Furosemid (Furosemidum)

Furosemid là acid 4-cloro-2-[(fural-2-ylmethyl)amino]- 5-sulfamoylbenzoic, phải chứa từ 98,5 % đến 101,0 % C₁₂H₁₁CIN₂O₅S, tính theo chế phẩm đã làm khô.

1 Tính chất

Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng, đã hình.

Tan trong aceton, hơi tan trong ethanol 96 %, thực tế không tan trong nước và methylen clorid. Tan trong các dung dịch hydroxyd kiềm loãng.

2 Định tính

Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau:

Nhóm 1: A.

Nhóm II: B, C.

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của furosemid chuẩn. Nếu phổ của chế phẩm và chất chuẩn ở trạng thái rắn khác nhau thì hòa tan riêng rẽ chế phẩm và furosemid chuẩn trong aceton (TT), bay hơi tới cắn rồi tiến hành ghi lại phổ của cắn mới.

B. Hòa tan 50 mg chế phẩm trong Dung dịch natri hydroxyd 0,1 M (TT) và pha loãng thành 100 ml với cùng dung môi. Pha loãng 1 ml dung dịch thu được thành 100 ml bằng dung dịch natri hydroxyd 0,1 M (TT).

Phổ tử ngoại (Phụ lục 4.1) của dung dịch thu được đo trong khoảng bước sóng từ 220 nm đến 350 nm có 3 cực đại hấp thụ ở bước sóng 228 nm, 270 nm và 333 non. Tỷ số độ hấp thụ ở bước sống 270 nm và bước sóng 228 nm phải tử 0,52 đến 0,57,

C. Hòa tan khoảng 25 mg chế phẩm trong 10 ml Ethanol 96 % (TT). Trộn 5 ml dung dịch thu được với 10 ml nước. Lấy 0,2 ml dung dịch thu được, thêm 10 ml dung dịch acid hydrocloric 2 M (TT) và đun hồi lưu 15 min. Dễ nguội và thêm 18 ml dung dịch natri hydroxyd 1 M (TT) và 1 ml dung dịch natri nitrit 0,5 % (TT). Để yên 3 min, thêm 2 ml dung dịch acid sulfamic 2,5 % (TT) và trộn đều. Thêm 1 ml dung dịch naphthylethylendiamin dihydroclorid 0,5 % (TT). Màu đỏ tím sẽ xuất hiện.

3 Độ trong và màu sắc của dung dịch

Hòa tan 0,5 g chế phẩm trong dung dịch natri hydroxyd 0,5 M (TT) và pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi. Dung dịch thu được phải trong (Phụ lục 9.2) và không được có màu đậm hơn dung dịch màu mẫu VN₅ (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).

4 Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký long (Phụ lục 5.3). Chuẩn bị các dung dịch ngay trước khi dùng và tránh ánh sáng.

Pha động: Hòa tan 2,0 g Kali dihydrophosphat (TT) và 2,5 g Cetrimid (TT) trong 700 ml nước, điều chỉnh đến pH 7,0 bằng amoniac (TT) và thêm 300 ml propanol (TT)

Dung dịch thử: Hòa tan 50 mg chế phẩm trong pha động vả pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 2 mg tạp chất A chuẩn của furosemid trong pha động, thêm 2,0 ml dung dịch thử và pha loãng thành 20,0 ml bằng pha động. Pha loãng 0,5 ml dung dịch thu được thành 20,0 ml bằng pha động.

Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng pha động. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml bằng pha động.

Dung dịch đối chiếu (3): Hòa tan 2 mg furosemid chuẩn dùng để định tính pic (chứa tạp chất C và tạp chất D) trong 2,0 ml pha động.

4.1 Điều kiện sắc ký

Cột kích thước (25 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh end- capped octylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (5 µm). 

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 238 nm.

Tốc độ dòng: 1 ml/min.

Thể tích tiêm: 20 µl.

4.2 Cách tiến hành

Tiến hành sắc ký với thời gian gấp 3 lần thời gian lưu của furosemid.

Định tính các tạp chất: Sử dụng sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) để xác định pic của tạp chất  A. Sử dụng sắc ký để cung cấp kèm theo furosemid chuẩn dùng để định tính pic và sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) để xác định pic của các tạp chất C và D.

Thời gian lưu tương đối so với furosemid (thời gian lưu khoảng 9 min): Tạp chất C khoảng 0,5; tạp chất A khoảng 0,8; tạp chất D khoảng 1,5.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1), độ phân giải giữa pic của tạp chất A và pic của furosemid it nhất là 4,0.

4.3 Giới hạn

Hệ số hiệu chỉnh: Để tính hàm lượng, nhân diện tích pic của các tạp chất sau với hệ số hiệu chỉnh tương ứng: Tạp chất C là 1,4; tạp chất D là 2,0.

Tạp chất C: Diện tích pic tạp chất C đã hiệu chính không được lớn hơn 2 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,2 %).

Tạp chất D. Diện tích pic tạp chất D đã hiệu chỉnh không được lớn hơn 1,5 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,15 %).

Tạp chất khác: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,10 %).

Tổng diện tích pic của tất cả các tạp chất không được lớn hơn 5 lần diện tích pic tạp chất A trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,5 %).

Bỏ qua những pic có diện tích nhỏ hơn 0,5 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,05 %).

4.4 Ghi chú

Tạp chất A: Acid 2-cloro-4-[(furan-2-ylmethyl)amino]-5- sulfamoylbenzoic.

Tạp chất B: Acid 2.4-dicloro-5-sulfamoylbenzoic.

Tạp chất C: Acid 2-amino-4-cloro-5-sulfamoylbenzoic.

Tạp chất D: Acid 2,4-bis[(furan-2-ylmethyl)amino]-5- sulfamoylbenzoic.

Tạp chất E: Acid 2,4-diclorobenzoic.

Tạp chất F: Acid 4-cloro-5-sulfamoyl-2-[[((2RS)-tetrahydrofuran- 2-yl)methyl]amino]benzoic.

5 Clorid

Không được quá 0,02 % (Phụ lục 9.4.5).

Lắc 0,5 g chế phẩm với một hỗn hợp gồm 30 ml nước và 0,2 ml acid nitric (TT) trong 5 min, để yên 15 min, lọc. Lấy 15 ml dịch lọc để thử.

6 Sulfat

Không được quá 0,03 % (Phụ lục 9.4.14).

Lắc 1,0 g chế phẩm với một hỗn hợp gồm 0,2 ml acid acetic (TT) và 30 ml nước cất trong 5 min, để yên 15 min, lọc. Lấy 15 ml dịch lọc để thử. 

7 Kim loại nặng

Không được quá 20 phần triệu (Phụ lục 9.4.8).

Lấy 1,0 g chế phẩm thử theo phương pháp 8. Dùng 0,5 ml dung dịch chì mẫu 10 phần triệu Pb (TT) để chuẩn bị mẫu đối chiếu.

8 Mất khối lượng do làm khô

Không được quá 0,5 % (Phụ lục 9.6). (1,000 g: 105 °C).

9 Tro sulfat

Không được quá 0,1 % (Phụ lục 9.9, phương pháp 2).

Dùng 1,0 g chế phẩm.

10 Định lượng

Hòa tan 0,250 g chế phẩm trong 40 ml dimethylformamid (TT). Chuẩn độ bằng dung dịch natri hydroxyd 0,1N (CĐ), xác định điểm kết thúc bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế(Phụ lục 10.2).

1 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ) tương đương với 33,07 mg C₁₂H₁₁CIN₂O₅S

11 Bảo quản

Tránh ánh sáng.

12 Loại thuốc

Thuốc lợi tiểu quai.

13 Chế phẩm

Thuốc tiêm, viên nén.