Fexofenadin Hydroclorid

Fexofenadin Hydroclorid

Fexofenadini hydrochloridum

Fexofenadin hydroclorid là acid 2-[4-[(1RS)-1-hydroxyl-4[4-(hydroxydiphenylmethyl)piperidin-1-yl]butyl]phenyl]-2-metylpropanic hydroclorid, phải chứa từ 98,0% đến 102,0% C₃₂H₃₉NO₄.HCl, tính theo chế phẩm khan.

1 Tính chất

Bột màu trắng hay gần như trắng, đa hình. Khó tan trong nước, dễ tan trong methanol, rất khó tan trong aceton.

2 Định tính

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của fexofenadin chuẩn (Phụ lục 4.2). Nếu so sánh phổ có sự khác nhau thì hòa tan mẫu thử và mẫu đối chiếu riêng biệt trong methanol (TT), bốc hơi đến cắn và đo phổ phần cắn.

B. Hòa tan 30 mg mẫu thử trong hỗn hợp đồng thể tích methanol - nước, siêu âm nếu cần và pha loãng thành 2 ml với cùng hỗn hợp dung môi. Dung dịch phải cho phản ứng (A) của clorid (Phụ lục 8.1).

3 Tạp chất B

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động: Acetonitril - dung dịch đệm (20 : 80).

Dung dịch đệm: Pha loãng 1,15 ml acid acetic băng (TT) bằng 900 ml nước, điều chỉnh pH đến 4,0 ± 0,1 bằng dung dịch amoniac loãng (TT), thêm nước vừa đủ 1000 ml.

Dung dịch thử. Hòa tan 50,0 mg chế phẩm trong pha động và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu: Pha loãng 1,0 ml dung dịch thù thành 100,0 ml bằng pha động. Pha loãng 10 lần dịch này với pha động.

Dung dịch phân giải: Hòa tan toàn bộ lượng tạp chất B chuẩn của fexofenadin có trong một lọ chuẩn bằng dung dịch thừ, pha loãng thành 2,0 ml với cùng dung môi.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm × 4,6 mm) được nhồi silica gel BC dùng cho sắc ký tách đồng phân đối quang. 

Detector quang phổ từ ngoại đặt ở bước sóng 220 nm.

Tốc độ dòng: 0,5 ml/min.

Thể tích tiêm: 20 μl.

Cách tiến hành:

Thời gian chạy sắc ký gấp 1,2 lần thời gian lưu của ſexofenadin.

Tiêm dung dịch phân giải, thời gian lưu tương đối của tạp chất B so với fexofenadin (thời gian lưu khoảng 20 min) là 0,7. Phép thử chỉ có giá trị khi độ phân giải giữa pic fexofenadin và tạp chất B ít nhất bằng 3,0.

Tiêm lần lượt dung dịch thử và dung dịch đối chiếu.

Trên sắc ký đồ của dung dịch thử, diện tích của pic tương ứng với tạp chất B nhân với 1,3 không được lớn hơn diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (0,1%).

4 Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động: Acetonitril - dung dịch đệm - triethylamin (350:650:3)

Dung dịch đệm: Hòa tan 6,64 g natri dihydrophosphat monohydrat (TT) và 0,84 g natri perclorat (TT) vào nước, điều chỉnh pH đến 2,0 ± 0,1 bằng acid phosphoric (TT) và pha loãng thành 1000 ml bằng nước.

Hỗn hợp dung môi: Hỗn hợp đồng thể tích acetonitril (11) và dung dịch đệm. 

Dung dịch thử (1): Hòa tan 25,0 mg chế phẩm trong 25,0 ml hỗn hợp dung môi.

Dung dịch thử (2): Pha loãng 3,0 ml dung dịch thử (1) thành 50,0 ml bằng pha động.

Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 25,0 mg chất đối chiếu fexofenadin hydroclorid bằng hỗn hợp dung môi và pha loãng tới 25,0 ml bằng hỗn hợp dung môi. Pha loãng 3,0 ml dung dịch này thành 50,0 ml bằng pha động.

Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử (1) thành 100,0 ml bằng pha động. Pha loãng 1,0 ml dung dịch này thành 10,0 ml bằng pha động.

Dung dịch đối chiều (3): Hòa tan 1,0 mg tạp chất A của fexofenadin và 1,0 mg tạp chất C của fexofenadin trong 20,0 ml dung dịch đối chiếu (1) và pha loãng thành 200,0 ml bằng pha động.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh phenylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (5 µm).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 220 nm.

Tốc độ dòng: 1,5 ml/min.

Thể tích tiêm: 20 μl.

Cách tiến hành:

Thời gian chạy sắc ký: Với dung dịch thử (1) và dung dịch đối chiếu (3), thời gian chạy sắc ký bằng 6 lần thời gian lưu của fexofenadin; với dung dịch đối chiếu (2) thời gian chạy sắc ký bằng 2 lần thời gian lưu của fexofenadin.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Tiến hành chạy sắc ký với dung dịch đối chiếu (3), độ phân giải giữa pic fexofenadin và tạp chất A ít nhất bằng 10.

Thời gian lưu tương đối so với fexofenadin (thời gian lưu khoảng 9 min): Tạp chất A khoảng 1,7; tạp chất D khoảng 2,3 và tạp chất C khoảng 3,2.

Hệ số hiệu chỉnh: Khi tính toán, nhân diện tích pic tạp chất A với 1,4.

Giới hạn:

Tạp chất A, C, D: Diện tích của từng pic, đã hiệu chỉnh nếu cân, tương ứng với tạp chất A, C, D không được lớn hơn diện tích của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,1%).

Tạp chất chưa định danh: Đối với mỗi tạp chất, không được lớn hơn diện tích của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,1%).

Tổng diện tích của các pic tạp chất không không được lớn hơn 3 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,3%).

Bỏ qua các pic có diện tích nhỏ hơn 0,5 lần diện tích của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,05%).

Ghi chú:

Tạp chất A: Acid2-[4-[4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)piperidin-1-yl]butanoyl]phenyl]-2-methylpropanoic.

Tạp chất B: Acid2-[3-[(1RS)-1-hydroxy-4-[4-(hydroxydiphenyl-methyl)piperidin-1-yl]butyl]phenyl]-2-methylpropanoic.

Tạp chất C: (1RS)-4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)piperidin-1- yl]-1-[4-(1-methylethyl) phenyl] butan-1-ol.

Tạp chất D: methyl2-[4-[(1RS)-1-hydroxy-4-[4-(hydroxydiphenyl-methyl)piperidin-1-yl]butyl]phenyl]-2-methyl-propanoat.

5 Kim loại nặng

Không được quá 10 phần triệu (Phụ lục 9.4.8). 

Hòa tan 1,0 g chế phẩm trong hỗn hợp của nước và methanol (15: 85) và pha loãng thành 20,0 ml với cùng hỗn hợp dung môi. Lấy 12,0 ml dung dịch thử theo phương pháp 2. Dùng 5.0 ml dung dịch chì mẫu 1 phần triệu Pb (TT) để chuẩn bị mẫu đối chiếu.

6 Nước

Không được quá 0,5% (Phụ lục 10.3). 

Hòa tan 1,000 g chế phẩm trong methanol khan (TT) và pha loãng thành 5,0 ml. Dùng 1,0 ml của dung dịch này để thử.

7 Tro sulfat

Không được quá 0,1% (Phụ lục 9.9, phương pháp 2). 

Dùng 1,0 g.

8 Định lượng

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). Pha động, dung dịch đệm, hỗn hợp dung môi, điều kiện sắc ký và chuẩn bị các dung dịch như mô tả trong mục Tạp chất liên quan.

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký dung dịch thử (2) và dung dịch đối chiếu (1) với thời gian gấp 2 lần thời gian lưu của fexofenadin. Tính hàm lượng fexofenadin hydroclorid, C₃₂H₃₉NO₄.HCl, trong chế phẩm dựa vào diện tích pic thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử (2), dung dịch đối chiếu (1) và hàm lượng C₃₂H₃₉NO₄.HCl trong fexofenadin hydroclorid chuẩn.

9 Bảo quản

Trong bao bì kín, tránh ánh sáng, nhiệt độ không quá 30°C.

10 Loại thuốc

Kháng histamin.

11 Chế phẩm

Viên nén.