Nang tan trong ruột Lansoprazol

Là nang cứng chứa các vi hạt được bao tan trong ruột có chứa lansoprazol. Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận “Thuốc nang” (Phụ lục 1.13) và các yêu cầu sau đây: 

Hàm lượng lansoprazol,C₁₆H₁₄F₃N₃O₂S, từ 90,0 % đến 110,0 % so với lượng ghi trên nhãn.

1 Định tính

A. Trong phân thử Độ đồng đều hàm lượng, phổ hấp thụ tử ngoại (Phụ lục 4.1) của dung dịch thử phải tương ứng với phổ hấp thụ tử ngoại thu được từ dung dịch chuẩn.

B. Trong mục Định lượng, thời gian lưu của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch thì phải tương ứng với thời gian lưu của pic lansoprazol trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn

Độ hòa tan (Phụ lục 11.4)

Giai đoạn trong môi trường acid (giai đoạn 1)

Thiết bị: Kiểu cánh khuấy.

Môi trường hòa tan: 500 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1M (TT). 

Tốc độ quay: 75 r/min.

Thời gian: 60 min.

Cách tiên hành: Cho từng nang vào trong cốc và vận hành theo quy định. Sau 60 min lấy 25 ml dung dịch (để lại 475 mÏ dung dịch trong cốc dùng cho giai đoạn 2), lọc. Đo độ hấp thụ ở bước sóng cực đại khoảng 306 nm (Phụ lục 4.1), trong cốc đo dày 1 cm, mẫu trắng là dung dịch acid hydroclorie 0.1 M (TT). Chuẩn bị dung dịch lansoprazol chuẩn bằng cách hòa tan một lượng chất chuẩn lansoprazol tương đương với khoảng 8 % lượng lansoprazol ghi trên nhãn trong 500 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT) [có thể dùng methanol (TT) đề hòa tan lansoprazol trước khi pha loãng với dung dịch acid hydroclorie 0,1M (TT) nhưng lượng methanol không được quá 0,5 % thể tích dung dịch chuẩn. Tính lượng lansoprazol được hòa tan dựa vào độ hấp thụ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng đã biết của lansoprazol chuẩn.

Yêu cầu: Không được quá 10 % lượng lansoprazol, C₁₆H₁₄F₃N₃O₂S so với lượng ghi trên nhãn được hòa tan trong 60 min.

Giai đoạn trong môi trường đệm (giai đoạn 2)

Thiết bị: Kiểu cánh khuấy.

Môi trường hòa tan: 900 ml hỗn hợp gồm 425 ml dung dịch đệm và 475 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1M có sẵn trong cốc ở giai đoạn 1, điều chỉnh đến pH 6,8 bằng acid phosphorie (TT) hoặc dung dịch natri hydroxyd.

Tốc độ quay: 75 r/min.

Thời gian: 60 min.

Dung dịch đệm: Hòa tan 65,4 g natri dihydrophosphat (TT), 28,2 g natri hydroxyd (TT) và 12 g natri dodecyl sulfat (TT) trong nước và thêm nước vừa đủ 4000 mI.

Dung dịch mẫu trắng: Hỗn hợp gồm dung dịch đệm và dung dịch acid hydroclorie 0,1 M (TT) (17 : 19), điều chỉnh đến pH 6,8 bằng acid phosphoric (TT) hoặc dung dịch natri hydroxyd. 

Cách tiến hành: Sau 60 min thử theo các điều kiện nếu trên, lấy một lượng dung dịch, lọc, bỏ 10 ml dịch lọc đầu, pha loãng nếu cần. Đo độ hấp thụ ở bước sóng khoảng 286 nm và 650 nm (Phụ lục 4.1), trong cốc đo dày 1 cm.

Đồng thời đo độ hấp thụ của dung dịch lansoprazol được, chuẩn bị bằng cách hòa tan một lượng chất chuẩn lasoprazol bằng khoảng 70 % lượng ghi trên nhãn trong 900 ml dung dịch mẫu trắng [ có thể dùng methanol (TT) để hoà  tan lansoprazol trước khi pha loãng với dung dịch mẫu trắng nhưng lượng methanol không được quá 2 % thể tích dung dịch chuẩn]. Tính lượng lansoprazol được hòa tàn dựa vào hiệu số độ hấp thụ ở bước sóng 286 nm và 650 nm của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng đã biết, của lansoprazol chuẩn.

Yêu cầu: Không được ít hơn 80 % (Q) lượng lansoprazol C₁₆H₁₄F₃N₃O₂S, so với lượng ghi trên nhãn được hòa tan trong cả 2 giai đoạn.

2 Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Bảo quản và tiêm các dung dịch lansoprazol ở nhiệt độ không quá 5 °C. 

Dung môi pha loãng: Hỗn hợp gồm methanol - dung dị natri hydroxyd 0,1 M (1 : 3), điều chỉnh đến pH 10,0 bằng acid phosphoric (TT).

Pha động A: Nước.

Pha động B: Acetonitril - nước - triethylamin (160: 40: 1),điều chỉnh đến pH 7,0 bằng acid phosphoric (TT).

Dung dịch thử: Cân chính xác một lượng bột thuốc tương đương khoảng 25 mg lansoprazol vào bình định mức 100 ml.

Thêm 70 ml dung môi pha loãng, lắc siêu âm 30 min nhiệt độ dưới 10 °C, thỉnh thoảng lắc tay, thêm dung môi pha loãng vừa đủ đến vạch, lắc đều. lọc.

Dung dịch đối chiếu: Hòa tan (bằng cách lắc siêu âm) một lượng lansoprazol chuẩn trong dung môi pha loãng để được dung dịch có nồng độ 2 ug/ml.

Dung dịch kiểm tra độ nhạy: Pha loãng dung dịch đổi chiếu với dung môi pha loãng để được dung dịch có nồng độ lansoprazol 0,25 ug/mIl.

Dung dịch phân giải: Dung dịch có chứa 0,1 mg lansoprazol chuẩn và 0,1 mg/ml tạp chất A chuẩn của lansoprazol trong dung môi pha loãng tự trắng: Hỗn hợp gồm methanol - dung môi pha loãng (1:9).

2.1 Điều kiện sắc ký

Cột kích thước (15 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C µm).

Tốc độ dòng: 0,8 ml/min.

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 285 nm Thể tích tiêm: 40 µl.

Nhiệt độ buồng tiêm: 5 °C,

2.2 Cách tiến hành

Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi sau:

2.3 Kiểm kiểm tra sự phù hợp của hệ thống sắc ký

Tiến hành sắc ký dung dịch phân giải, phép thử chỉ có giá trị khi độ phân giải giữa pic lansoprazol và pic tạp chất A của lansoprazol không nhỏ hơn 6.

Tiến hành sắc ký dung dịch đối chiếu lặp lại 6 lần, độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic lansoprazol không được lớn hơn 10, 0 %.

Tiến hành sắc ký dung dịch kiểm tra độ nhạy. Trên sắc ký đồ của dung dịch kiểm tra độ nhạy, tỷ số tín hiệu trên nhiễu (S/N) xác định trên pic lansoprazol không được nhỏ hơn 10.

Tiến hành sắc ký với dung dịch mẫu trắng, dung dịch thử.

Bỏ qua các pic của dung dịch thử tương ứng với các pic trên sắc ký đồ của mẫu trắng (có thể sử dụng dung dịch mẫu placebo, nếu cần). Tính hàm lượng (%) của mỗi tạp chất trong chế phẩm theo công thức:

(r_u/r_s) x (C_s/C_u) x (1/F)x 100

Trong đó:

r_u: là diện tích pic từng tạp chất trong dung dịch thử.

r_s là diện tích pic của lasoprazol trong dung dịch đối chiếu (1).

Cs là nồng độ của lasoprazol chuẩn trong dung dịch đối chiếu (1) (µg/ml).

C_u: là nồng độ của lansoprazol trong dung dịch thử (µg/ml).

F: là hệ số đáp ứng tương đối được trình bày trong Bảng 1.

2.4 Giới hạn

Xem bảng 1

Bảng 1

2.5 Ghi chú

Lansoprazol N-oxid: [[(1-H-Benzimidazol-2-yI)sulfñnyl]methyl]-3-methyl-4-(2,2,2-triluoroethoxy)-pyridin 1-oxid. 

Tạp chất A: 2-([[3-Methyl-4-(2,2,2-triñuoroethoxy)-2-pyridyl] methyl]sulfonyl)benzimidazol.

Tạp chất B: 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-pyrdin-2-yl] methyl]sulfanyl]-1H-benzimidazol.

Độ đồng đều đơn vị liều (Phụ lục 11.9)

Cho toàn bộ lượng thuốc của từng nang vào bình định mức dung tích 100 ml, thêm 30 mÌ dung dịch natri hydroxyd 0,1 M (TT), lắc siêu âm để làm rã các hạt. Thêm 65 ml acetonitril (TT), để nguội và thêm acefonitril (TT) đến vạch, lắc đều. Ly tâm và lọc. Pha loãng dịch lọc với hỗn  hợp acetonitril (TT) và dung dịch natri hydroxyd 0,1 M (7:3) để được dung dịch có nồng độ lansoprazol khoảng 0,012 mg/ml. Pha dung dịch lansoprazol chuẩn có cùng nồng độ trong cùng dung môi. Đo độ hấp thụ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn ở bước sóng cực đại khoảng 294 nm (Phụ lục 4.1), trong cốc đo dày 1 cm, mẫu trắng là hỗn hợp acetonirril (TT) và dụng dịch natri hydroxyd 0,1 M (TT) (7 : 3).

Tính lượng lansoprazol có trong mỗi nang dựa vào độ hấp thụ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng đã biết của lansoprazol chuẩn.

Mất khối lượng do làm khô

Không được quá 5,0 % (Phụ lục 9. 6).

(Dùng 1,000 g bột thuốc; áp suất không quá 5 mmHg; phosphor pentoxyd; 60 °C; 5 h).

3 Định lượng

Phương pháp : sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động: Hỗn hợp gồm nước- acetonitril - triethylamin (60 : 40 : 1), điều chỉnh đến pH 7,0 bằng acid phosphoric (TT). Điều chỉnh tỷ lệ nếu cần.

Dung môi pha loãng: Hỗn hợp gồm nước - acetonitril - triethylamin (60 : 40 : 1), điều chỉnh đến pH 10,0 bằng acid phosphoric (TT).

Dung dịch chuẩn: Hòa tan (bằng cách lắc siêu âm) một lượng lansoprazol chuẩn trong hỗn hợp acefonitril (TT) và dung dịch natri hydroxyd 0,1 M (TT) (2 : 3) đề được dung dịch có nồng độ khoảng 3,0 mg/ml. Pha loãng tiếp với dung môi pha loãng để được dung dịch có nồng độ lansoprazol khoảng 0,1 mg/mI.

Dung dịch thử: Cân 20 nang, tính khối lượng trung bình của thuốc trong nang. Cân chính xác một lượng thuốc trong nang tương ứng với 300 mg lansoprazol vào bình định mức dung tích 100 ml. Thêm 60 ml đung dịch natri hydroxyd 0,1 M (TT), lắc siêu âm đến khi các hạt rã hoàn toàn. Thêm acetonitril (TT) vừa đủ đến vạch, trộn đều. Ly tâm lấy phần dung dịch trong ở trên. Pha loãng dung dịch với dung môi pha loãng để được dung dịch có nồng độ lansoprazol khoảng 0,1 mg/mI.

3.1 Điều kiện sắc ký

Cột kích thước (15 cm x 4,6 mm) nhồi pha tĩnh C (5 µm).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 285 nm.

Tốc độ dòng: 1,0 ml/min.

Thể tích tiêm: 10 µl.

3.2 Cách tiến hành

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống sắc ký. Tiến hành sắc ký dung dịch chuẩn phép thử chỉ có giá trị khi độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic lansoprazol trên sắc ký đồ thu được trong 6 lần tiêm lặp lại không lớn hơn 2.0%. 

Tiến hành sắc ký dung dịch chuẩn và dung dịch thử.

Tình hàm lượng lansoprazol C₁₆H₁₄F₃N₃O₂S, có trong nang dựa vào diện tích pic lansoprazol thu được  trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng  C₁₆H₁₄F₃N₃O₂S,  của lasoprazol chuẩn.

4 Bảo quản

Trong đồ đựng kín, để nơi khô mát, tránh ánh sáng.

5 Loại thuốc

Ức chế bơm proton, điều trị loét dạ dày, tá tràng.

6 Hàm lượng thường dùng

15 mg: 30 mg.