Losartan Kali (Losartanum Kalium)

Losartan Kali là kali 5-[4'-[[2-butyl-4-cloro-5-(hydroxymethyl)-1H-imdazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-yl]tetrazol-1-id, phải chứa từ 98,5 % đến 101,5 % C₂₂H₂₂CIKN₆O, tính theo chế phẩm đã làm khô.

1 Tính chất

Bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng, đa hình và hút ẩm. Dễ tan trong nước và methanol, khó tan trong acetonitril.

2 Định tính

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4,2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của Losartan kali chuẩn. Nếu phổ thu được ở dạng rắn của chế phẩm và chất chuẩn khác nhau thì hòa tan riêng rẽ chế phẩm và losartan kali chuẩn trong methanol (TT), bay hơi dung môi đến khô và ghi phổ mới của các cắn thu được.

B. Hòa tan 25 mg chế phẩm trong 3 ml nước. Dung dịch phải cho phản ứng (A) của kali (Phụ lục 8.1).

3 Tap chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). Pha các dung dịch ngay trước khi dùng.

Pha động A: Pha loãng 1,0 ml acid phosphoric (TT) thành 1000 ml với nước.

Pha động B: Acetonitril (TT₁).

Dung dịch thử: Hòa tan 30,0 mg chế phẩm trong methanol (TT) pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml với methanol (TT). Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml với methanol (TT).

Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 6 mg triphenylmethanol (TT) (tạp chất G) trong 100,0 ml methanol (TT). Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 100,0 ml với methanol (TT). Dùng 1,0 ml dung dịch này để hòa tan 1 lọ losartan chuẩn dùng để kiểm tra tỉnh phù hợp của hệ thống (chứa tạp chất J, K, L và M) và siêu âm trong 5 min.

Dung dịch đối chiếu (3): Hòa tan 3,0 mg tạp chất D chuẩn cùa losartan trong methanol (TT) và pha loãng thành 100,0 ml bằng cùng dung môi. Pha loãng 1,5 ml dung dịch thu được thành 100,0 ml với methanol (TT).

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh endcapped octadecyisilyl silica gel loại dùng cho sắc ký (5 µm).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ờ bước sóng 220 nm.

Nhiệt độ cột: 35 °C.

Tốc độ dòng: 1,3 ml/min.

Thể tích tiêm: 10 µl.

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:

Định tính các tạp chất: Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm thẹo losartan chuẩn dùng để kiểm tra tính phù hợp của hệ thống và sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) để định tính các pic của các tạp chất G, J, K, L và M. Sử dụng sắc ký đồ cùa dung dịch đối chiếu (3) để định tính pic của tạp chất D. Thời gian lưu tương đối so với losartan (thời gian lưu khoảng 14 min): Tạp chất D khoảng 0,9; tạp chất J khoảng 1,4; tạp chất K khoảng 1,5; tạp chất L khoảng 1,6; tạp chất M khoảng 1,75; tạp chất G khoảng 1,8.

Tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (2): Tỷ số đỉnh - hõm (H_p/H_v) ít nhất là 2,0; trong đó, H_p là chiều cao của đỉnh pic tạp chất M và H_v là chiều cao cùa đáy hõm tách hai pic tạp chất M và tạp chất G.

Giới hạn: Trên sắc ký đồ của dung dịch thử:

Tạp chất D: Diện tích pic tạp chất D không được lớn hơn diện tích cùa pic tương ứng trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) (0,15 %).

Tạp chất J, K, L và M: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn 1,5 lần diện tích của pic chính trên sắc ký đồ cùa dung dịch đối chiếu (1) (0,15 %).

Các tạp chất khác: Diện tích pic của mỗi tạp chất không được lớn hơn diện tích của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,10 %). Tổng diện tích pic của tất cả các tạp chất không được lớn hơn 3 lần diện tích của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,3 %).

Bỏ qua các pic có diện tích không lớn hơn 0,5 lần diện tích của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,05 %).

Ghi chú:

Tạp chất D: 2-butyl-4-cloro-1H-imidazol-5-carbaldehyd,

Tạp chất G: Triphenylmethanol,

Tạp chất J: [2-butyl-4-cloro-l-[[2’-(1H-tetrazol-5-yI)biphenyl- 4-yl]methyl3-1H-imidazol-5-yl]methyl acetat,

Tạp chất K: 2-butyI-4-cloro-l-[[2’-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl- 4- yl]methyl]-1H-imidazol-5-carbaldehyd,

Tạp chất L: [2-butyl-l-[[2’-[l-[[2-buty1-4-cloro-l-[[2’-(1H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-imidazol-5-yl]methyl] -1H-tetrazol-5-yl]biphenyl-4-y]]methyl]-4-cloro-1H-imidazol- 5- yl]methanol,

Tạp chất M: [2-butyl-1-[[2'-[[2-butyl-4-cloro-l-[[2’-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-imidazol-5-yl]methyl] -2H-tetrazo]-5-yl]biphenyl-4-yl]methyl]-4-cloro-1H-imidazol- 5-yl]methanol.

4 Kim loại nặng

Không được quá 20 phần triệu (Phụ lục 9.4.8).

Dung dịch thử: Hòa tan 1,0 g chế phẩm trong 20 ml hỗn hợp đồng thể tích của nước và ethanol 96 % (TT).

Ống thử: 12 ml dung dịch thử.

Ống mẫu: Lắc đều 1,0 ml dung dịch chì mẫu 10 phần triệu Pb (TT) với 2,0 ml dung dịch thử và 9 ml nước.

Ống trắng: Lắc đều 2,0 ml dung dịch thử và 10 ml nước. Thêm vào mỗi ổng 2 ml dung dịch đệm acetat pH 3,5 (TT). Lắc đều. Tủa tạo thành. Pha loãng mỗi dung dịch thành 40 ml với ethanol 96 % (TT). Tủa tan hoàn toàn. Lắc đều và thêm 1,2 ml dung dịch thioacetamid (TT). Lắc đều ngay. Lọc các dung dịch này qua màng lọc (kích thước lỗ lọc 0,45 µm). So sánh vết trên màng lọc của các dung dịch. Phép thử chỉ có giá trị khi vết của ống mẫu có màu nâu đen khi so sánh với vết của ống trắng, vết màu nâu đen cùa ống thử không được đậm hơn màu của ống mẫu.

5 Mất khối lượng do làm khô

Không được quá 0,5 % (Phụ lục 9.6).

(1,000 g; 105 °C).

6 Định lượng

Hòa tan 0,200 g chế phẩm trong 75 ml acid acetic khan (TT) và siêu âm trong 10 min. Chuẩn độ bằng dung dịch acid percloric 0,1 N (CĐ). Xác định điểm tương đương bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế (Phụ lục 10.2).

1 ml dung dịch acid percloric 0,1 N (CĐ) tương đương với 23,05 mg C₂₂H₂₂CIKN₆O.

7 Bảo quản

Trong bao bì kín.

8 Loại thuốc

Đối kháng thụ thể angiotensin II (AT]), điều trị tăng huyết ảp.

9 Chế phẩm

Viên nén.