Glibenclamid

Glibenclamid - Dược Điển Việt Nam 5

Glibenclamid là 1-[[4-[2-[(5-cloro-2-methoxy-benzoyl)-amino]ethyl]phenyl]]sulphonyl]-3-cyclohexylure, phải chứa từ 99,0% đến 101,0%C₂₃H₂₈CIN₃O₅S, tính theo chế phẩm đã làm khô.

1 Tính chất

Bột kết tinh trắng hay gần như trắng, thực tế không tan trong nước, ít tan trong methylen clorid, hơi tan trong Ethanol 96% và methanol.

2 Định tính

Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau:

Nhóm I: A, B

Nhóm II: B, C, D, E

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của glibenclamid chuẩn.

Nếu phổ thu được của mẫu chuẩn và mẫu thử khác nhau thì làm ẩm riêng biệt chế phẩm và chất chuẩn với methanol (TT), nghiền nhỏ, sấy khô ở 100°C đến 105°C và đo lại phổ hồng ngoại.

B. Điểm chảy: Từ 169°C đến 174°C (Phụ lục 6.7).

C. Hòa tan 50,0 mg chế phẩm trong methanol (TT), nếu cần lắc siêu âm, và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi. Lấy 10,0 ml dung dịch này, thêm 1,0 ml dung dịch acid hydrochloric 0,3% và pha loãng thành 100,0 ml với methanol (TT). Đo phổ hấp thụ (Phụ lục 4.1) của dung dịch thu được trong khoảng từ 230 nm đến 350 nm. Phổ thu được có các hấp thụ cực đại ở bước sóng 300 nm và 275 nm. Giá trị A (1%, 1 cm) tương ứng là 61 đến 65 và 27 đến 32.

D. Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4).

Bản mỏng: Silica gel GF₂₅₄

Dung môi khai triển: Ethanol 96% - acid acetic băng - cyclohexan - methylen clorid (5:5:45:45)

Dung dịch thử: Hòa tan 10 mg chế phẩm trong hỗn hợp đồng thể tích methanol (TT) và methylen clorid (TT) và pha loãng thành 10 ml với cùng hỗn hợp dung môi.

Dung dịch đối chiếu: Hòa tan 10 mg glibenclamid chuẩn trong hỗn hợp đồng thể tích methanol (TT) và methylen clorid (TT) và pha loãng thành 10 ml với cùng hỗn hợp dung môi.

Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 10 μl mỗi dung dịch. Triển khai sắc ký cho đến khi dung môi đi được khoảng 10 cm. Để bản mỏng khô ngoài không khí và quan sát dưới ánh sáng tử ngoại ở bước sóng 254 nm. Vết chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải giống về vị trí và kích thước với vết chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu.

E. Hòa tan 20 mg chế phẩm trong 2 ml acid sulfuric (TT). Dung dịch không màu và có huỳnh quang xanh lam dưới ánh sáng tử ngoại ở bước sóng 365 nm. Thêm 0,1 g cloral hydrat (TT) vào dung dịch, lắc cho tan. Trong vòng 5 phút, dung dịch có màu vàng đậm và sau khoảng 20 phút màu nâu nhẹ xuất hiện.

3 Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động A: Trộn 20 ml dung dịch triethylamin (vừa mới được cất lại) 0,18%, điều chỉnh về pH 3,0 bằng acid phosphoric (TT) và 50 ml acetonitril (TT), pha loãng thành 1000 ml với nước.

Pha động B: Pha động A - nước - acetonitril (20:65:915).

Dung dịch thử: Hòa tan 25,0 mg chế phẩm trong methanol (TT) và pha loãng thành 10,0 ml với cùng dung môi. Chuẩn bị ngay trước khi dùng.

Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 5,0 mg tạp chất chuẩn A của glibenclamid và 5,0 mg tạp chất chuẩn B của glibenclamid trong methanol (TT) và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi. Pha loãng 5,0 ml dung dịch thu được thành 20,0 ml với methanol (TT).

Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 2,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml với methanol (TT). Pha loãng 5,0 ml dung dịch thu được thành 50,0 ml với methanol (TT).

Dung dịch đối chiếu (3): Hòa tan 5 mg gliclazid chuẩn trong methanol (TT), thêm 2 ml dung dịch thử và pha loãng thành 100 ml với methanol (TT). Pha loãng 1 ml dung dịch thu được thành 10 ml với methanol (TT).

3.1 Điều kiện sắc ký

Cột kích thước (10 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (3 µm).

Nhiệt độ cột: 35°C.

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 230 nm.

Tốc độ dòng: 0,8 ml/phút.

Thể tích tiêm: 10 µl.

3.2 Cách tiến hành

Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:

Thời gian lưu tương đối so với glibenclamid (thời gian lưu khoảng 5 phút) của tạp chất A khoảng 0,5; tạp chất B khoảng 0,6.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống:

Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3), độ phân giải giữa hai pic glibenclamid và gliclazid không được nhỏ hơn 5,0.

3.3 Giới hạn

Trên sắc ký đồ thu được của dung dịch thử:

Diện tích của pic tương ứng với tạp chất A không được lớn hơn diện tích pic tương ứng trong sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,5%).

Diện tích của pic tương ứng với tạp chất B không được lớn hơn diện tích pic tương ứng trong sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,5%).

Diện tích của bất kỳ pic tạp chất nào khác không được lớn hơn diện tích pic chính trong sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (2) (0,2%); không quá hai pic tạp chất này có diện tích lớn hơn một nửa diện tích của pic chính trong sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (2) (0,1%).

Tổng diện tích các pic tạp chất khác, trừ tạp chất A và B, không được lớn hơn 2,5 lần diện tích của pic chính trong sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (2) (0,5%).

Bỏ qua các pic có diện tích nhỏ hơn 0,25 lần diện tích pic chính trong sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (2) (0,05%).

3.4 Ghi chú

Tạp chất A: 5-cloro-2-methoxy-N-[2-(4-sulfamoylphenyl)ethyl]benzamid

Tạp chất B: Methyl [[4-[2-[(5-cloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]phenyl]sulphonyl]carbamat.

4 Kim loại nặng

Không được quá 20 phần triệu (Phụ lục 9.4.8).

Lấy 1,0 g chế phẩm, tiến hành thử theo phương pháp 4.

Dùng 2 ml dung dịch chì mẫu 10 phần triệu Pb (TT) để chuẩn bị dung dịch đối chiếu.

5 Mất khối lượng do làm khô

Không được quá 1,0% (Phụ lục 9.6).

(1,000 g, 100°C đến 105°C).

6 Tro sulfat

Không được quá 0,1% (Phụ lục 9.9).

Dùng 1,0 g chế phẩm.

7 Định lượng

Hòa tan 0,400 g chế phẩm trong 100 ml ethanol 96% (TT) bằng cách làm nóng. Chuẩn độ bằng dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ); dùng 1 ml dung dịch phenolphthalein (TT) làm chỉ thị cho đến khi màu hồng xuất hiện.

1 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ) tương ứng với 49,40 mg C₂₃H₂₈ClN₃O₅S.

8 Bảo quản

Trong lọ nút kín.

9 Loại thuốc

Thuốc chống đái tháo đường.

10 Chế phẩm

Viên nén.

Glibenclamid - Dược Điển Việt Nam 5 bản bổ sung mới nhất của Bộ Y tế

Glibenclamid là 1-[[4-[2-[(5-cloro-2-methoxybenzoyl) amino]ethyl]phenyl]sulfonyl]-3-cyelohexylure, phải chứa từ 99,0 % đến 101,0 % C₂₃H₂₈CIN₃O₅S, tính theo chế phẩm đã làm khô. 

11 Tính chất 

Bột kết tinh trắng hay gần như trắng. Đa hình. Thực tế không tan trong nước, hơi tan trong methylen clorid, khó tan trong ethanol 96 % và methanol. 

12 Định tính 

Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau: 

Nhóm I: A. 

Nhóm II: B, C, D, E. 

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hắp thụ hồng ngoại của glibenclamid chuẩn. Nếu phổ thu được của mẫu chuẩn và mẫu thử khác nhau thì làm ẩm riêng biệt chế phẩm và chất chuẩn với methanol (TT), nghiền nhỏ, sấy khô ở 100 °C đến 105 °C và đo lại phổ hồng ngoại. 

B. Điểm chảy: Từ 169 °C đến 174 °C (Phụ lục 6.7). 

C. Hòa tan 50,0 mg chế phẩm trong zmethanol (TT), nếu cần lắc siêu âm, và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi. Lấy 10,0 ml dung dịch này thêm 1,0 ml dung dịch acid hydrocloric 1 M (TT) và pha loãng thành 100,0 ml với methanol (TT). Đo phổ hấp thụ (Phụ lục 4.1) của dung dịch thu được trong khoảng từ 230 nm đến 350 nm. Phổ thu được có cực đại ở bước sóng 300 nm và 275 nm và giá trị A (1 %, 1 cm) tương ứng lần lượt là 61 đến 65 và 27 đến 32. 

D. Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4). 

Bản mỏng: Silica gel GF₂₅₄. 

Dung môi khai triển: Ethanol 96 % - acid acetic băng - cyclohexan - methylen clorid (5 : 5 : 45 : 45). 

Dung dịch thử: Hòa tan 10 mg chế phẩm trong hỗn hợp đồng thê tích mehanol (TT) và methylen clorid (TT) và pha loãng thành 10 ml với cùng hỗn hợp dung môi. 

Dưng dịch đối chiếu: Hòa tan 10 mg glibenclamid chuẩn trong hỗn hợp đồng thẻ tích mehanol (TT) và methylen clorid (TT) và pha loãng thành 10 ml với cùng hỗn hợp dung môi. 

Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 10 µl mỗi dung dịch trên. Triển khai sắc ký đến khi dung môi đi được 1⁄2 chiều dài bản mỏng. Đề bản mỏng khô ngoài không khí và quan sát dưới ánh sáng tử ngoại ở bước sóng 254 nm. 

Vết chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải giống về vị trí và kích thước với vết chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu. 

E. Hòa tan 20 mg chế phẩm trong 2 ml acid suj/uric (TT). Dung dịch không màu và có huỳnh quang xanh lam dưới ánh sáng tử ngoại ở bước sóng 365 nm. Thêm 0,1 g cloral hydrat (TT) vào dung dịch, lắc cho tan. Sau khoảng 5 min, dung dịch có màu vàng đậm và sau khoảng 20 min màu nâu nhẹ xuất hiện. 

13 Tạp chất liên quan 

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). Chuẩn bị các dung dịch ngay trước khi dùng hoặc bảo quản ở 5 °C trong vòng không quá 40 h. 

Pha động 4: Trộn 20 ml dung dịch triethylamin (TT₂) 10% đã được điều chỉnh đến pH 3,0 bằng acid phosphoric (TT) và 50 ml acefonitril (TT), pha loãng thành 1000 ml với ước. 

Pha động B: Pha động A - nước - acetonitril (20 : 65 : 915). 

Dung dịch thử: Hòa tan 25.0 mg chế phẩm trong methanol (TT). siêu âm nếu cần, và pha loãng thành 10,0 ml với cùng dung môi. 

Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 3,0 mg tạp chất A chuẩn của glibenclamid và 3.0 mg tạp chất B chuẩn của glibenclamid trong methanol (TT) và pha loãng thành 100.0 ml với cùng dung môi. Pha loãng 5,0 ml dung dịch thu được thành 20,0 ml với methanol (T1). 

Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml với methanol (TT). Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml với methanol (TT). 

Dung dịch đói chiếu (3): Hòa tan 12,5 mg glibenclamid chuẩn dùng để định tính pic (chứa tạp chất C) trong methanol (TT), siêu âm nêu cần, và pha loãng thành 5.0 ml với cùng dung môi. 

13.1 Điều kiện sắc ký

Cột kích thước (10 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh base-deactivated end-capped octadecylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (3 um). 

Nhiệt độ cột: 35 °C. 

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 230 nm. 

Tốc độ dòng: 0,8 ml/min. 

Thẻ tích tiêm: 10 µl. 

13.2 Cách tiến hành

Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau: 

Sử dụng sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) để xác định pic của tạp chất A và B. Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo glibenclamid chuẩn dùng để định tính pic và sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) để xác định pic của tạp chất C. 

Thời gian lưu tương đối so với glibenclamid (thời gian lưu khoảng 5 min): Tạp chất A khoảng 0,5; tạp chất B khoảng 0,6; tạp chất C khoảng 0.7. 

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1), độ phân giải giữa hai pic tạp chất A và tạp chất B ít nhất là 2,0. 

Để tính hàm lượng, nhân diện tích pic của tạp chất C với hệ số hiệu chỉnh là 1,8. 

13.3 Giới hạn

Trên sắc ký đồ thu được của dung dịch thử:

Tạp chất A: Diện tích pic tạp chất A không được lớn hơn diện tích pic tương ứng thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0.3 %). 

Tạp chất C: Diện tích pic tạp chất C đã hiệu chỉnh không được lớn hơn l,5 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0.15 %). 

Tạp chất khác: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn diện tích pic chính trên sắc ký đỏ của dung dịch đối chiếu (2) (0,10 %). 

Tổng tất cả các tạp chất không được quá 0,8 %.

Bỏ qua những pic có diện tích nhỏ hơn 0,5 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0.05 %).

13.4 Ghi chú

Tạp chất A: 3-cloro-2-methoxy-N-[2-(4-sulfamoylphenyl)ethyl] benzamid. 

Tạp chất B: Methyl [[4-[2-[(S-cloro-2-methoxybenzoyl)amino] cthyl]phenyl]sulfonyl]carbamat. 

Tạp chất C: 1-cyclohexyl-3-[[4-[2-[(cyclohexylcarbamoyl)ami-no]ethyl]phenyl]sulfonyl]ure. 

Tạp chất D: 1-butyl-3-[[4-[2-[(5-cloro-2-methoxybenzoyl)ami- no]ethyl]phenyl]sulfonyl]ure. 

Tạp chất E: 1-cyclohexyl-3-[[4-[2-[(3,5-dicloro-2-methoxyben-zoy])amino]ethyl]phenyl]sulfonyl]ure. 

14 Mất khối lượng do làm khô 

Không được quá 1,0 % (Phụ lục 9.6). 

(1,000 g; 105 °C). 

15 Tro sulfat 

Không được quá 0,1 % (Phụ lục 9.9). 

Dùng 1,0 g chế phâm. 

16 Định lượng

Hòa tan 0,400 g chế phẩm trong 100 ml ethanol 96 % (TT) bằng cách làm nóng. Chuẩn độ bằng dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ). Xác định điêm tương đương bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế (Phụ lục 10.2). 

1 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ) tương ứng với 49.40 mg C₂₃H₂₈CIN₃O₅S. 

17 Bảo quản 

Trong đồ đựng kín. 

18 Loại thuốc 

Thuốc chống đái tháo đường. 

19 Chế phẩm 

Viên nén.