặc đã được chế tạo thành các đồ đựng hay các phiến dày mỏng khác nhau, trong hoặc mờ, có mùi nhẹ. Khi đốt có khói đen, dày đặc.

1.4 Định tính

Nếu cần, có thể cất mẫu nguyên liệu cần kiểm tra thành các mảnh có kích thước mỗi cạnh không lớn hơn 1 cm.

Thêm 200 ml ether không có peroxyd (TT) vào 2,0 g nguyên liệu cần kiểm tra và chiết nóng với sinh hàn hồi lưu trong 8 h. Lọc để tách riêng cắn B và dung dịch A.

Bốc hơi dung dịch A đến khô dưới áp suất giảm trong cách thủy ở 30 °C. Hòa tan cắn trong 10 ml toluen (dung dịch A1). Hòa tan cắn B trong 60 ml ethylen clorid (TT), làm nóng trên cách thủy với sinh hàn hồi lưu. Lọc. Vừa thêm vừa lắc mạnh từng giọt dung dịch thu được vào 600 ml heptan (TT) đã đun nóng đến gần sôi. Lọc nóng để tách khối đông đặc B1 và dung dịch hữu cơ. Để nguội, tách tủa B2 tạo thành và lọc qua phễu thủy tinh xốp có đường kính lỗ xốp từ 10 - 16 µm đã cân bì trước.

A. Hòa tan khối đông đặc B1 trong 30 ml tetrahydrofuran (TT), vừa lắc vừa thêm dần dần 40 ml Ethanol (17). Lọc để tách tủa B3, làm khô trong chân không với diphosphor pentoxyd (TT) ở nhiệt độ không quá 50 °C. Hòa tan vài miligam tủa B3 trong 1 ml tetrahydrofuran (TT), cho vài giọt dung dịch thu được lên phiến Natri clorid, bốc hơi tới khô trong tủ sấy từ 100 °C đến 105 °C. Đo phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2), phổ hấp thụ hồng ngoại thu được phải phù hợp với phô hấp thụ hồng ngoại của nguyên liệu polyvinyl clorid chuẩn.

B. Đo phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của cần C thu được trong phép thử phụ gia chất dẻo 01, 04 và 05, phố hấp thụ hồng ngoại thu được phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của phụ gia chất dẻo 01 chuẩn.

1.5 Các phép thử

Nếu cần, có thể cắt mẫu nguyên liệu cần kiểm tra thành các mảnh có kích thước mỗi cạnh không lớn hơn 1 cm.

Dung dịch S1: Cho 5,0 g nguyên liệu cần kiểm tra vào một bình đốt. Thêm 30 ml acid sulfuric (TT) và đun nóng đến khi tạo thành khối sền sệt màu đen. Để nguội và thêm từ từ 10 ml dung dịch hydrogen peroxyd đậm đặc. Đun nóng nhẹ. Để nguội và thêm 1 ml dung dịch hydrogen peroxyd đậm đặc; bốc hơi và thêm tiếp dung dịch hydrogen peroxyd, làm liên tục như vậy cho đến khi thu được chất lỏng không màu. Bốc hơi để giảm thể tích còn khoảng 10 ml. Để nguội và pha loãng với nước đến 50 ml.

Dung dịch S2: Cho 25 g nguyên liệu cần kiểm tra vào một bình thủy tinh borosilicat. Thêm 500 ml nước để pha thuốc tiêm và đậy bình bằng 1 cốc thủy tinh borosilicat. Làm nóng bằng cách hấp ở (121 ± 2) °C trong 20 min. Để nguội và gạn lấy dung dịch. Thêm mước đến vừa đủ 500 ml.

Độ trong và màu sắc của dung dịch S2: Dung dịch S2 phải trong (Phụ lục 9.2) và không màu (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).

Giới hạn acid - kiềm: Thêm 0,15 ml dung dịch xanh bromothymol (TT) vào 100 ml dung dịch S2. Dung dịch phải chuyển thành màu xanh lam khi thêm không quá 1,5 ml dung dịch natri hydroxyd 0,01 N (CĐ). Thêm 0,2 ml dung dịch methyl da cam (TT) vào 100 ml dung dịch S2. Dung dịch phải chuyển từ màu vàng thành màu cam khi thêm không quá 1,0 ml dung dịch acid hydrocloric 0.01 N (CĐ).

Độ hấp thụ: Bốc hơi 100.0 ml dung dịch S2 tới khô. Hòa tan cắn trong 5,0 ml hexan (TT). Độ hấp thụ (Phụ lục 4.1) của dung dịch ở bước sóng từ 250 nm đến 310 nm không được lớn hơn 0,25.

Các chất khử: Tiến hành phép thử với dung dịch S2 trong vòng 4 h sau khi chuẩn bị. Thêm 1 ml dung dịch acid sulfuric loang (TT) và 20,0 ml dung dịch Kali permanganat 0,01 N (CĐ) vào 20 ml dung dịch S2. Đun sôi hồi lưu trong 3 min và làm nguội nhanh. Thêm 1 g Kali iodid (TT) và chuẩn độ ngay với dung dịch natri thiosulfat 0.01 N (CĐ), dùng 0,25 ml dung dịch hỗn tinh bột (TT) làm chỉ thị. Tiến hành chuẩn độ mẫu trắng, dùng 20 ml nước để pha thuốc tiêm. Chênh lệch thể tích giữa hai lần chuẩn độ mẫu trắng và mẫu thử không quá 2,0 ml.

Các amin thơm bậc 1: Không được quá 20 phần triệu. Thêm 6 ml nước và 4 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT) vào 2,5 ml dung dịch A1 thu được khi định tính. Lắc mạnh và bỏ lớp trên. Thêm 0,4 ml dung dịch natri nitrit 1 % (TT) mới pha vào lớp nước. Trộn và để yên trong 1 min. Thêm 0,8 ml dung dịch amoni sulphamat 2,5%, đề yên trong 1 min và thêm 2 ml dung dịch N-(1-naphthyl) ethylendiamin dihydroclorid 0,5% (TT). Sau 30 min, màu của dung dịch tạo thành không được đậm hơn màu của dung dịch chuẩn chuẩn bị tương tự, nhưng thay lớp nước bằng hỗn hợp 1 ml dung dịch naphthylamin 0,001% (TT) pha trong dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT), 5 ml nước và 4 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT).

Phụ gia chất dẻo 01, 04 và 05: Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.3).

Bản mỏng: Silica gel GF254, tráng dày 1 mm.

Các dung dịch đối chiếu: Chuẩn bị các dung dịch có chứa 0,1 mg/ml chuẩn phụ gia chất dẻo 01, 04 và 05 trong toluen (TT).

Cách tiến hành: Chấm lên bản mòng 0,5 ml dung dịch A1 thu được từ phép thử định tính thành một dải kích thước 30 mm x 3 mm.

Chấm lên bản mỏng 5 µl mỗi dung dịch đối chiếu. Triển khai với pha động là toluen (TT) đến 15 cm. Để khô bản mỏng. Kiểm tra dưới đèn từ ngoại ở bước sóng 254 nım và đánh dầu vùng tương ứng với phụ gia chất dẻo 01 (R khoảng 0,4). Cạo lấy phần silica gel của vùng tương ứng và lắc với 40 ml ether (TT) trong 1 min. Lọc, tráng 2 lần, mỗi lần với 10 ml ether (TT), gộp dịch tráng vào dịch lọc và bốc hơi tới khô. Lượng cần C thu được không được quá 40 mg. Cho bản mỏng tiếp xúc với hơi iod trong 5 min. Kiểm tra sắc ký đồ và đánh dấu vùng tương ứng với phụ gia chất dẻo 04 và 05 (R₁ = 0). Cạo lấy phần silica gel của vùng tương ứng. Tương tự lấy một phần silica gel vùng ngoài làm mẫu trăng. Lắc riêng hai mẫu này với 40 ml methanol (TT) trong 15 min. Lọc, tráng 2 lần, mỗi lần với 10 ml methanol (TT), gộp dịch tráng vào dịch lọc và bốc hơi tới khô. Chênh lệch khối lượng của 2 cắn không được quá 10 mg.

Phụ gia chất dẻo 03: Rửa tủa B2 thu được trong phép thử định tính có chứa trên phễu lọc xốp với ethanol (T7). Làm khô trên phosphor pentoxyd (TT) tới khối lượng không đổi. Khối lượng tủa không được quá 20 mg.

Đo phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của tủa thu được ở trên, phổ hấp thụ hông ngoại thu được phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của phụ gia chất dẻo 03 chuẩn.

1.6 Bari

Không được quá 5 phần triệu.

Xác định bằng phương pháp quang phổ phát xạ nguyên tử trong plasma argon (Phụ lục 4.4).

Dung dịch thử: Nung 1,0 g chất cần kiểm tra trong chén nung bằng silica. Hòa cắn bằng 10 ml acid hydrocloric (TT) và bốc hơi tới khô trên cách thủy. Thêm vào cắn 20 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT). Dung dịch chuẩn: Pha loãng dung dịch bari mẫu 50 phần triệu Ba (TT) trong dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT) để được dung dịch có chứa 0,25 phần triệu bari. Đo phổ tại bước sóng phát xạ của bari là 455,40 nm, phổ nền được xác định ở bước sóng 455,30 nm. Sử dụng dung dịch acid hydrocloric 0,1 M và acid hydrocloric không có bari.

1.7 Cadmi

Không được quá 0,6 phần triệu. Xác định bằng phương pháp quang phổ hấp thụ nguyên tử (Phụ lục 4.4, phương pháp 1).

Dung dịch thử: Bốc hơi 10 ml dung dịch S1 tới khô. Hòa cắn bằng 5 ml dung dịch acid hydrocloric 1% (TT), lọc và thêm acid vào dịch lọc đến đủ 10,0 ml.

Dãy dung dịch chuẩn: Pha loãng dung dịch cadmi mẫu 1000 phần triệu Cd (TT) bằng dung dịch acid hydrocloric 1% (TT).

Đo phổ hấp thụ ở bước sóng 228,8 nm, dùng đèn cathod rỗng của cadmi làm nguồn phát xạ và ngọn lửa khi acetylen để nguyên tử hóa mẫu.

Sử dụng dung dịch acid hydrocloric 1% không có cadmi.

1.8 Calci

Không được quá 0,07%. Xác định bằng phương pháp quang phổ phát xạ nguyên tử trong plasma argon (Phụ lục 4.4, phương pháp 1).

Dung dịch thử: Dùng dung dịch thử đã chuẩn bị để xác dịnh bari.

Dung dịch chuẩn: Pha loãng dung dịch calci mẫu 400 phần triệu Ca (TT) với dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (17) để được dung dịch có chứa 50 phần triệu calci. Đo phò tại bước sóng phát xạ của calci là 315,89 nm, phổ nên được xác định ở bước sóng 315,60 nm. Sử dụng dung dịch acid hydrocloric 0,1 M không có calci.

1.9 Thiếc

Không được quá 20 phần triệu.

Xác định bằng phương pháp quang phổ phát xạ nguyên từ trong plasma argon (Phụ lục 4.4, phương pháp 1). Dung dịch thừ: Pha loãng 10 lần dung dịch $1 với nước ngay trước khi dùng.

Dung dịch chuẩn: Lấy 2 ml dung dịch thiếc mẫu 5 phần triệu Sn (TT) cho vào bình định mức 50 ml có chứa 5 ml dung dịch acid sulfuric 200% (17), thêm mước đến đủ 50 ml, pha ngay trước khi dùng.

Đo phổ tại bước sóng phát xạ của thiếc là 189,99 nm, phổ nên được xác định ở bước sóng 190,10 nm.

Sử dụng dung dịch acid sulfuric 20% không có thiếc.

1.10 Kẽm

Không được quá 0,2%. Xác định bằng phổ hấp thụ nguyên tử (Phụ lục 4.4, phương pháp 1).

Dung dịch thứ: Pha loãng 100 lần dung dịch S1 với dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT).

Dãy dung dịch chuẩn: Pha loãng dung dịch kèm mẫu 100 phần triệu Zn (TT) bằng dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT).

Đo độ hấp thụ ở bước sóng 213,9 nm, dùng đèn cathod rỗng của kẽm làm nguồn phát xạ và đèn khí acetylen để nguyên tử hóa mẫu.

Sử dụng dung dịch acid hydrocloric 0,1 M không có kẽm.

1.11 Kim loại nặng

Không được quá 50 phần triệu (Phụ lục 9.4.8).

Thêm 0.5 ml dung dịch phenolphtalein (TT) vào 10 ml dung dịch S1, sau đó cho thêm dung dịch natri hydroxyd 40% (17) cho đến khi có màu hồng nhạt. Thêm nước đến đủ 25 ml. Lấy 12 ml dung dịch thử theo phương pháp 1. Dùng dung dịch chì mẫu 2 phần triệu Pb (TT) để pha dung dịch đối chiếu.

1.12 Các chất chiết được bằng nước

Không được quá 0,3%. Bốc hơi 50 ml dung dịch S2 đến khô trên cách thủy và sấy khô ở 100 °C đến 105 °C đến khối lượng không đổi. Dùng mẫu trắng là 50 ml nước để pha thuốc tiêm. Khối lượng cắn so với mẫu trắng không được lớn hơn 7,5 mg.

1.13 Định lượng

Lấy 50,0 tng mẫu thử, tiến hành đốt trong oxygen (Phụ lục 10.19). Thêm vào bình chứa sản phẩm đốt cháy 20 ml dung dịch natri hydroxyd 1 M (TT). Thêm vào dung dịch thu được 2,5 ml acid nitric (TT), 10,0 ml dung dịch bạc nitrat 0.1 N (CD), 5 ml dung dịch Sắt (III) amoni sulfat 10% (TT) và 1 inl dibutyl phtalat (TT). Chuẩn độ với dung dịch amoni sulfocyanid (0,05 N (CĐ) cho tới khi thu được màu vàng đỏ. Song song tiến hành mẫu trắng.

1 ml dung dịch bạc nitrat 0,1 N (CD) tương đương với 6,25 mg polyvinyl clorid.

Với các đồ đụng vô khuẩn, kiểm tra thêm các phép thử sau:

Dung dịch S3: Nếu đồ đựng cần kiểm tra có chứa dung dịch chống đông, bỏ chất chống đông và rửa với 250 ml nước để pha thuốc tiêm ở (201) °C và bỏ nước rửa trước khi chuẩn bị dung dịch S3. Cho vào đồ đựng một thể tích nước đề pha thuốc tiêm tương ứng với thể tích dung dịch. Đậy nút và làm nóng trong nồi hấp ở 110 °C trong 30 min. Sau khi để nguội, cho nước để pha thuốc tiêm vào đó đựng đến thể tích quy định và lắc đều.

Dung dịch đối chiếu: Làm nóng nước để pha thuốc tiêm trong một bình thủy tinh borosilicat trong nồi hấp ở 110 °C trong 30 min.

1.14 Các chất khử

Tiến hành phép thử với dung dịch S3 ngay sau khi pha. Cho một thể tích bằng 8% dung tích quy định của đồ đựng vào một bình thủy tinh borosilicat. Tiến hành đông thời mẫu trắng dùng cùng thể tích dung dịch đối chiếu mới pha cho vào một bình khác. Thêm 20,0 ml dung dịch kali permanganat 0,01 N (CD) và 1 ml dung dịch acid sulfuric loãng (17) vào mỗi bình. Để yên và tránh ánh sáng trong 15 min. Thêm 0,1 g kali iodid (TT) vào mỗi bình, để yên và tránh ánh sáng trong 5 min, sau đó chuẩn độ ngay với dung dịch natri thiosulfat 0,01 N (CĐ), dùng 0,25 ml dung dịch hồ tinh bột (TT) làm chỉ thị. Chênh lệch thể tích giữa hai lần chuẩn độ mẫu trắng và mẫu thử không được quá 2,0 ml.

1.15 Giới hạn acid - kiềm

Thêm 0,1 ml dung dịch phenolphtalein (TT) vào một thể tích dung dịch S3 tương ứng với 4% dung tích quy định của đồ dựng. Dung dịch phải không có màu. Thêm 0,4 ml dung dịch natri hydroxyd 0,01 N (CĐ), dung dịch phải chuyên thành màu hông. Thêm 0,8 ml dung dịch acid hydrocloric 0,01 N (CĐ) và 0,1 ml dung dịch đỏ methyl (TT), dung dịch chuyển sang màu đỏ hoặc đỏ - cam.

1.16 Clorid

Không được quá 0,4 phần triệu (Phụ lục 9.4.5). Lấy 15 ml dung dịch S3 làm dung dịch thử. Dùng hỗn hợp 1,2 ml dung dịch clorid mẫu 5 phần triệu Cl (TT) và 13,8 ml nước làm dung dịch mẫu đối chiếu.

1.16.1 Amoni

Không được quá 2 phần triệu (Phụ lục 9.4.1, phương pháp A). Pha loãng 5 ml dung dịch S3 với nước để được 14 ml dùng làm dung dịch thử.

1.17 Chất chiết được bằng nước

Bốc hơi 100 ml dung dịch S3 dến khô trên cách thủy. Sấy khô cắn ở 100 °C đến 105 °C tới khối lượng không đổi. Tiến hành song song với mẫu trắng, dùng 100 ml dung dịch đối chiếu. Khối lượng cắn của dung dịch S3 không được lớn hơn 3 mg so với mẫu trắng.

1.18 Độ hấp thụ ánh sáng

Đo độ hấp thụ (Phụ lục 4.1) dung dịch S3 trong khoảng bước sóng từ 230 mm đến 360 nm, dùng dung dịch đối chiếu làm mẫu trắng. Độ hấp thụ không được lớn hơn (0,30 ở khoảng bước sóng từ 230 nm đến 250 nm, và không được lớn hơn 0,10 ở khoảng bước sóng từ 251 nm đến 360 nm.

1.19 Phụ gia chất dẻo 01 có thể chiết được

Pha ethanol 96% (TT) với nước để được hỗn hợp có tỷ trọng tương đối từ 0,9389 đến 0,9395 (Phụ lục 6.5) làm dung môi chiết.

Dung dịch gốc: Hòa tan 0,100 g chuẩn phụ gia chất dẻo 01 trong dung môi chiết và thêm dung môi đến 100.0 ml.

Dãy dung dịch chuẩn: Lấy lần lượt 20,0 ml; 10,0 ml; 5,0 ml; 2,0 ml; 1,0 ml dung dịch gốc cho vào các bình định mức 100 ml. Thêm dung môi chiết đến đủ thể tích. Đo độ hấp thụ (Phụ lục 4.1) của các dung dịch chuẩn ở cục dại 272 nm, dùng dung môi chiết làm mẫu trắng và vẽ đường chuẩn độ hấp thụ - nồng độ phụ gia chất dẻo 01.

Quy trình chiết: Dùng một ống cấp có gắn kim hoặc ống nối thích hợp, cho vào đồ đựng một thể tích dung môi chiết (đã làm nóng đến 37 °C trong một bình kín) bằng một nửa dung tích quy dịnh. Đuổi hết không khí còn lại trong đồ đựng ra và hàn kín ống cấp. Nhúng ngập đồ đựng theo chiều ngang trong một nồi cách thủy ở (37 + 1) °C trong khoảng (60 ± 1) min, không lắc. Lấy đồ đựng ra khỏi nồi cách thủy, dốc ngược đồ đựng nhẹ nhàng 10 lần, đổ dịch chiết bên trong ra một bình thủy tinh. Đo độ hấp thụ (Phụ lục 4.1) ngay ở cực đại 272 nm, dùng dung môi chiết làm mẫu trắng.

Xác định nồng độ phụ gia chất dẻo 01, tính ra miligam trong 100 ml dịch chiết theo đường chuẩn đã lập. Giới hạn phụ gia chất dẻo 01 cho phép:

Đồ đựng dung tích từ trên 300 ml đến 500 ml: Không quá 10 mg/100 ml dịch chiết.

Đồ đựng dung tích từ trên 150 ml đến 300 ml: Không quá 13 mg/100 ml dịch chiết.

Đồ đựng dung tích đến 150 ml: Không quá 14 mg/100 ml dịch chiết.

Khi đồ đựng có chứa dung dịch chống đông, dung dịch này phải đạt yêu cầu về dung dịch bảo quản và chống đông cho chế phẩm máu và đạt phép thử sau:

1.20 Độ hấp thụ ánh sáng

Đo độ hấp thụ (Phụ lục 4.1) của dung dịch chống đông trong khoảng bước sóng từ 250 nm đến 350 nm, dùng dung dịch chống đông có cùng công thức nhưng không cho tiếp xúc với đồ dựng chất dẻo làm mẫu trắng. Độ hấp thụ ở bước sóng 280 nm không được lớn hơn 0,5.

2 Polyvinyl clorid (PVC) hóa dẻo dùng làm bộ dây truyền máu và các thành phần máu

Nguyên liệu là PVC hóa dẻo dùng làm dây truyền máu và các thành phần máu có chứa không ít hơn 55% polyvinyl clorid với di(2-ethylhexyl)phthalat làm chất hóa đẻo (phụ gia chất dẻo 01).

2.1 Chế tạo

Nguyên liệu làm polyvinyl clorid hóa dẻo được chế tạo bảng phương pháp polymer hóa, đảm bảo hàm lượng vinyl clorid còn lại phải ít hơn 1 phần triệu. Phương pháp sản xuất phải được thẩm định để sản phẩm đạt các phép thử sau đây.

2.2 Vinyl clorid

Không được quá 1 phần triệu. Xác định bằng sắc ký khí pha hơi (head-space) (Phụ lục 5.2), dùng ether làm chuẩn nội.

Thực hiện tương tự như đã mô tả ở Phần 1. Polyvinyl clorid (PVC) hóa dẻo dùng chế tạo đồ đựng máu và các chế phẩm máu. Nhà cung cấp nguyên liệu phải có thê chứng minh được công thức của mẫu thử phù hợp cho mỗi lô sản phẩm.

2.3 Tính chất

Nguyên liệu dưới dạng bột, hạt không màu hoặc vàng nhạt hoặc đã chế tạo thành các dây hoặc dạng ống rỗng, mùi nhẹ. Khi đốt có khói đen, dày dặc.

2.4 Định tính

Nếu cần, có thể cắt mẫu nguyên liệu cần kiểm tra thành các mành có kích thước mỗi cạnh không lớn hơn 1 cm.

A. Thêm 30 ml tetrahydrofuran (TT) vào 0,5 g nguyên liệu cần kiểm tra. Đun nóng trên cách thủy trong hốt, vừa đun vừa khuấy trong 10 min. Mẫu thử tan hoàn toàn. Thêm từng giọt methanol (TT) và khuấy, có tủa tạo thành ở dạng hạt. Lọc và sấy tủa ở 60 °C. Đo phổ hấp thụ hồng ngoại của tủa thu được để kiểm tra (Phụ lục 4.2). Hòa tan 50 mg trong 2 ml tetrahydrofuran (TT) và cho lên một lam kính mỏng. Sấy khô ở 80 °C, lấy lớp phim mỏng và cố định trên một giá thích hợp. Đo phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2), phổ hấp thụ hồng ngoại thu được phải phù hợp với phổ thu được của polyvinyl clorid chuẩn.

B. Kiểm tra cắn thu được trong phép thử phụ gia chất dẻo 01 bằng đo phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2), phổ hấp thụ hồng ngoại thu được phải phù hợp với phổ thu được của phụ gia chất dẻo 01 chuẩn.

2.5 Các phép thử

Nếu cần, có thể cắt mẫu nguyên liệu cần kiểm tra thành các mảnh có kích thước mỗi cạnh không lớn hơn 1 cm.

Dung dịch S1: Cho 5,0 g nguyên liệu cần kiểm tra vào một bình đốt. Thêm 30 ml acid sulfuric (TT) và đun nóng đến khi tạo thành khối sền sệt màu đen. Để nguội và thêm từ từ 10 ml dung dịch hydrogen peroxyd đậm đặc. Đun nóng nhẹ. Để nguội và thêm 1 ml dung dịch hydrogen peroxyd đậm đặc, bốc hơi và thêm tiếp dung dịch hydrogen peroxyd, làm liên tục như vậy cho đến khi thu được chất lỏng không màu. Bốc hơi để giảm thể tích còn khoảng 10 ml. Để nguội và pha loãng với nước đến 50 ml.

Dung dịch S2: Cho 25 g nguyên liệu cần kiểm tra vào một bình thủy tinh borosilicat. Thêm 500 ml nước và đậy bình bằng 1 cốc thủy tinh borosilicat. Đun nóng trong nồi hấp ở (121 + 2) °C trong 20 min. Để nguội và gạn lấy dung dịch. Thêm nước vừa đủ 500 ml.

Độ trong và màu sắc dung dịch S2: Dung dịch S2 phải trong (Phụ lục 9.2) và không màu (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).

2.6 Phụ gia chất dẻo 01

Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.3). Bàn mỏng: Silica gel G.

Dung dịch thử: Thêm 200 ml ether không có peroxyd (TT) vào 2,0 g nguyên liệu cần kiểm tra và đun nóng với sinh hàn hồi lưu trong 8 h. Lọc để tách riêng cắn và bốc hơi dịch lọc đến khô dưới áp suất giảm trong cách thủy ở 30 °C. Hòa tan cắn trong 10 ml toluen (TT).

Dung dịch đối chiếu: Hòa tan 0,8 g phụ gia chất dẻo 01 chuẩn trong 10 ml toluen (TT).

Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 0,5 ml dung dịch thử thành một dải kích thước 30 mm × 3 mm và 5 µl dung dịch đối chiếu. Triển khai với pha động là toluen (TT) đến 15 cm. Để khô bản mỏng. Kiểm tra sắc đồ dưới đèn tử ngoại ở bước sóng 254 nm và đánh dấu vùng tương ứng với phụ gia chất dẻo 01. Cạo lấy phần silica gel của vùng tương ứng và lắc với 40 ml ether (TT). Lọc, tránh làm mất mẫu và bốc hơi tới khô. Lượng cần thu được không được quá 40 mg.

2.7 Bari

Không được quá 5 phần triệu.

Xác định bằng phương pháp quang phổ phát xạ nguyên từ trong plasma argon (Phụ lục 4.4).

Thực hiện tương tự như đã mô tả trong phép thử Bari, Phần 1.

Polyvinyl clorid (PVC) hóa dẻo dùng chế tạo đồ đựng máu và các chế phẩm máu.

2.8 Cadmi

Không được quá 0,6 phần triệu.

Xác định bằng phương pháp quang phổ hấp thụ nguyên từ (Phụ lục 4.4, phương pháp 1).

Thực hiện tương tự như đã mô tả trong phép thử Cadmi,

Phần 1. Polyvinyl clorid (PVC) hóa dẻo dùng chế tạo đồ đựng máu và các chế phẩm máu.

2.9 Thiếc

Không được quá 20 phần triệu. Xác định bằng phương pháp quang phổ phát xạ nguyên từ trong plasma argon (Phụ lục 4.4, phương pháp 1). Thực hiện tương tự như đã nô tả trong phép thử Thiếc,

Phần 1. Polyvinyl clorid (PVC) hóa dẻo dùng chế tạo đồ đựng máu và các chế phẩm máu.

2.10 Kim loại nặng

Không được quá 50 phần triệu. Thực hiện tương tự như đã mô tả trong phép thử Kim loại nặng,

Phần 1. Polyvinyl clorid (PVC) hóa dẻo dùng chế tạo đồ đựng máu và các chế phẩm máu.

2.11 Định lượng

Thêm 30 ml tetrahydrofuran (TT) vào 0,500 g nguyên liệu cần kiểm tra, đun nóng trên cách thủy trong tủ hốt và khuấy trong 10 min. Mẫu thử tan hoàn toàn. Thêm từng giọt 60 ml methanol (TT), vừa thêm vừa khuấy, tủa polyvinyl clorid tạo thành dưới dạng hạt. Để yên vài phút. Tiếp tục thêm methanol (TT) cho đến khi không thấy có thêm tủa. Cho tủa lên phễu xốp thủy tinh xốp, có số độ xốp 40, tráng bình và rửa tủa 3 lần với từng lượng nhỏ methanol (TT). Sấy phẫu lọc đến khối lượng không đổi ở 60 °C, cân tủa.

Với bộ dây truyền dịch vô khuẩn, thực hiện thêm một số phép thử sau:

Dung dịch S3: Lắp nối 3 bộ dây truyền thành một hệ kin với một bình thủy tinh borosilicat 300 ml. Cho binh vào một thiết bị điều nhiệt có thể duy trì nhiệt độ chất lỏng trong bình ở (37±1) °C. Cho 250 ml nước để pha thuộc tiêm chày tuần hoàn trong hệ dây nối theo chiều chảy của dịch truyền trong 2 h với tốc độ 1 L/h (có thể dùng một bơm nhu động lắp vào hệ nối qua một ống Silicon càng ngắn càng tốt). Thu lấy toàn bộ dung dịch và để nguội.

Độ trong và màu sắc của dung dịch S3: Dung dịch $3 phải trong (Phụ lục 9.2) và không màu (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).

2.12 Giới hạn acid - kiềm

Cho 0.15 ml dung dịch xanh bromothymol (TT) vào 25 ml dung dịch S3. Dung dịch phải chuyển thành màu xanh lam khi thêm không quá 0,5 ml dung dịch natri hydroxyd 0,01 N (CĐ).

Cho 0,2 ml dung dịch methyl dacam (TT) vào 25 ml dung dịch S3. Dung dịch phải bắt đầu chuyển màu từ vàng sang cam khi thêm không quá 0,5 ml dung dịch acid hydrocloric 0,01 N (CĐ).

2.13 Độ hấp thụ ánh sáng

Độ hấp thụ của dung dịch S3 không được lớn hơn 0,30 trong khoảng bước sóng từ 230 nm đến 250 nm và không được lớn hơn 0,15 trong khoảng bước sóng từ 251 nm đến 360 nm.

2.14 Các chất khử

Tiến hành phép thử với dung dịch S3 trong vòng 4 h sau khi pha. Cho 1 ml dung dịch acid sulfuric loãng (TT) và 20,0 ml dung dịch kali permanganat 0,01 N (CĐ) vào 20,0 ml dung dịch S3. Đun sôi trong 3 min và làm nguội nhanh. Thêm 1 g kali iodid (TT), chuẩn độ với dung dịch natri thiosulfat 0,01 N (CĐ), dùng 0,25 ml dung dịch hồ tinh bột (TT) làm chỉ thị. Tiến hành song song mẫu trắng, dùng 20 ml nước để pha thuốc tiêm. Chênh lệch thể tích giữa hai lần chuẩn độ mẫu trắng và mẫu thử không được quá 2,0 ml.

2.15 Chất chiết được bằng nước

Bốc hơi 50 ml dung dịch S3 đến khô trên cách thùy. Sấy cắn ở 100 °C đến 105 °C tới khối lượng không đổi. Tiến hành song song mẫu trắng với 50 ml nước để pha thuốc tiêm. Khối lượng cắn của dung dịch S3 so với mẫu trắng không được lớn hơn 1,5 mg.

Nguyên liệu để sản xuất đồ đựng máu và chế phẩm máu - Dược Điển Việt Nam 5 bản bổ sung

Một hoặc nhiều polymer, nếu cần, có thể cho thêm phụ gia, được sử dụng để chế tạo đồ đựng bằng chất dẻo dùng để lấy, bảo quản, xử lý và sử dụng máu và các chế phẩm máu. Trong điều kiện sử dụng thông thường, nguyên liệu hoặc đồ đựng làm từ các nguyên liệu này không được phóng thích ra các monomer hoặc các chất khác ở mức độ có thể gây hại cho cơ thể, hoặc gây ra những biến đổi bất thường cho máu cũng như các thành phần máu.

3 1. POLY(VINYL CLORID) (PVC) HÓA DẺO DÙNG CHẾ TẠO ĐỒ ĐỰNG MÁU VÀ CÁC CHẾ PHẨM MÁU

Nguyên liệu thuộc loại poly(vinyl clorid) hóa dẻo có chứa không ít hơn 55% poly(vinyl clorid) và các chất phụ gia, ngoài ra còn có các polymer phân tử lượng cao thu được khi polymer hóa vinyl clorid.

Nguyên liệu PVC hóa dẻo dùng chế tạo đồ đựng máu và các chế phẩm máu phải được nêu rõ thành phần và tỷ lệ các chất đã dùng trong chế tạo.

3.1 Chế tạo

Nguyên liệu thuộc loại PVC hóa dẻo được chế tạo bằng phương pháp polymer hóa, đảm bảo dư lượng vinyl clorid phải ít hơn 1 phần triệu.

Vinyl clorid

Không được quá 1 phần triệu.

Xác định bằng phương pháp sắc ký khí tiêm pha hơi (headspace) (Phụ lục 5.2), dùng ether (TT) làm chuẩn nội.

Dung dịch chuẩn nội:

Sử dụng microxy-lanh, tiêm 10 µl ether (TT) vào 20,0 ml dimethylacetamid (TT), chú ý để ngập đầu kim vào trong dung môi. Ngay trước khi dùng, pha loãng dung dịch 1000 lần bằng dimethylacetamid (TT).

Dung dịch thử:

Cho 1,000 g nguyên liệu cần kiểm tra vào lọ hoặc bình thủy tinh dung tích 50 ml, thêm 10,0 ml dung dịch chuẩn nội. Đậy kín và kẹp nắp lọ chắc chắn. Lắc, tránh để chất lỏng tiếp xúc với nút. Đặt lọ vào trong cách thủy ở (60 ± 1) °C trong 2 giờ.

Dung dịch gốc vinyl clorid:

Chuẩn bị trong tủ hút. Cho 50,0 ml dimethylacetamid (TT) vào lọ hoặc bình thủy tinh dung tích 50 ml. Đậy kín và kẹp nắp lọ chắc chắn, cân với độ chính xác tới 0,1 mg. Dùng bơm tiêm polyethylen hoặc polypropylen dung tích 50 ml, hút khí vinyl clorid (TT) vào bơm tiêm, để cho khí tiếp xúc trong khoảng 3 phút, đẩy khí ra khỏi bơm tiêm và hút lại 50 ml khí vinyl clorid (TT). Lắp kim vào bơm tiêm, đẩy piston để giảm thể tích, giữ lại 25 ml khí trong bơm. Tiêm chậm 25 ml khí vinyl clorid (TT) còn lại vào lọ, lắc nhẹ và tránh để chất lỏng tiếp xúc với kim. Cân lại lọ, khối lượng tăng lên khoảng 60 mg (1 µl dung dịch thu được có chứa khoảng 1-2 µg vinyl clorid). Để yên trong 2 giờ. Bảo quản dung dịch gốc này trong tủ lạnh.

Dung dịch vinyl clorid chuẩn:

Hỗn hợp gồm 3 thể tích dimethylacetamid (TT) và 1 thể tích dung dịch gốc vinyl clorid.

Dung dịch đối chiếu:

Lấy 6 lọ hoặc bình thủy tinh dung tích 50 ml, thêm vào mỗi lọ 10,0 ml dung dịch chuẩn nội. Đậy kín và kẹp nắp lọ chắc chắn. Tiêm lần lượt 1 µl, 2 µl, 3 µl, 5 µl và 10 µl dung dịch vinyl clorid chuẩn vào 5 lọ. Sáu dung dịch thu được có chứa lần lượt là 0 µg, khoảng 0,3 µg; 0,6 µg; 0,9 µg; 1,5 µg và 3 µg vinyl clorid. Lắc, tránh để chất lỏng tiếp xúc với nút. Đặt lọ vào trong cách thủy ở (60 ± 1) °C trong 2 giờ.

Điều kiện sắc ký:

Cột thép không gỉ dài 3 m, đường kính trong 3 mm, được nhồi diatomit silan hóa dùng cho sắc ký khí, đã tẩm dimethylstearylamid 5% (kl/kl) và macrogol 400 5% (kl/kl).

Khí mang: Nitrogen dùng cho sắc ký khí (TT), tốc độ 30 ml/phút.

Detector ion hóa ngọn lửa.

Nhiệt độ: Cột ở 45 °C, buồng tiêm ở 100 °C và detector ở 150 °C.

Thể tích tiêm: 1 ml mẫu đã hóa hơi (head-space) của mỗi lọ.

Tính hàm lượng vinyl clorid theo đường chuẩn.

Các chất phụ gia:

Một số chất phụ gia được thêm vào polymer để nguyên liệu có đặc tính cơ, hóa lý phù hợp với mục đích sử dụng. Trừ khi có quy định nào khác, giới hạn chất phụ gia tối đa được phép có trong mỗi sản phẩm như sau:

Không được quá 40% di(2-ethylhexyl) phthalat (phụ gia chất dẻo 01).

Không được quá 1% kẽm octanoat (kẽm 2-ethylhexanoat) (phụ gia chất dẻo 02).

Không được quá 1% calci stearat hoặc kẽm stearat hoặc 1% hỗn hợp của 2 chất này.

Không được quá 1% M,M-diacylethylendiamin (phụ gia chất dẻo 03).

Không được quá 10% của một trong các loại dầu epoxy hóa dưới đây hoặc 10% hỗn hợp 2 dầu này:

Dầu đậu nành epoxy hóa (phụ gia chất dẻo 04), có hàm lượng oxy oxiran (tỷ lệ oxy trong liên kết epoxy) từ 6% đến 8%, và chỉ số iod không lớn hơn 6.

Dầu hạt lanh epoxy hóa (phụ gia chất dẻo 05), có hàm lượng oxy oxiran không lớn hơn 10% và chỉ số iod không lớn hơn 7.

Không được quá 45% cyclohexan-1,2-acid dicarboxylic, diisononyl ester (phụ gia chất dẻo 24).

Không được quá 45% butyryl tri-hexyl citrat (phụ gia chất dẻo 25).

Không được quá 45% tris(2-ethylhexyl) trimellitat (phụ gia chất dẻo 26).

Không được quá 45% bis(2-ethylhexyl) terephtalat (phụ gia chất dẻo 27).

Nhà cung cấp nguyên liệu phải chứng minh được thành phần và tỷ lệ các chất trong mẫu đại diện đáp ứng yêu cầu cho từng lô sản phẩm.

Máu và các chế phẩm máu có những đòi hỏi khác nhau, ví dụ như sự trao đổi khí, nhiệt độ bảo quản và những đặc tính cơ học của đồ đựng. Hơn nữa, độ ổn định và chất lượng của máu và các chế phẩm máu bảo quản trong đồ đựng có thể bị ảnh hưởng bởi các chất hóa dẻo, chất phụ gia có trong thành phần nguyên liệu đồ đựng. Để đảm bảo tính ổn định của máu và các chế phẩm máu trong quá trình sản xuất và bảo quản, các nguyên liệu làm ra đồ đựng phải được lựa chọn cẩn thận theo mục đích sử dụng.

3.2 Tính chất

Nguyên liệu dưới dạng bột, hạt không màu hoặc vàng nhạt, hoặc đã được chế tạo thành các đồ đựng hay các phiến dày mỏng khác nhau, trong mờ, có mùi nhẹ. Khi đốt có khói đen dày đặc.

3.3 Định tính

Nếu cần có thể cắt mẫu nguyên liệu cần kiểm tra thành các mảnh có kích thước mỗi cạnh không lớn hơn 1 cm. Thêm 200 ml ether không có peroxyd (TT) vào 2,0 g nguyên liệu cần kiểm tra và chiết nóng với sinh hàn hồi lưu trong 8 giờ. Lọc để tách riêng cắn B và dung dịch A.

Bốc hơi dung dịch A đến khô dưới áp suất giảm trong cách thủy ở 30°C. Hòa tan cắn trong 10 ml toluen (dung dịch A1). Hòa tan cắn B trong 60 ml ethylen clorid (TT), làm nóng trên cách thủy với sinh hàn hồi lưu. Lọc. Vừa thêm vừa lắc mạnh từng giọt dung dịch thu được vào 600 ml heptan (TT) đã đun nóng đến gần sôi. Lọc nóng để tách khối đông đặc B1 và dung dịch hữu cơ. Để nguội dịch lọc, tách tủa B2 tạo thành và lọc qua phễu thủy tinh xốp số 40 đã cân bì trước.

A. Hòa tan khối đông đặc B1 trong 30 ml tetrahydrofuran (TT), vừa lắc vừa thêm dần dần 40 ml ethanol (TT). Lọc để tách tủa B3, làm khô trong chân không với diphosphor pentoxyd (TT) ở nhiệt độ không quá 50°C. Hòa tan vài miligam tủa B3 trong 1 ml tetrahydrofuran (TT), cho vài giọt dung dịch thu được lên phiến natri clorid, bốc hơi tới khô trong tủ sấy từ 100°C đến 105°C. Đo phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2), phổ hấp thụ hồng ngoại thu được phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của nguyên liệu polyvinyl clorid chuẩn.

B. Đáp ứng yêu cầu phép thử Phụ gia chất dẻo 01, 24, 25, 26 và 27.

3.4 Các phép thử

Cân và cắt mẫu nguyên liệu cần kiểm tra thành các mảnh có kích thước mỗi cạnh không lớn hơn 1 cm.

Dung dịch S1: Cho 5,0 g nguyên liệu cần kiểm tra vào một bình đốt. Thêm 30 ml acid sulfuric (TT) và đun nóng đến khi tạo thành khối sền sệt màu đen. Để nguội và thêm từ từ 10 ml dung dịch hydrogen peroxyd đậm đặc (TT). Đun nóng nhẹ. Để nguội và thêm 1 ml dung dịch hydrogen peroxyd đậm đặc (TT). Lặp lại quá trình bốc hơi và thêm dung dịch hydrogen peroxyd đậm đặc (TT) cho đến khi thu được chất lỏng không màu. Bốc hơi để giảm thể tích dung dịch còn khoảng 10 ml. Để nguội và pha loãng với nước đến 50 ml.

Dung dịch S2: Cho 25 g nguyên liệu cần kiểm tra vào một bình thủy tinh borosilicat. Thêm 500 ml nước và đậy bình bằng 1 cốc thủy tinh borosilicat. Hấp trong nồi hấp ở (121±2)°C trong 20 phút. Để nguội và gạn lấy dung dịch. Thêm nước đến vừa đủ 500 ml.

Độ trong và màu sắc của dung dịch S2: Dung dịch S2 phải trong (Phụ lục 9.2) và không màu (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).

Giới hạn acid - kiềm: Thêm 0,15 ml dung dịch xanh bromothymol (TT) vào 100 ml dung dịch S2. Dung dịch phải chuyển thành màu xanh lam khi thêm không quá 1,5 ml dung dịch natri hydroxyd 0,01 N (CĐ). Thêm 0,2 ml dung dịch methyl da cam (TT) vào 100 ml dung dịch S2. Dung dịch phải chuyển từ màu vàng thành màu cam khi thêm không quá 1,0 ml dung dịch acid hydrocloric 0,01 N (CĐ).

Độ hấp thụ: Bốc hơi 100,0 ml dung dịch S2 tới khô. Hòa tan cặn trong 5,0 ml hexan (TT). Độ hấp thụ (Phụ lục 4.1) của dung dịch ở bước sóng từ 250 nm đến 310 nm không được lớn hơn 0,25.

Các chất khử: Tiến hành phép thử với dung dịch S2 trong vòng 4 giờ sau khi chuẩn bị. Thêm 1 ml dung dịch acid sulfuric loãng (TT) và 20,0 ml dung dịch kali permanganat 0,01 N (CĐ) vào 20 ml dung dịch S2. Đun sôi hồi lưu trong 3 phút và làm nguội nhanh. Thêm 1 g kali iodid (TT) và chuẩn độ ngay với dung dịch natri thiosulfat 0,01 N (CĐ), dùng 0,25 ml dung dịch hồ tinh bột (TT) làm chỉ thị. Tiến hành chuẩn độ mẫu trắng, dùng 20 ml nước. Chênh lệch thể tích giữa hai lần chuẩn độ mẫu trắng và mẫu thử không quá 2,0 ml.

Các amin thơm bậc I: Không được quá 20 phần triệu. Thêm 6 ml nước và 4 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT) vào 2,5 ml dung dịch A1 thu được khi định tính. Lắc mạnh và bỏ lớp trên. Thêm 0,4 ml dung dịch natri nitrit 1% (TT) mới pha vào lớp nước. Trộn và để yên trong 1 phút. Thêm 0,8 ml dung dịch amoni sulfamat 2,5%, để yên trong 1 phút và thêm 2 ml dung dịch N-(1-naphthyl) ethylendiamin dihydroclorid 0,5% (TT). Sau 30 phút, màu của dung dịch tạo thành không được đậm hơn màu của dung dịch chuẩn được chuẩn bị tương tự, nhưng thay lớp nước bằng hỗn hợp 1 ml dung dịch naphthylamin 0,001% (TT) pha trong dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT), 5 ml nước và 4 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT).

3.5 Phụ gia chất dẻo 01, 24, 25, 26 và 27

Xác định bằng phương pháp sắc ký khí khối phổ (Phụ lục 5.2 và Phụ lục 4.5).

Dung dịch chuẩn nội S3: Dung dịch di-n-octyl phthalat (TT) 0,1% trong tetrahydrofuran dùng cho sắc ký (TT).

Dung dịch chuẩn nội S4: Dung dịch chứa 5 µg/ml di-n-octyl phthalat (TT) trong ethanol (TT).

Dung dịch thử: Dùng 0,2 g nguyên liệu cần kiểm tra, nếu cần thiết cắt thành những mảnh nhỏ dài khoảng 0,5 cm. Hòa tan mẫu thử trong 12,5 ml dung dịch chuẩn nội S3, dùng khuấy từ polytertrafluoroethylen. Sau khoảng 20 - 30 phút, mẫu thử sẽ hòa tan hoàn toàn. Thêm 37,5 ml ethanol (TT) bằng cách nhỏ giọt, poly(vinyl clorid) sẽ kết tủa dưới dạng bột màu trắng. Ly tâm, pha loãng 1,0 ml dịch nổi thành 50,0 ml với ethanol (TT). Nồng độ cuối cùng của chuẩn nội trong dung dịch thử là 5 µg/ml.

Các dung dịch chuẩn gốc dưới đây dùng được trong vòng 2 tuần khi bảo quản ở 4°C.

Pha các dung dịch chuẩn gốc a, b, c, d, e: Hòa tan riêng biệt 20,0 mg chất chuẩn phụ gia chất dẻo 01, 24, 25, 26 và 27 và pha loãng vừa đủ thành 20 ml với dung dịch chuẩn nội S4.

Dãy đường chuẩn các dung dịch đối chiếu ai, bi, ci, di, ei: Từ các dung dịch chuẩn gốc a, b, c, d, e, pha loãng bằng dung dịch chuẩn nội S4 để tạo các dãy đường chuẩn 5 nồng độ tương ứng a1 - a5, b1 - b5, c1 - c5, d1 - d5 và e1 - e5 có chứa nồng độ chất phụ gia chuẩn từ 10 - 40 µg/ml.

Điều kiện sắc ký:

Cột silica nung chảy dài 30 m, đường kính trong 0,25 mm, được phủ poly(dimethyl) (diphenyl) siloxan có độ dày 0,25 µm.

Khí mang: Heli dùng cho sắc ký khí (TT), tốc độ 1 ml/phút.

Tỷ lệ chia dòng: 1:20.

Bảng 17.9.2.1: Nhiệt độ cột

Nhiệt độ buồng tiêm: 300°C.

Phát hiện bằng phổ khối với các điều kiện như dưới đây, điều chỉnh cài đặt detector để đạt được yêu cầu về tính thích hợp hệ thống.

Hệ thống khối phổ tứ cực có bộ phận ion hóa electron (70 eV).

Nhiệt độ nguồn ion: 230°C.

Hệ thống tiếp nhận dữ liệu: Thực hiện chế độ quét toàn phổ (full-scan) (m/z = 40 - 350) và kiểu đo mảnh, theo dõi một ion (SIM).

Độ trễ dung môi: 2,5 phút.

Thể tích tiêm: 1 µl.

Thông số khối phổ cho các phân mảnh kiểu SIM và thời gian lưu tương đối thu được như trong Bảng 17.9.2.1. Thời gian lưu tương đối so với chất đối chiếu di-n-octyl phtalat (thời gian lưu khoảng 22 phút):

Phụ gia chất dẻo 01 ≈ 0,80

Phụ gia chất dẻo 24 ≈ 0,95 - 1,09

Phụ gia chất dẻo 27 ≈ 1,02

Phụ gia chất dẻo 25 ≈ 1,14

Phụ gia chất dẻo 26 ≈ 1,34.

Kiểm tra tính đặc hiệu bằng cách xác định tỷ lệ giữa các ion. Các tỷ lệ ion được xác định từ diện tích pic sau khi tiêm dung dịch chuẩn. Bảng 17.9.2.2 là các giá trị tỷ lệ tham khảo.

Bảng 17.9.2.1

Bảng 17.9.2.2

Tính phù hợp của hệ thống:

Độ phân giải: nếu phụ gia chất dẻo 27 được thử thì độ phân giải tối thiểu phải đạt 1,5 giữa các pic của chuẩn nội và phụ gia chất dẻo 27.

Độ lặp lại: Tiêm lặp lại 6 lần dung dịch đối chiếu có nồng độ nằm giữa đường chuẩn (20 µg/ml) của mỗi phụ gia chất dẻo. Độ lệch chuẩn tương đối của thời gian lưu của pic không quá 1,0% và độ lệch chuẩn tương đối của tỷ lệ diện tích pic giữa phụ gia chất dẻo và chuẩn nội không quá 3,0%.

Tính kết quả: Dựa vào đường chuẩn thu được từ các dung dịch đối chiếu, tính % phụ gia chất dẻo cần kiểm tra.

Phụ gia chất dẻo 03

Rửa tủa B2 thu được trong khi định tính với ethanol (TT) qua phễu xốp thủy tinh có đường kính lỗ xốp từ 16 - 40 µm đã cân bì trước. Làm khô đến khối lượng không đổi trên phosphor pentoxide (TT) và cân. Khối lượng tủa không được quá 20 mg.

Đo phổ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) tủa thu được ở trên. Khi lượng tủa không đủ để chuẩn bị mẫu đo dạng đĩa thì ghi phổ hồng ngoại bằng phương pháp phản xạ toàn phần suy giảm (ATR) của tủa được đặt giữa hai phiến kính trong suốt. Phổ hấp thụ hồng ngoại của tủa thu được phải phù hợp với phổ của chuẩn phụ gia chất dẻo 03.

Phụ gia chất dẻo 04 và 05:

Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.3).

Bản mỏng: Silica gel G (TT).

Dung môi khai triển: Toluen (TT).

Các dung dịch đối chiếu: Chuẩn bị các dung dịch có chứa 10 mg/ml chuẩn phụ gia chất dẻo 04 và 05 trong toluen.

Cách tiến hành: Chấm lên bản mỏng 0,5 µl dung dịch A1 thu được từ phép thử Định tính thành một dải kích thước 30 mm x 3 mm và 5 µl mỗi dung dịch đối chiếu. Triển khai sắc ký đến 2/3 bản mỏng. Để khô bản mỏng ngoài không khí. Để bản mỏng tiếp xúc với hơi iod trong 5 phút. Kiểm tra sắc ký đồ và đánh dấu vùng tương ứng với phụ gia chất dẻo 04 và 05 (Rf = 0). Cạo lấy phần silica gel của vùng tương ứng. Tương tự cạo lấy một phần silica gel ở vùng ngoài không có vết gì để làm mẫu trắng. Lắc riêng hai mẫu này với 40 ml methanol (TT) trong 15 phút. Lọc, tráng 2 lần, mỗi lần với 10 ml methanol (TT), gộp dịch tráng vào dịch lọc và bốc hơi tới khô. Chênh lệch khối lượng của 2 cặn không được quá 10 mg.

Bari: Không được quá 5 phần triệu.

Xác định bằng phương pháp quang phổ phát xạ nguyên tử trong plasma argon (Phụ lục 4.4, phương pháp 1).

Dung dịch thử: Nung 10 g chất cần kiểm tra trong chén nung bằng silica. Cho vào cặn 10 ml acid hydrochloric (TT) và bốc hơi tới khô trên cách thủy. Thêm vào cặn 20 ml dung dịch acid hydrochloric 0,1 M (TT).

Dung dịch chuẩn: Pha loãng dung dịch bari mẫu 50 phần triệu Ba (TT) trong dung dịch acid hydrochloric 0,1 M (TT) để được dung dịch có chứa 0,25 phần triệu bari.

Đo phổ tại bước sóng phát xạ của bari là 455,40 nm, phổ đường nền được xác định ở bước sóng 455,30 nm. Lưu ý: Sử dụng acid hydrochloric (TT) và dung dịch acid hydrochloric 0,1 M (TT) không có bari.

Calci: Không được quá 0,07%.

Xác định bằng phương pháp quang phổ phát xạ nguyên tử trong plasma argon (Phụ lục 4.4, phương pháp 1).

Dung dịch thử: Dùng dung dịch thử đã chuẩn bị để xác định bari.

Dung dịch chuẩn: Pha loãng dung dịch calci mẫu 400 phần triệu Ca (TT) với dung dịch acid hydrochloric 0,1 M (TT) để được dung dịch có chứa 35 phần triệu calci.

Đo phổ tại bước sóng phát xạ của calci là 315,89 nm, phổ nền được xác định ở bước sóng 315,60 nm. Sử dụng dung dịch acid hydrochloric 0,1 M (TT) không có calci.

Cadmi: Không được quá 0,6 phần triệu.

Xác định bằng phương pháp quang phổ hấp thụ nguyên tử (Phụ lục 4.4, phương pháp 1).

Dung dịch thử: Bốc hơi 10 ml dung dịch S1 tới khô. Cho vào cặn 5 ml dung dịch acid hydrochloric 1% (TT), lọc và pha loãng dịch lọc đến đủ 10,0 ml bằng cùng dung dịch acid.

Dãy dung dịch chuẩn: Pha loãng dung dịch cadmi mẫu 1000 phần triệu Cd (TT) bằng dung dịch acid hydrochloric 1% (TT).

Đo phổ hấp thụ ở bước sóng 228,8 nm, dùng đèn cathod rỗng cadmi làm nguồn bức xạ và ngọn lửa không khí - acetylen để nguyên tử hóa mẫu. Sử dụng dung dịch acid hydrochloric 1% (TT) không có cadmi.

Thiếc: Không được quá 20 phần triệu.

Xác định bằng phương pháp quang phổ phát xạ nguyên tử trong plasma argon (Phụ lục 4.4, phương pháp 1).

Dung dịch thử: Pha loãng 10 lần dung dịch S1 với nước ngay trước khi dùng.

Dung dịch chuẩn: Lấy 2 ml dung dịch thiếc mẫu 5 phần triệu Sn (TT) cho vào bình định mức 50 ml có chứa 5 ml dung dịch acid sulfuric 20% (TT), thêm nước đến đủ 50 ml, pha ngay trước khi dùng.

Đo phổ tại bước sóng phát xạ của thiếc là 189,99 nm, phổ nền được xác định ở bước sóng 190,10 nm. Sử dụng dung dịch acid sulfuric 20% (TT) không có thiếc.

Kẽm: Không được quá 0,2%.

Xác định bằng phương pháp quang phổ hấp thụ nguyên tử (Phụ lục 4.4, phương pháp 1).

Dung dịch thử: Pha loãng 100 lần dung dịch S1 với dung dịch acid hydrochloric 0,1 M (TT).

Dãy dung dịch chuẩn: Pha loãng dung dịch kẽm mẫu 100 phần triệu Zn (TT) bằng dung dịch acid hydrochloric 0,1 M (TT).

Đo độ hấp thụ ở bước sóng 213,9 nm, dùng đèn cathod rỗng của kẽm làm nguồn bức xạ và ngọn lửa không khí - acetylen để nguyên tử hóa mẫu. Sử dụng dung dịch acid hydrochloric 0,1 M (TT) không có kẽm.

Kim loại nặng: Không được quá 50 phần triệu (Phụ lục 9.4.8).

Thêm 0,5 ml dung dịch phenolphthalein (TT) vào 10 ml dung dịch S1, sau đó cho thêm dung dịch natri hydroxyd 40% (TT) cho đến khi có màu hồng nhạt. Thêm nước đến đủ 25 ml. Lấy 12 ml dung dịch thử theo phương pháp 1. Dùng dung dịch chì mẫu 2 phần triệu Pb (TT) để pha dung dịch đối chiếu.

Các chất chiết được bằng nước: Không được quá 0,3%.

Bốc hơi 50 ml dung dịch S2 đến khô trên cách thủy và sấy khô ở 100 °C đến 105 °C đến khối lượng không đổi. Dùng mẫu trắng là 50 ml nước. Khối lượng cặn so với mẫu trắng không được lớn hơn 7,5 mg.

Định lượng: Lấy 50,0 mg mẫu thử, tiến hành đốt trong oxy (Phụ lục 10.19). Thêm vào bình chứa sản phẩm đốt cháy 20 ml dung dịch natri hydroxyd 1 M (TT). Thêm vào dung dịch thu được 2,5 ml acid nitric (TT). Chuẩn độ với dung dịch bạc nitrat 0,1 N (CĐ), xác định điểm kết thúc bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế (Phụ lục 10.2) hoặc phương pháp thích hợp. Song song chuẩn độ mẫu trắng với cùng điều kiện. 1 ml dung dịch bạc nitrat 0,1 N (CĐ) tương ứng với 6,25 mg polyvinyl clorid.

Ghi chú: Phép thử với các đồ đựng vô khuẩn dùng cho máu và chế phẩm máu: xem Phụ lục 17.4 và 17.8.

4 2. POLY(VINYL CLORID) (PVC) HÓA DẺO DÙNG LÀM BỘ D Y TRUYỀN MÁU VÀ CÁC THÀNH PHẦN MÁU

Nguyên liệu là PVC hóa dẻo dùng làm dây truyền máu và các thành phần máu có chứa không ít hơn 55% poly(vinyl clorid) và các chất phụ gia khác, ngoài ra còn có các polymer phân tử cao thu được khi polymer hóa vinyl clorid.

Nguyên liệu là poly(vinyl clorid) hóa dẻo dùng làm các ống của bộ dây truyền máu và các chế phẩm máu được xác định bởi bản chất và tỷ lệ các chất dùng trong chế tạo.

Chế tạo

Nguyên liệu làm poly(vinyl clorid) hóa dẻo được chế tạo bằng phương pháp polymer hóa, đảm bảo hàm lượng vinyl clorid còn lại phải ít hơn 1 phần triệu. Phương pháp sản xuất phải được thẩm định để sản phẩm đạt các phép thử sau đây.

Vinyl clorid

Không được quá 1 phần triệu.

Xác định bằng phương pháp sắc ký khí pha hơi (headspace) (Phụ lục 5.2), dùng ether (TT) làm chuẩn nội.

Thực hiện tương tự như đã mô tả ở Phần 1. Poly(vinyl clorid) (PVC) hóa dẻo dùng chế tạo đồ đựng máu và các chế phẩm máu.

Các chất phụ gia

Một số chất phụ gia được thêm vào polymer để nguyên liệu có đặc tính cơ, hóa lý phù hợp với mục đích sử dụng.

PL-520

Trừ khi có quy định nào khác, giới hạn chất phụ gia được phép tối đa có trong mỗi sản phẩm như sau:

Không được quá 40% di(2-ethylhexyl) phthalat (phụ gia chất dẻo 01).

Không được quá 45% cyclohexan 1,2- acid dicarboxylic, diisononyl ester (phụ gia chất dẻo 24).

Không được quá 45% butyryl tri-n-hexyl citrat (phụ gia chất dẻo 25).

Không được quá 45% tris(2-ethylhexyl) trimellitat (phụ gia chất dẻo 26).

Không được quá 45% bis(2-ethylhexyl) terephthalat (phụ gia chất dẻo 27).

Nhà cung cấp nguyên liệu phải chứng minh được thành phần của mẫu thử cả về số lượng và chất lượng phù hợp cho từng lô sản phẩm.

Máu và các chế phẩm máu có những yêu cầu khác nhau, ví dụ như sự thay đổi khí, nhiệt độ bảo quản và những đặc tính cơ học của bộ dây truyền. Hơn nữa, độ ổn định và chất lượng của máu và các chế phẩm máu trong quá trình truyền dịch có thể bị ảnh hưởng bởi các chất hóa dẻo, chất phụ gia có trong thành phần nguyên liệu chế tạo dây truyền dịch. Để đảm bảo tính ổn định của máu và các chế phẩm máu trong quá trình truyền dịch, các nguyên liệu làm dây truyền dịch phải được lựa chọn cẩn thận theo mục đích sử dụng.

4.1 Tính chất

Nguyên liệu dưới dạng bột, hạt không màu hoặc vàng nhạt hoặc đã chế tạo thành các dây hoặc dạng ống rỗng, mùi nhẹ. Khi đốt có khói đen dày đặc.

4.2 Định tính

Nếu cần, có thể cắt mẫu nguyên liệu cần kiểm tra thành các mảnh có kích thước mỗi cạnh không lớn hơn 1 cm.

A. Phương pháp phổ hồng ngoại (Phụ lục 4.2).

Thêm 30 ml tetrahydrofuran (TT) vào 0,5 g nguyên liệu cần kiểm tra. Đun nóng trên cách thủy trong hũ, vừa đun vừa khuấy trong 10 phút. Mẫu thử tan hoàn toàn. Thêm từng giọt methanol (TT) và khuấy, có tủa tạo thành ở dạng hạt. Lọc và sấy tủa ở 60 °C. Hòa tan 50 mg tủa thu được trong 2 ml tetrahydrofuran (TT) và cho lên một lam kính mỏng. Sấy khô ở 80 °C, lấy lớp phim mỏng và cố định trên một giá thích hợp. Đo phổ hấp thụ hồng ngoại, phổ hấp thụ hồng ngoại thu được phải phù hợp với phổ thu được của polyvinyl clorid chuẩn.

B. Đáp ứng yêu cầu của phép thử Phụ gia chất dẻo 01, 24, 25, 26 và 27.

4.3 Các phép thử

Nếu cần, có thể cắt mẫu nguyên liệu cần kiểm tra thành các mảnh có kích thước mỗi cạnh không lớn hơn 1 cm.

Dung dịch S1: Cho 5,0 g nguyên liệu cần kiểm tra vào một bình đốt. Thêm 30 ml acid sulfuric (TT) và đun nóng đến khi tạo thành khối sền sệt màu đen. Để nguội và thêm từ từ 10 ml dung dịch Hydrogen peroxide đậm đặc. Đun nóng nhẹ. Để nguội và thêm 1 ml dung dịch hydrogen peroxide đậm đặc, bốc hơi và thêm tiếp dung dịch hydrogen peroxide, làm liên tục như vậy cho đến khi thu được chất lỏng không màu. Bốc hơi để giảm thể tích còn khoảng 10 ml. Để nguội và pha loãng với nước đến 50 ml.

Dung dịch S2: Cho 25 g nguyên liệu cần kiểm tra vào một bình thủy tinh borosilicat. Thêm 500 ml nước và đậy bình bằng một cốc thủy tinh borosilicat. Hấp trong nồi hấp ở (121 ± 2) °C trong 20 phút. Để nguội và gạn lấy dung dịch. Thêm nước vừa đủ 500 ml.

Độ trong và màu sắc dung dịch S2: Dung dịch S2 phải trong (Phụ lục 9.2) và không màu (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).

Phụ gia chất dẻo 01, 24, 25, 26 và 27

Xác định bằng phương pháp sắc ký khí khối phổ (Phụ lục 5.2 và Phụ lục 4.5). Tiến hành như mô tả trong phép thử Phụ gia chất dẻo 01, 24, 25, 26 và 27 trong Phần 1. Polyvinyl clorid (PVC) hóa dẻo dùng chế tạo đồ đựng máu và các chế phẩm máu.

Bari, cadmi, thiếc, kim loại nặng: Giới hạn cho phép và phương pháp thử như quy định với Phần 1. Polyvinyl clorid (PVC) hóa dẻo dùng chế tạo đồ đựng máu và các chế phẩm máu.

4.4 Định lượng

Thêm 30 ml tetrahydrofuran (TT) vào 0,500 g nguyên liệu cần kiểm tra, đun nóng trên cách thủy trong tủ hốt và khuấy trong 10 phút. Mẫu thử tan hoàn toàn. Thêm từng giọt 60 ml methanol (TT), vừa thêm vừa khuấy, tủa polyvinyl clorid tạo thành dưới dạng hạt. Để yên vài phút. Tiếp tục thêm methanol (TT) cho đến khi không thấy có thêm tủa. Chuyển tủa lên phễu thủy tinh xốp (số độ xốp 40) đã được sấy và cân (m1), tráng bình và rửa tủa 3 lần với từng lượng nhỏ methanol (TT). Sấy phễu lọc đến khối lượng không đổi ở 60 °C, cân lại phễu lọc (m2).

Ghi chú: Phép thử với bộ dây truyền máu vô khuẩn: xem Phụ lục 17.4.