Gabapentin (Gabapentinum)

Gabapentin là acid [1-(aminomethyl)cyclohexyl]acetic, phải chứa từ 97,5 % đến 102,0 % C₉H₁₇NO₂, tính theo chế phẩm khan.

1 Tính chất

Bột kết tinh màu trắng hay gần như trắng. Đa hình. Hơi tan trong nước, khó tan trong Ethanol 96%, thực tế không tan trong methylen clorid. Tan trong các dung dịch acid loãng và các dung dịch hydroxyd kiềm loãng.

2 Định tính

Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của gabapentin chuẩn. Nếu phổ của chế phẩm và gabapentin chuẩn khác nhau, thì hòa tan riêng rẽ chế phẩm và chuẩn trong methanol (TT), bốc hơi dung môi tới khô và ghi lại phố mới của các cắn thu được.

3 Độ trong và màu sắc của dung dịch

Hỏa tan 1,50 g chế phẩm trong hỗn hợp gồm 0,5 ml acid acetic (TT), 19,5 ml methanol (TT) và 30 ml nước.

Dung dịch thu được phải trong (Phụ lục 9.2) và không màu (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).

4 pH

Từ 6,5 đến 7,5 (Phụ lục 6.2).

Hòa tan 1,0 g chế phẩm trong nước không có carbon dioxyd (TT) và pha loãng thành 50 ml với cùng dung môi.

5 Tạp chất liên quan

A. Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). Chuẩn bị các dung dịch ngay trước khi dùng.

Dung dịch A: Hòa tan 2,32 g amoni dihydrophosphat (TT) trong 950 ml nước, điều chỉnh đến pH 2,0 bằng acid phosphoric (TT) và pha loãng thành 1000 ml với nước.

Dung dịch đệm: Hòa tan 0,58 g amoni dihydrophosphat (TT) và 1,83 g Natri perclorat (TT) trong 950 ml nước, điều chỉnh đến pH 1,8 bằng acid percloric (TT) và pha loãng thành 1000 ml với nước. 

Pha động: Acetonitril (TT₁) - dung dịch đệm (24 : 76).

Dung dịch thử: Hòa tan 0,140 g chế phẩm trong dung dịch A và pha loãng thành 10,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml với dung dịch A. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 7,0 mg tạp chất A chuẩn của gabapentin và 10 mg tạp chất B chuẩn của gabapentin trong methanol (TT₁) và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml với dung dịch A.

Dung dịch đối chiếu (3): Hòa tan 0,140 g gabapentin chuẩn trong dung dịch A và pha loãng thành 10,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (4): Hòa tan 7,0 mg tạp chất D chuẩn của gabapentin trong 25 ml methanol (TT₁) và pha loãng thành 100,0 ml với dung dịch A. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml với dung dịch A.

5.1 Điều kiện sắc ký

Cột kích thước (25 cm × 4,6 mm), được nhồi pha tĩnh là end-capped octadecylsilyl amorphous organosilica polymer dùng cho sắc ký (5 µm).

Nhiệt độ cột: 40°C.

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 215 nm.

Tốc độ dòng: 1,0 ml/min.

Thể tích tiêm: 20 µl.

5.2 Cách tiến hành

Tiến hành sắc ký với mẫu trắng, dung dịch đối chiếu (1) và (2), dung dịch thử.

Thời gian chạy sắc ký gấp 4 lần thời gian lưu của gabapentin. Định tính các tạp chất: Dùng sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (2) để định tính các pic tạp chất A và tạp chất B.

Thời gian lưu tương đối so với gabapentin (thời gian lưu khoảng 4 min) của tạp chất A khoảng 2,4; tạp chất B khoảng 2,8.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đổ của dung dịch đối chiếu (2), độ phân giải giữa pic tạp chất A và tạp chất B ít nhất phải bằng 2,3.

Để tránh hiện tượng pic lưu giữa hai sắc ký đồ, rửa cột sắc ký bằng acetonitril (TT₁) giữa hai lần tiêm.

5.3 Giới hạn

Trên sắc ký đồ thu được của dung dịch thử.

Tạp chất A: Diện tích của pic tạp chất A không được lớn hơn 1,5 lần diện tích pic tương ứng trên sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (2) (0,15 %).

Các tạp chất khác: Với mỗi tạp chất, diện tích không được lớn hơn diện tích pic chính trên sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (1) (0,10 %).

Bỏ qua các pic có diện tích pic nhỏ hơn 0,5 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (1) (0,05%).

B. Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Tiến hành như mô tả trong phép thử A với một số thay đổi như sau:

Pha động: Methanol (TT₁) - acetonitril (TT₁) - dung dịch đệm (30:35:35). 

Tiến hành sắc ký dung dịch thử và dung dịch đối chiếu (4). Thời gian chạy sắc ký gấp 1,2 lần thời gian lưu của tạp chất D. Thời gian lưu của tạp chất D khoảng 10 min.

Giới hạn: Trên sắc ký đồ thu được của dung dịch thử.

Từng tạp chất: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn diện tích pic chính trên sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (4) (0,05 %).

Bỏ qua các pic có diện tích pic nhỏ hơn 0,6 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (4) (0,03 %). Bỏ qua tất cả các pic có thời gian lưu tương đối so với tạp chất D nhỏ hơn hoặc bằng 0,4.

Yêu cầu tổng các tạp chất trong phép thử A và B không được quá 0,5 %.

5.4 Ghi chú

Tạp chất A: 2-azaspiro[4.5]decan-3-on.

Tạp chất B: Acid (1-cyanocyclohexyl)acetic.

Tạp chất D: Acid [1-[(3-oxo-2-azaspiro[4.5]dec-2-yl)methyl] cyclohexyl]acetic.

Tạp chất E: Acid 1-(carboxymethyl)cyclohexancarboxylic.

Tạp chất G: Acid [1-(2-aminoethyl)cyclohexyl]acetic.

6 Clorid

Không được quá 100 phần triệu (Phụ lục 9.4.5).

Hòa tan 1,5 g chế phẩm trong hỗn hợp gồm 0,5 ml acid acetic (TT), 19,5 ml methanol (TT) và 30 ml nước. Chuẩn độ bằng dung dịch bạc nitrat 0,001 N (CĐ), xác định điểm kết thúc bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế (Phụ lục 10.2).

1 ml dung dịch bạc nitrat 0,001 N (CĐ) tương đương với 0,03545 mg clorid.

7 Kim loại nặng

Không được quá 20 phần triệu (Phụ lục 9.4.8).

Lấy 1,0 g chế phẩm tiến hành theo phương pháp 6. Dùng 2 ml dung dịch chì mẫu 10 phần triệu Pb (TT) để chuẩn bị mẫu đối chiếu.

8 Nước

Không được quá 0,3 % (Phụ lục 10.3).

Dùng 1,000 g chế phẩm.

9 Tro sulfat

Không được quá 0,1 % (Phụ lục 9.9, phương pháp 2).

Dùng 1,0 g chế phẩm.

10 Định lượng

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3) với điều kiện như mô tả trong phép thử A của mục Tạp chất liên quan với một số thay đổi như sau:

Tiến hành sắc ký dung dịch thử và dung dịch đối chiếu (3). Tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3), hệ số đối xứng của pic gabapentin không được lớn hơn 5,0.

Tính hàm lượng phần trăm gabapentin, C₉H₁₇NO₂, trong chế phẩm dựa vào diện tích pic gabapentin thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch đối chiếu (3) và hàm lượng C₉H₁₇NO₂, trong gabapentin chuẩn. 

11 Bảo quản

Trong bao bì kín, tránh ánh sáng.

12 Loại thuốc

Thuốc chống động kinh.

13 Chế phẩm

Viên nén, nang.