Glimepirid

Glimepirid là 1-[[4-[2-(3-ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrrolinl-carboxamido)-ethyl]phenyl]sulfonyl]-3-trans-(4-methylcyclohexyl)ure, phải chứa từ 97,0 % đến 102,0 % C₂₄H₃₄N₄O₅S, tính theo chế phẩm khan.

1 Tính chất

Bột màu trắng hoặc gần như trắng, đa hình.

Thực tế không tan trong nước, tan trong dimethylformamid, khó tan trong methylen clorid, rất khó tan trong methanol.

2 Định tính

Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của glimepirid chuẩn. Nếu phổ hấp thụ hồng ngoại ở trạng thái rắn của chế phẩm và của glimepirid chuẩn khác nhau, thì hòa tan riêng rẽ chế phẩm và chất chuẩn trong dimethylformamid (TT), bốc hơi tới khô rồi tiến hành ghi phổ mới của cặn.

3 Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Các dung dịch được bảo quản ở nhiệt độ không quá 12°C và không quá 15 giờ.

Pha động: Hòa tan 0,5 g natri dihydrophosphat (TT) trong 500 ml nước dùng cho sắc ký (TT) và điều chỉnh đến pH 2,5 bằng acid phosphoric (TT). Thêm 500 ml acetonitril (TT) vào dung dịch thu được, lắc đều.

Hỗn hợp dung môi: Nước dùng cho sắc ký - acetonitril dùng trong phương pháp sắc ký (1:4).

Dung dịch thử: Hòa tan 20 mg chế phẩm trong hỗn hợp dung môi và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan glimepirid chuẩn dùng để kiểm tra tính phù hợp của hệ thống (có chứa các tạp chất B, C và D) có trong một lọ chuẩn trong 2,0 ml dung dịch thử.

Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng hỗn hợp dung môi. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml bằng hỗn hợp dung môi.

Dung dịch đối chiếu (3): Hòa tan 20,0 mg glimepirid chuẩn trong hỗn hợp dung môi và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi.

3.1 Điều kiện sắc ký

Cột kích thước (25 cm x 4,0 mm) được nhồi pha tĩnh endcapped octadecylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (4 µm).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 228 nm.

Tốc độ dòng: 1,0 ml/phút.

Thể tích tiêm: 20 µl.

3.2 Cách tiến hành

Tiến hành sắc ký với thời gian gấp 2,5 lần thời gian lưu của glimepirid.

Thời gian lưu tương đối so với glimepirid (thời gian lưu khoảng 17 phút): Tạp chất B khoảng 0,2; tạp chất C khoảng 0,3; tạp chất D khoảng 1,1.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1), độ phân giải giữa pic của tạp chất B với pic của tạp chất C ít nhất là 4,0.

3.3 Giới hạn

Trên sắc ký đồ dung dịch thử:

Tạp chất B: Diện tích pic tạp chất B không được lớn hơn 4 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,4 %).

Tạp chất D: Diện tích pic tạp chất D không được lớn hơn 2 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,2 %).

Các tạp chất khác: Diện tích pic của mỗi tạp chất không được lớn hơn diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,10 %).

Tổng diện tích pic của tất cả các tạp chất trừ tạp chất B không được lớn hơn 5 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,5 %).

Bỏ qua những pic có diện tích nhỏ hơn 0,5 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,05 %).

3.4 Ghi chú

Tạp chất B: 3-ethyl-4-methyl-2-oxo-N-[2-(4-sulfamoylphenyl)ethyl]-2,3-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxamid.

Tạp chất C: methyl [[4-[2-[[(3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)carbonyl]amino]ethyl]phenyl]sulfonyl]carbamat.

Tạp chất D: 1-[[3-[2-[[(3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)carbonyl]amino]ethyl]phenyl]sulfonyl]-3-(trans-4-methylcyclohexyl)ure.

Tạp chất E: 3-ethyl-4-methyl-2-oxo-N-[2-(3-sulfamoylphenyl)ethyl]-2,3-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxamid.

Tạp chất F: methyl [[2-[2-[[(3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)carbonyl]amino]ethyl]phenyl]sulfonyl]carbamat.

Tạp chất G: methyl [[4-[2-[[(3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)carbonyl]amino]ethyl]phenyl]sulfonyl]methylcarbamat.

Tạp chất H: 1-[[4-[2-[[(3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)carbonyl]amino]ethyl]phenyl]sulfonyl]-3-(4-methylphenyl)ure.

Tạp chất I: 1-[[2-[2-[[(3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)carbonyl]amino]ethyl]phenyl]sulfonyl]-3-(trans-4-methylcyclohexyl)ure.

Tạp chất J: 1-[[4-(2-aminoethyl)phenyl]sulfonyl]-3-(trans-4-methylcyclohexyl)ure.

4 Tạp chất A

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3):

Các dung dịch được chuẩn bị ngay trước khi dùng.

Pha động: Acid acetic khan - 2-propanol - heptan (1:100:899).

Dung dịch thử: Hòa tan 10,0 mg chế phẩm trong 5 ml methylen clorid (TT) và pha loãng thành 20,0 ml bằng pha động.

Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng 0,8 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng pha động.

Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 2,0 mg glimepirid chuẩn (có chứa tạp chất A) trong 1 ml methylen clorid (TT) và pha loãng thành 4,0 ml bằng pha động.

4.1 Điều kiện sắc ký

Cột kích thước (15 cm x 3,0 mm) được nhồi pha tĩnh diol silica gel dùng cho sắc ký (5 µm).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 228 nm.

Tốc độ dòng: 0,5 ml/phút.

Thể tích tiêm: 10 µl.

4.2 Cách tiến hành

Tiến hành sắc ký với thời gian gấp 1,5 lần thời gian lưu của glimepirid.

Định tính các tạp chất:

Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo glimepirid chuẩn và sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) để xác định pic của tạp chất A. Thời gian lưu tương đối so với glimepirid (thời gian lưu khoảng 14 phút) của tạp chất A khoảng 0,9.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống:

Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2), tỷ số đỉnh - hõm (Hp/Hv) ít nhất là 2,0; trong đó Hp là chiều cao đỉnh pic tạp chất A và Hv là chiều cao của đáy hõm phân tách pic tạp chất A và pic glimepirid.

4.3 Giới hạn

Trên sắc ký đồ của dung dịch thử:

Tạp chất A: Diện tích pic tạp chất A không được lớn hơn diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,8 %).

4.4 Ghi chú

Tạp chất A: 1-[[4-[2-[[(3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)carbonyl]amino]ethyl]phenyl]sulfonyl]-3-(trans-4-methylcyclohexyl)ure.

5 Nước

Không được quá 0,5 % (Phụ lục 10.3).

Hòa tan 0,250 g trong dimethylformamid (TT) và pha loãng thành 5,0 ml với cùng dung môi. Tiến hành thử trên 1,0 ml dung dịch thu được, song song tiến hành một mẫu trắng.

6 Tro sulfat

Không được quá 0,1 % (Phụ lục 9.9, phương pháp 2).

Dùng 1,0 g chế phẩm.

7 Định lượng

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3) với các điều kiện sắc ký như mô tả trong phần Tạp chất liên quan.

Tiến hành sắc ký với dung dịch thử và dung dịch đối chiếu (3).

Tính hàm lượng glimepirid C₂₄H₃₄N₄O₅S, từ diện tích pic thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch đối chiếu (3) và hàm lượng C₂₄H₃₄N₄O₅S trong glimepirid chuẩn.

8 Bảo quản

Trong bao bì kín, nơi khô mát, tránh ánh sáng.

9 Loại thuốc

Thuốc điều trị đái tháo đường.

10 Chế phẩm

Viên nén.