Fenofibrat

Fenofibrat - Dược Điển Việt Nam 5

Fenofibratum

Fenofibrat là 1-methylethyl 2-[4-(4-clorobenzoyl) phenoxy]- 2-methylpropanoat, phải chứa từ 98,5 % đến 101,0 % C₂₀H₂₁ClO₄, tính theo chế phẩm đã làm khô.

1 Tính chất

Bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng. Thực tế không tan trong nước, rất dễ tan trong methylen clorid, khó tan trong Ethanol 96%.

2 Định tính

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của fenofibrat chuẩn. B. Điểm chảy (Phụ lục 6.7): 79 °C đến 82 °C.

3 Độ trong và màu sắc của dung dịch

Hòa tan 0,50 g chế phẩm trong aceton (TT) và pha loãng thành 10,0 ml với cùng dung môi. Dung dịch phải trong (Phụ lục 9.2) và không được đậm màu hơn màu của màu mẫu VN, (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).

4 Giới hạn acid

Hòa tan 1,0 g chế phẩm trong 50 ml ethanol 96% (TT) đã được trung hòa trước với chỉ thị là 0,2 ml dung dịch phenolphtalein (TT). Dung dịch sẽ chuyển sang màu hồng khi thêm không quá 0,2 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 M (CĐ).

5 Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lòng (Phụ lục 5.3). Điều kiện sắc ký như mô tả trong phân Định lượng.

Thể tích tiêm: 20 μl.

5.1 Cách tiến hành

Tiến hành sắc ký đối với dung dịch thử trong thời gian gấp 2 lần thời gian lưu của fenofibrat.

Tiến hành sắc ký dung dịch đối chiếu (2), điều chỉnh độ nhạy của hệ thống sao cho chiều cao của các pic trên sắc ký đồ đạt ít nhất 20% của thang đo.

Thời gian lưu tương đối của tạp chất A khoảng 0,34; tạp chất B khoảng 0,36; tạp chất C khoảng 0,50, tạp chất D khoảng 0,65, tạp chất E khoảng 0,80, tạp chất F khoảng 0,85, và tạp chất G khoảng 1,35.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2), hệ số phân giải giữa pic của tạp chất A và tạp chất B ít nhất là 1,5. Giới hạn: Trên sắc ký đồ thu được của dung dịch thử:

Diện tích của bất kỳ pic nào tương ứng với tạp chất A, tạp chất B hoặc tạp chất G không được lớn hơn diện tích pic chất B hoặc tạp chất G không được lớn hơn diện tích pic tương ứng của các tạp chất A, B và G trong dung dịch đối chiếu (2) (0,1 % đối với các tạp chất A, và B; 0,2 % đối với tạp chất G).

Diện tích của bất kỳ pic nào trừ pic chính và các pic tương ứng với tạp chất A, tạp chất B hoặc tạp chất G không được lớn hơn diện tích pic tương ứng với fenofibrat trong sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (2) (0,1%).

Tổng diện tích của tất cả các pic, trừ pic chính, không được lớn hơn 5 lần diện tích pic tương ứng với fenofibrat trong sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (2) (0,5%).

Bỏ qua những pic có diện tích nhỏ hơn 0,1 lần so với diện tích pic của fenofibrat trong sắc ký đồ thu được với dung dịch đối chiếu (2).

5.2 Ghi chú

Tạp chất A: (4-clorophenyl) (4 hydroxyphenyl)methanon.

Tạp chất B: Acid (acid fenofibric)- 2-[4-(4-clorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoic

Tạp chất C: (3RS)-3-[4-(4-clorobenzoyl)phenoxy]-butan-2-on. 

Tạp chất D: Methyl2-[4-(4-clorobenzoyl)phenoxy]-2-methyl-propanoat.

Tạp chất E: Ethy12-[4-(4-clorobenzoyl)phenoxy]-2-methylpropanoat. 

Tạp chất F: (4-clorophenyl)[4-(1-methylethoxy)-phenyl]methanon.

Tạp chất G: 1-methylethyl2-[[2-[4-(4-clorobenzoyl)-phenoxy]-2-methylpropanoyl)oxy]-2-methylpropanoat.

6 Các halogen biểu thị bằng clorid

Không được quá 0,01% (Phụ lục 9.4.5). Dung dịch S: Hòa tan 5,0 g chế phẩm trong 25 ml nước cất và làm nóng ở 50 °C trong 10 min. Để nguội và pha loãng thành 50,0 ml với nước cất. Lọc. Thêm 10 ml nước cất vào 5 ml dung dịch S và tiến hành thử.

7 Sulfat

Không được quá 0,01% (Phụ lục 9.4.14).

Dùng 15 ml dung dịch S để thử.

8 Kim loại nặng

Không được quá 20 phần triệu (Phụ lục 9.4.8). Lấy 1,0 g chế phẩm tiến hành thù theo phương pháp 3. Dùng 2 ml dung dịch chì mẫu 10 phần triệu Pb (TT) để chuẩn bị mẫu đối chiếu.

9 Mất khối lượng do làm khô 

Không được quá 0,5% (Phụ lục 9.6). (1,000 g; chân không: 60 °C).

10 Tro sulfat

Không được quá 0,1% (Phụ lục 9.9, phương pháp 2).

Dùng 1.0 g chế phẩm.

11 Định lượng

Phương pháp sắc ký lòng (Phụ lục 5.3).

Pha động: Nước được acid hóa đến pH 2,5 bằng acid phosphoric - acetonitril (30: 70).

Dung dịch thử: Hòa tan 0,100 g chế phẩm trong pha động và pha loãng thành 100,0 ml với pha động.

Dung dịch đối chiều (1): Hòa tan 25,0 mg fenofibrat chuẩn trong pha động và pha loãng thành 25,0 ml với pha động.

Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 5,0 mg fenofibrat chuẩn, 5,0 mg tạp chất A chuẩn của fenofibrat, 5,0 mg tạp chất B chuẩn của fenofibrat và 10,0 mg tạp chất G chuẩn của fenofibrat trong pha động và pha loãng thành 100,0 ml với pha động. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 50,0 ml với pha động. 

11.1 Điều kiện sắc ký

Cột kích thước (25 cm × 4 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 µm).

Tốc độ dòng: 1 ml/min.

Detector: quang phổ tử ngoại ở bước sóng 286 nm.

Thể tích tiêm: 5 µl.

11.2 Cách tiến hành

Tiêm dung dịch đối chiếu (2). Điều chỉnh độ nhạy của hệ thống sắc ký sao cho chiều cao của các pic trên sắc ký đồ đạt ít nhất 50% thang đo. Tiêm dung dịch đối chiếu (1) 6 lần. Phép thử chỉ có giá trị khi độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic của fenofibrat lớn nhất là 1,0%. Tiêm dung dịch thủ và dung dịch đối chiếu (1).

12 Bảo quản

Tránh ánh sáng.

13 Loại thuốc 

Thuốc chống tăng lipid máu.

Fenofibrat- Dược điển Việt Nam 5 bản bổ sung 

Fenofibrat là 1-methylethyl 2-[4-(4- -clorobenzoyj) phenoxy]-2-methylpropanoat, phải chứa từ 98,0 % đến 102,0 % C₂₀H₂₁CIO₄, tính theo chế phẩm đã làm khô. 

14 Tính chất 

Bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng. 

Thực tế không tan trong nước, rất dễ tan trong methylen clorid, khó tan trong ethanol 96%. 

15 Định tính 

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phô hấp thụ hồng ngoại của fenofibrat chuẩn. 

B. Điểm chảy (Phụ lục 6.7): 79 °C đến 82 °C. 

16 Độ trong và màu sắc của dung dịch 

Hòa tan 0,50 g chế phẩm trong acefon (TT) và pha loãng thành 10,0 ml với cùng dung môi. 

Dung dịch phải trong (Phụ lục 9.2) và không được đậm màu hơn màu của màu mẫu VN₆ (Phụ lục 9.3, phương pháp 2). 

17 Giới hạn acid 

Hòa tan 1,0 g chế phẩm trong 50 ml ethanol 96 % (TT) đã được trung hòa trước với chỉ thị là 0,2 ml dung dịch phenolphtalein (TT,). Dung dịch sẽ chuyển sang màu hồng khi thêm không quá 0.2 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 N(CĐ). 

18 Tạp chất liên quan 

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). 

Pha động: Nước được acid hóa đến pH 2,5 bằng acid phosphorie - acetonitril (30 : 70). 

Dung dịch thử: Hòa tan 0,100 g chế phẩm trong pha động và pha loãng thành 100,0 ml với pha động.

Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 25,0 mg fenofibrat chuẩn trong pha động và pha loãng thành 25,0 ml với pha động. 

Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 5,0 mg fenofibrat chuẩn, 5,0 mg tạp chất A chuẩn của fenofibrat, 5,0 mg tạp chất B chuẩn của fenofibrat và 10,0 mg tạp chất G chuẩn của fenofibrat trong pha động và pha loãng thành 100,0 ml với pha động. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 50,0 ml với pha động. 

18.1 Điều kiện sắc ký

Cột kích thước (25 em x 4,0 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 µm). 

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 286 nm.

Tốc độ dòng: 1 ml/min. 

Thể tích tiêm: 20 µl. 

18.2 Cách tiến hành

Tiến hành sắc ký với dung dịch thử và dung dịch đối chiếu (2).

Tiến hành sắc ký với thời gian gấp 2 lần thời gian lưu của fenofibrat.

Sử dụng sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) để xác định pic của tạp chất A, B và G. 

Thời gian lưu tương đối so với fenofibrat (thời gian lưu khoảng 10 min): Tạp chất A khoảng 0,34; tạp chất B khoảng 0,36; tạp chất G khoảng 1,35. 

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2), độ phân giải giữa pic của tạp chất A và pic của tạp chất B ít nhất là 1,5. 

Giới hạn: Trên sắc ký đồ thu được của dung dịch thử:

Tạp chất A, B: Với mỗi tạp chất, điện tích pic không được lớn hơn 1,5 lần diện tích pic tương ứng thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,15 %). 

Tạp chất G: Diện tích pic tạp chất G không được lớn hơn diện tích pic tương ứng thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,2 %). 

Tạp chất khác: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn diện tích pic fenofibrat trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,10 %). 

Tổng diện tích pic của tất cả các tạp chất không được lớn hơn 5 lần diện tích pic fenofbrat thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,5 %). 

Bỏ qua những pic có diện tích nhỏ hơn 0,5 lần diện tích pic fenofbrat thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,05 %). 

18.3 Ghi chú

Tạp chất A: (4-clorophenyl)(4 hydroxyphenyl)methanon. 

Tạp chất B: Acid 2-[4-(4-clorobenzoyl)phenoxy]-2-methyl-propanoïc (acid fenofibric). 

Tạp chất C: (3RS)-3-[4-(4-clorobenzoyl)phenoxy]-butan-2-on. 

Tạp chất D: Methyl 2-[4-(4-clorobenzoyl)phenoxy]-2-methyl-propanoat. 

Tạp chất E: Ethyl 2-[4-(4-clorobenzoyl)phenoxy]-2-methyl-Propanoat. 

Tạp chất F: (4-clorophenyl)(4-(1-methylethoxy)-phenyl]methanon. 

Tạp chất G: 1-methylethyl 2-[[2-[4-(4-clorobenzoyl)- phenoxy]-2-methylpropanoyl]oxy]-2-methylpropanoat. 

19 Các halogen biếu thị bằng clorid 

Không được quá 100 phân triệu (Phụ lục 9.4.5). 

Dung dịch S: Hòa tan 5,0 g chế phẩm trong 25 ml nước cất và làm nóng ở 50 °C trong 10 min. Đề nguội và pha loãng thành 50,0 ml với nước cất. Lọc. 

Thêm 10 ml zước cát vào 5 ml dung dịch S và tiến hành thử. 

20 Sulfat 

Không được quá 100 phần triệu (Phụ lục 9.4.14). 

Dùng dung dịch S để thử.

21 Mất khối lượng do làm khô 

Không được quá 0,5 % (Phụ lục 9.6). 

(1,000 g; chân không; 60^oC): 

22 Tro sulfat 

Không được quá 0,1 % (Phụ lục 9.9, phương pháp 2). 

Dùng 1,0 g chế phẩm. 

23 Định lượng 

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). Điều kiện sắc ký được mô tả trong phần Tạp chất liên quan. 

Tiến hành sắc ký với dung dịch thử và dung dịch đối chiếu (1). 

Thể tích tiêm: 5 µl. 

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1), độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic fenofibrat thu được sau 6 lần tiêm lặp lại không được quá 1,0 %. 

Tính hàm lượng phần trăm của C₂₀H₂₁CIO₄, trong chế phẩm dựa vào diện tích pic thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch đối chiếu (1) và hàm lượng của C₂₀H₂₁CIO₄ trong fenofibrat chuẩn. 

24 Bảo quản 

Tránh ánh sáng. 

25 Loại thuốc 

Điều hòa lipid máu. 

26 Chế phẩm 

Viên nén, nang.