Imipenem Monohydrat

Imipenem là acid (5R,6S)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-3-[[- 2-[(iminomethyl)amino]ethyl]sulphanyl]-7-oxo-1-aza- bicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylic monohydrat, phải chứa từ 98,0% đến 102,0% C₁₂H₁₇NOS, tính theo chế phẩm khan.

Chế phẩm bán tổng hợp từ một sản phẩm lên men hoặc bằng những phương pháp khác.

1 Tính chất

Bột màu trắng, gần như trắng hay vàng nhạt, hơi hút ẩm. Khó tan trong nước và trong methanol.

2 Định tính

Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của imipenem chuẩn.

3 Độ trong và màu sắc của dung dịch

Hòa tan 0,500 g chế phẩm trong dung dịch đệm phosphat pH 7.0 (TT) và pha loãng thành 50 ml với cùng dung môi. Dung dịch không được đục hơn hỗn dịch đối chiếu II (Phụ lục 9.2) và không được có màu đậm hơn màu mẫu số 6 của dây dung dịch màu đối chiếu phù hợp nhất (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).

4 pH

Từ 4,5 đến 7,5 (Phụ lục 6.2).

Hòa tan 0,500 g chế phẩm trong nước không có carbon dioxyd (TT) và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi.

5 Góc quay cực riêng

Từ +90° đến +95°, tính theo chế phẩm khan, đo ở 25 °C (Phụ lục 6.4). Hòa tan 0,125 g chế phẩm trong dung dịch đệm phosphat pH 7,0 (TT) và pha loãng thành 25,0 ml với cùng dung môi. Chuẩn bị các dung dịch ngay trước khi đo.

6 Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). Chuẩn bị các dung dịch ngay trước khi dùng.

Dung dịch đệm A: Hòa tan 0,32 g natri dihydrophosphat khan (TT) và 1,04 g dinatri hydrophosphat khan (TT) trong 900 ml nước dùng cho sắc ký (TT). Điều chỉnh đến pH 7,3 bằng dung dịch acid phosphoric loãng (TT) và pha loãng thành 1000 ml bằng nước dùng cho sắc ký (TT).

Dung dịch đệm B: Hòa tan 0,11 g dinatri hydrophosphat khan (TT) trong 900 ml nước. Điều chỉnh đến pH 6,8 bằng dung dịch acid phosphoric loãng (TT) và pha loãng thành 1000 ml bằng nước.

Hỗn hợp dung môi: Acetonitril - dung dịch đệm B (0,7 : 99,3).

Pha động A: Acetonitril (TT) - dung dịch đệm A (0,7: 99,3).

Pha động B: Acetonitril (TT) - dung dịch đệm A (25: 75).

Dung dịch thử: Hòa tan 25,0 mg chế phẩm trong hỗn hợp dung môi và pha loãng thành 25,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 25,0 mg imipenem chuẩn trong hỗn hợp dung môi và pha loãng thành 25,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng hỗn hợp dung môi.

Dung dịch đối chiếu (3): Hòa tan 5 mg chế phẩm trong 8 ml hỗn hợp dung dịch acid sulfuric loãng - nước (1 : 200). Sau 5 min, thêm 10 mg natri carbonat (TT) và pha loãng thành 10,0 ml bằng nước.

Điều kiện sắc ký: Cột kích thước (15 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh end- -capped octadecylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (3 µm). Nhiệt độ cột: 30 °C.

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 210 nm.

Tốc độ dòng: 1,0 ml/min.

Thể tích tiêm: 10 μl.

Nhiệt độ buồng tiêm: 5 °C.

6.1 Cách tiến hành

Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:

Tiến hành sắc ký với dung dịch thử, dung dịch đối chiếu (2) và dung dịch đối chiếu (3).

Sử dụng sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) để xác định pic của các epimer của tạp chất B.

Thời gian lưu tương đối so với imipenem (thời gian lưu khoảng 8 min): Epimer I của tạp chất B khoảng 0,33; epi- mer II của tạp chất B khoảng 0,35; tạp chất A khoảng 0,8. Kiểm tra tỉnh phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3), tỷ số đinh - hõm (H/H) ít nhất là 2,0; trong đó H, là chiều cao đỉnh pic epimer I của tạp chất B so với đường nền và H, là chiều cao tính từ đường nền lên đến điểm thấp nhất của đường cong tách pic epimer I của tạp chất B khỏi pic epimer II của tạp chất B.

Tính hàm lượng phần trăm các tạp chất dựa vào nồng độ của imipenem trong dung dịch đối chiếu (2). Nhân diện tích pic của tạp chất A với hệ số hiệu chỉnh là 2,4.

6.2 Giới hạn

Tạp chất A: Không được lớn hơn 1,0%.

Tạp chất B (đối với mỗi epimer): Không được lớn hơn 0,3%. Các tạp chất khác: Với mỗi tạp chất, không được lớn hơn0,10%.

Tổng các tạp chất: Không được lớn hơn 1,5%.

Bỏ qua các tạp chất có hàm lượng dưới 0,05%.

6.3 Ghi chú

Tạp chất A: Acid (5R,6S)-3-[(2-aminoethyl)sulfanyl]-6- [(R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0] hept-2-en-2- carboxylic (thienamycin).

Tạp chất B: Acid (2R,4RS)-2-[(1S,2R)-1-carboxy-2-hydroxy- propyl]-4-[[2-[(iminomethyl)amino]ethyl]sulfanyl]-3,4-dihy- dro-2H-pyrrol-5-carboxylic (acid imipenemoic).

7 Nước

Từ 5,0% đến 8,0% (Phụ lục 10.3).

Dùng 0,100 g chế phẩm. Dùng thuốc thử Karl Ficher có imidazol thay thế cho pyridin và dùng cốc chuẩn độ sạch cho mỗi lần chuẩn độ.

8 Tro sulfat

Không được quá 0,2% (Phụ lục 9.9, phương pháp 2). Dùng 1,0 g chế phẩm.

9 Nội độc tố vi khuẩn

Không được quá 0,17 EU/mg (Phụ lục 13.2).

Nếu chế phẩm được dùng để sản xuất các dạng thuốc tiêm mà không có phương pháp hữu hiệu loại bỏ nội độc tố vi khuẩn thì phải đáp ứng yêu cầu của phép thử này.

10 Định lượng

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). Điều kiện sắc ký, pha động, dung dịch thử, dung dịch đối chiếu (1) như mô tả ở mục Tạp chất liên quan. Cách tiến hành:

Tiêm lần lượt dung dịch thử và dung dịch đối chiếu (1). Tính hàm lượng imipenem, C12H17N3O4S, dựa vào diện tích pic thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch đối chiếu (1) và hàm lượng C12H17N3O4S của imipenem chuẩn.

11 Bảo quản

Trong đồ đựng kín, ở nhiệt độ từ 2 °C đến 8 °C. Nếu chế phẩm vô khuẩn thì phải bảo quản trong đồ đựng kín, vô khuẩn.

12 Loại thuốc

Kháng sinh nhóm carbapenem.

13 Chế phẩm

Thuốc tiêm.