Fluconazol

Fluconazol

Fluconazolum

Fluconazol là 2-(2,4-difluorophenyl-1,3-bis(1H-1,2,4- triazol-1-yl)propan-2-ol, phải chứa từ 99,0% đến 101,0% C₁₃H₁₂F₂N₆O, tính theo chế phẩm đã làm khô.

1 Tính chất

Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng, hút ẩm. Đa hình. Dễ tan trong methanol, tan trong aceton, khó tan trong nước.

2 Định tính

Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của fluconazol chuẩn. Nếu phổ của chất chuẩn và chế phẩm đo ở trạng thái rắn khác nhau thì hòa tan riêng rẽ chế phẩm và chất chuẩn vào một thể tích nhỏ nhất methylen clorid (TT) rồi bốc hơi đến khô trên cách thủy. Ghi lại phổ hồng ngoại của các cắn thu được.

3 Độ trong và màu sắc của dung dịch

Hòa tan 1,0 g chế phẩm trong methanol (TT) và pha loãng thành 20,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch thu được phải trong (Phụ lục 9.2) và không màu (Phụ lục 9.3; phương pháp 2).

4 Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động: Acetonitril - dung dịch amoni format 0,063% (14:86).

Dung dịch thử: Hòa tan 0,100 g chế phẩm trong pha động, siêu âm nếu cần và pha loãng thành 10,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng 5,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng pha động. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml bằng pha động.

Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 5 mg fluconazol chuẩn dùng để định tính pic (chứa tạp chất A) trong pha động, siêu âm nếu cần và pha loãng thành 10,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (3): Hòa tan 3,0 mg tạp chất B chuẩn của fluconazol trong pha động, siêu âm nếu cần và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (4): Hòa tan 2,0 mg tạp chất C chuẩn của fluconazol bằng pha động và pha loãng thành 20,0 ml với cùng dung môi. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được và 1,0 ml dung dịch thử thành 10,0 ml bằng pha động.

Điều kiện sắc ký: Cột kích thước (15 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 μm).

Nhiệt độ cột: 40 °C.

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 260 nm.

Tốc độ dòng: 1,0 ml/min.

Thể tích tiêm: 20 μl.

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký với thời gian gấp 3,5 lần thời gian lưu của fluconazol.

Định tính các tạp chất: Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo fluconazol chuẩn dùng để định tính pic và sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) để xác định pic của tạp chất A.

Sử dụng sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) để xác định pic của tạp chất B và sử dụng sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (4) để xác định pic của tạp chất C.

Thời gian lưu tương đối so với fluconazol (thời gian lưu khoảng 11 min): Tạp chất B khoảng 0,4; tạp chất A khoảng 0,5; tạp chất C khoảng 0,8.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (4), độ phân giải giữa pic của tạp chất C và pic của fluconazol ít nhât là 3,0.

Giới hạn:

Tạp chất A: Diện tích pic tạp chất A không được lớn hơn 0,8 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,4%).

Tạp chất B: Diện tích pic tạp chất B không được lớn hơn diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) (0,3%).

Tạp chất C: Diện tích pic tạp chất C không được lớn hơn diện tích pic tương ứng trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (4) (0,1%).

Các tạp chất khác: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn 0,2 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,10%).

Tổng diện tích pic của tất cả các tạp chất không được lớn hơn 1,2 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,6%).

Bỏ qua những pic có diện tích nhỏ hơn 0,1 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,05%). 

Ghi chú:

Tạp chất A: (2RS)-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)propan-2-ol.

Tạp chất B: 2-[2-fluoro-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol.

Tạp chất C: 1,1'-(1,3-phenylen)di-1H-1,2,4-triazol.

Tạp chất D: 2-(4-fluorophenyl)-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ol.

Tạp chất E: 1-[(6RS)-4,6-difluoro-6-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) cyclohexa- 1,4-dienyl]ethanon.

Tạp chất F: (2RS)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(1H-1,2,4-triazol-1- yl)propan-1,2-diol.

Tạp chất H: (2RS)-1-bromo-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)propan-2-ol.

Tạp chất G: Acid[3-[[(2RS)-2-(2,4-difluorophenyl)oxiran-2-yl]methyl]1H-1,2,4-triazol-1-yl]methansulfonic.

Tạp chất I: 4-amino-1-[(2RS)-2-(2,4-difluorophenyl)-2-hydroxy-3(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-4H-1,2,4-triazolium.

5 Kim loại nặng

Không được quá 10 phần triệu (Phụ lục 9.4.13)

Hòa tan 2,0 g chế phẩm trong hỗn hợp nước - methanol (15: 85) và pha loãng thành 20,0 ml với cùng dung môi.

Lấy 12 ml dung dịch thu được tiến hành thử theo phương pháp 2. Dùng dung dịch chì mẫu 1 phần triệu Pb (TT) để chuẩn bị mẫu đối chiếu.

6 Mất khối lượng do làm khô

Không được quá 0,5% (Phụ lục 9.6). (1,000 g; 105 °C).

7 Tro sulfat

Không được quá 0,1% (Phụ lục 9.9, phương pháp 2). Dùng 1,0 g chế phẩm.

8 Định lượng

Hòa tan 0,125 g chế phẩm trong 60 ml acid acetic khan (TT). Chuẩn độ bằng dung dịch acid percloric 0,1 N (CĐ), xác định điểm tương đương bằng phương pháp chuẩn độ đo thế (Phụ lục 10.2).

1 ml dung dịch acid percloric 0, IN (CĐ) tương đương với 15,32 mg C₁₃H₁₂F₂N₆O.

9 Bảo quản

Trong bao bì kín.

10 Loại thuốc

Chống nấm.