Loratadin (Loratadinum)

Loratadin là ethyl 4-(8-cloro-5,6-dihydro-11H-benzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyridin-11-yliden) piperidin-1-carboxylat, phải chứa từ 98,5 % đến 101,5% C₂₂H₂₃ClN₂O₂, tính theo chế phẩm đã làm khô.

1 Tính chất

Bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng, có tính chất đa hình.

Thực tế không tan trong nước, dễ tan trong aceton và methanol.

2 Định tính

Phổ hấp thụ hồng ngoại của chế phẩm (Phụ lục 4.2) phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại cùa loratadin chuẩn. Nếu so sánh phổ có sự khác nhau thì hòa tan mẫu thử và mẫu đối chiếu riêng biệt trong aceton (TT), bay hơi đến khô và dùng cắn để đo phổ mới.

3 Độ trong và màu sắc của dung dịch

Hòa tan 1,0 g chế phẩm trong methanol (TT) và pha loãng thành 20,0 ml với cùng dung môi. Dung dịch thu được phải trong (Phụ lục 9.2) và không có màu đậm hơn dung dịch màu đối chiếu VN₅ (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).

4 Tạp chất H

Phương pháp sắc ký khí (Phụ lục 5.2).

Dung dịch chuẩn nội: Hòa tan 25,0 mg isoamyl benzoat (TT) trong methylen clorid (TT) và pha loãng thành 100.0 ml với cùng dung môi. Pha loãng 5,0 ml dung dịch này thành 50,0 ml với methylen clorid (TT).

Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 25,0 mg tạp chất H chuẩn của loratadin trong methylen clorid (TT) và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi. Pha loãng 5,0 ml dung dịch này thành 50,0 ml với methylen clorid (TT).

Dung dịch đối chiếu (2): Lấy 1,0 ml dung dịch đối chiếu (1) thêm 1,0 ml của dung dịch chuẩn nội và pha loãng thành 5,0 ml với methylen clorid (TT).

Dung dịch thử: Hòa tan 25,0 mg chế phẩm trong methylen clorid (TT), thêm 1,0 ml dung dịch đối chiếu (1) và 1.0 ml dung dịch chuẩn nội và pha loãng thành 5,0 ml với methylen clorid (TT).

4.1 Điều kiện sắc ký

Cột silica nung chảy, chiều dài 25 m, đường kính trong 0,32 mm, pha tĩnh poly(dimethyl) slioxan (phim có độ dày 0,52 µm).

Khí mang: Khí heli dùng cho sắc ký khí.

Tốc độ dòng: 1,0 ml/min.

Tỷ lệ chia dòng: 1:30.

Nhiệt độ:

Detector: lon hóa ngọn lửa.

Thể tích tiêm: 1,0 µl.

4.2 Cách tiến hành

Tiến hành sắc ký với dung dịch thử và dung dịch đối chiếu (2).

Thời gian lưu tương đối so với loratadin (thời gian lưu khoảng 32 min) của tạp chất H khoảng 0,33; của isoamyl benzoat khoảng 0,37.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) độ phân giải giữa pic của tạp chất H và isoamyl benzoat tối thiểu là 2,0; tỷ số tín hiệu trên nhiễu không được nhỏ hơn 10 đối với pic tạp chất H.

4.3 Giới hạn

Tính tỷ lệ (R) cùa diện tích pic của tạp chất H so với diện tích pic của isoamyl benzoat từ sắc đồ thu được của dung dịch đối chiếu (2); từ sắc đồ thu được với dung dịch thử, tính tỷ lệ diện tích pic của tạp chất H so với diện tích pic của isoamyl benzoat, tỷ lệ này không được lớn hơn hai lần giá trị R (0,1 %).

5 Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động: Methanol - dung dịch Kali dihydrophosphat 0,68 % được chỉnh pH đến 2,80 ± 0,05 bằng acid phosphoric - acetonitril (30 : 35 : 40).

Dung dịch thử: Hòa tan 25,0 mg chế phẩm trong pha động và pha loãng thành 25,0 ml với pha động.

Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 5,0 mg tạp chất F chuẩn của loratadin ưong pha động và pha loãng thành 25,0 ml với pha động. Pha loãng 1,0 ml dung dịch này thành 10,0 ml với pha động.

Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 5,0 mg loratadin chuẩn dùng để đánh giá tính phù hợp của hệ thống (có chứa tạp chất A và E) trong pha động, thêm 0,5 ml dung dịch đối chiếu (1) và pha loãng thành 5,0 ml với pha động.

Dung dịch đối chiếu (3): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml với pha động. Pha loãng 1,0 ml dung dịch này thành 10,0 ml với pha động.

5.1 Điều kiện sắc ký

Cột kích thước (25 cm x 4,6 mm) được nhồi end-capped octadecylsilyl silicagel hình cầu (5 µm) với hoạt độ silanol rất thấp.

Nhiệt độ cột: 40 °C.

Tốc độ dòng: 1,5 ml/min.

Detector quang phổ tử ngoại ờ bước sóng 220 nm.

Thể tích tiêm: 20 µl.

5.2 Cách tiến hành

Tiến hành sắc ký với dung dịch thử, dung dịch đối chiếu (2) và dung dịch đối chiếu (3), thời gian chạy sắc ký bằng 5 lần thời gian lưu của loratadin.

Định tính các tạp chất: Sử dụng sắc đồ đối chiếu đi kèm với loratadin chuẩn dùng để đánh giá tính phù hợp của hệ thống và sắc đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (2) để xác định các pic tạp chất A và E. Thời gian lưu tương đối so với loratadin (thời gian lưu khoảng 12 min): của tạp chất D khoảng 0,2; tạp chất B khoảng 0,4; tạp chất F khoảng 0,9; tạp chất E khoảng 1,1; tạp chất A khoảng 2,4; tạp chất C khoảng 2,7.

Tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2), tỷ số đỉnh-hõm H_p/H_v tối thiểu là 2,5 trong đó H_p là chiều cao so với đường nền của pic tạp chất E và H_v là chiều cao so với đường nền của đáy hõm tách pic tạp chất E và pic loratadin.

5.3 Giới hạn

Hệ số hiệu chỉnh: Để tính hàm lượng, nhân diện tích pic cùa các tạp chất sau với các hệ số hiệu chỉnh tương ứng: tạp chất A là 1,7; tạp chất E là 1,9; tạp chất F là 1,6;

Tạp chất F: Không quá hai lần diện tích pic chính trên sắc đồ của dung dịch đối chiếu (3) (0,2 %);

Tạp chất A, B, C, D, E: Đối với mỗi tạp chất, không lớn hơn diện tích pic chính trên sắc đồ của dung dịch đối chiếu (3) (0,1%); 

Tạp chất chưa định danh: Đối với mỗi tạp chất, không lớn hơn diện tích pic chính trên sắc đồ của dung dịch đối chiếu (3) (0,1%);

Tổng lượng tạp chất: Không được quá 5 lần diện tích pic chinh trên sắc đồ cùa dung dịch đối chiếu (3) (0,5 %); Bỏ qua các pic có diện tích nhỏ hơn 0,5 lần diện tích pic chính trên sắc đồ của dung dịch đối chiếu (3) (0,05 %).

5.4 Ghi chú

Tạp chất A: Ethyl 4-[(11RS)-8-cloro-11-hydroxy-6,11-dihydro- 5H-benzo[5,6]cyclohepta [1,2-6] pyridin-1 l-yl]piperidin-1-carboxylat.

Tạp chất F: Ethyl 4-[(11RS)-8-cloro-11-fluoro-6,11-dihydro- 5H-benzo[5,6]cyclohepta[ 1,2-6]pyridin-11 -yl]piperidin-1 - carboxylat.

Tạp chất B: 8-cloro-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b] pyridin-11-on.

Tạp chất C: Ethyl 4-(4,8-dicloro-5,6-dihydro-11H-benzo- [5,6] cyclohepta [1,2-6] pyridin-11-yliden) piperidin-1-carboxylat.

Tạp chất D: 8-chloro-11-(piperidin-4-yliden)-6,11-dihydro-5H- benzo[5,6]cyclohepta [1,2-b] pyridin.

Tạp chất G: 8-cloro-11-(1-methylpiperidin-4-yliden)-6,11-dihydro -5H-benzo [5,6]cyclohepta[ 1,2-b]pyridin.

Tạp chất E: Ethyl 4-[(11RS)-8-cloro-6,11-dihydro-5H-benzo [5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl]-3,6-dihydropyridinl(2H)-carboxylat.

Tạp chất H: Ethyl 4-oxopiperidin-1-carboxylat.

6 Sulfat

Không được quá 150 phần triệu (Phụ lục 9.4.14). Nung 1,33 g chế phâm ở 800 ± 25 °c và hòa cắn với 20 ml nước cất. Lọc nếu cần bằng giấy lọc không chứa sulfat. Lọc lại qua giấy lọc mới cho đến khi dịch lọc không còn đục, được dung dịch thử.

7 Mất khối lượng do làm khô

Không được quá 0,5 % (Phụ lục 9.6).

(1,000 g, 105 °C)

8 Tro Sulfat

Không được quá 0,1 % (Phụ lục 9,9, phương pháp 2). Dùng 1,0 g chế phẩm

9 Định lượng

Hòa tan 0,300 g chế phẩm trong 50 ml acid acetic băng (TT). Chuẩn độ bằng dung dịch acidpercloric 0,1 N (CĐ). Xác định điểm kết thúc bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế (Phụ lục 10.2).

1 ml dung dịch acidpercloric 0,1 N (CĐ) tương đương với 38,29 mg C₂₂H₂₃ClN₂O₂.

10 Bảo quản

Đựng trong đo đựng kín, tránh ánh sáng, nhiệt độ không quá 30 °c.

11 Loại thuốc

Kháng histamin.

12 Chế phẩm

Viên nén.