Felodipin

Felodipin

Felodipinum

Felodipin là ethyl methyl (4RS)-4-(2,3-diclorophenyl)- 2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, phải chứa từ 99,0% đến 101,0% C₁₈H₁₉Cl₂NO₄, tính theo chế phẩm đã làm khô.

1 Tính chất

Bột kết tinh màu trắng hoặc hơi vàng.

Thực tế không tan trong nước, dễ tan trong aceton, trong Ethanol khan, trong methanol và trong methylen clorid.

2 Định tính

Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau:

Nhóm I: A.

Nhóm II: B, C, D.

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của felodipin chuẩn. Chuẩn bị mẫu đo dưới dạng đĩa nén.

B. Hòa tan 50 mg chế phẩm trong methanol (TT) và pha loãng thành 100 ml với cùng dung môi. Pha loãng 3 ml dung dịch thu được thành 100 ml bằng methanol (TT). Phổ hấp thụ từ ngoại và khả kiến (Phụ lục 4.1) của dung dịch thu được trong khoảng bước sóng từ 220 nm đến 400 nm, phải cho 2 cực đại hấp thụ ở bước sóng 238 nm và 361 nm. Tỷ số độ hấp thụ cực đại ở bước sóng 361 nm so với độ hấp thụ cực đại ở bước sóng 238 nm từ 0,34 đến 0,36.

C. Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4).

Bàn mỏng: Silica gel F254

Dung môi khai triển: Ethyl acetat - cyclohexan (40: 60). 

Dung dịch thử: Hòa tan 10 mg chế phẩm trong methanol (TT) và pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi. 

Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 10 mg felodipin chuẩn trong methanol (TT) và pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 5 mg nifedipin chuẩn trong dung dịch đối chiếu (1) và pha loãng thành 5 ml với dung dịch đối chiếu (1).

Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 5 µl mỗi dung dịch trên. Triển khai sắc ký đến khi dung môi đi được 15 cm. Để khô ngoài không khí. Quan sát dưới đèn từ ngoại ở bước sóng 254 nm. Vết chính trên sắc đồ của dung dịch thử phải tương tự về vị trí, huỳnh quang và kích thước so với vết chính trên sắc đồ của dung dịch đối chiếu (1). Phép thử chỉ có giá trị khi sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) cho hai vết tách ra rõ ràng.

D. Hòa tan 150 mg chế phẩm trong hỗn hợp 25 ml 2-methyl- 2-propanol (TT) và 25 ml dung dịch acid percloric 1 M (TT). Thêm 10 ml dung dịch ceri sulfat 0,1 M (TT), đề yên trong 15 min. Thêm 3,5 ml dung dịch natri hydroxyd 42% (TT) và trung hòa bằng dung dịch natri hydroxyd loãng (TT). Lắc với 25 ml methylen clorid (TT). Lấy lớp dưới, bay hơi đến khô trên cách thủy, dưới luồng khí nitrogen (cắn này cũng được sử dụng cho phép thử Tạp chất liên quan). 

Hòa tan khoảng 20 mg cắn trong methanol (TT) và pha loãng thành 50 ml với cùng dung môi. Pha loãng 2 ml dung dịch thu được thành 50 ml với methanol (TT). 

Phổ hấp thụ tử ngoại và khả kiến (Phụ lục 4.1) của dung dịch thu được ở trên, trong khoảng bước sóng từ 220 nm đến 400 nm, phải cho cực đại hấp thụ ở 273 nm.

3 Độ trong và màu sắc của dung dịch

Dung dịch S: Hòa tan 1,00 g chế phẩm trong methanol (TT) và pha loãng thành 20,0 ml với cùng dung môi. Dung dịch S phải trong (Phụ lục 9.2).

4 Độ hấp thụ ánh sáng

Không được quá 0,10 ở bước sóng 440 nm (Phụ lục 4.1). 

Dùng dung dịch S để đo.

5 Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động: Methanol acetonitril M - dung dịch đệm phosphat pH 3,0 chira acid phosphoric (TT) 0,08% và natri dihydrophosphat (TT) 0,8% (20: 40: 40).

Dung dịch thử: Hòa tan 25,0 mg chế phẩm trong pha động và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu thành 100,0 ml bằng pha động.

Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 1,0 ml dung dịch đối chiếu (1) thành 10,0 ml bằng pha động.

Dung dịch đổi chiếu (3): Hòa tan 50,0 mg cắn thu được trong phép thử định tính D (tạp chất A) và 25,0 mg felodipin chuẩn trong pha động và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 100,0 ml với pha động. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml bằng pha động. 

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (12,5 cm đến 15 cm × 4 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 µm).

Detector quang phổ tử ngoại tại bước sóng 254 nm.

Tốc độ dòng: 1 ml/min.

Thể tích tiêm: 20 μl.

Thứ tự rửa giải: Tạp chất B, tạp chất A, felodipin, tạp chất C. 

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký với thời gian gấp 2 lần thời gian lưu của felodipin.

Thời gian lưu của felodipin khoảng 12 min.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3), độ phân giải giữa pic tạp chất A và pic felodipin ít nhất là 2,5.

Giới hạn: Trên sắc ký đô thu được của dung dịch thử:

Tổng tạp chất B và C: Tổng diện tích pic của tạp chất B và C không được lớn hơn diện tích pic chính thu được trên sắc ký đổ của dung dịch đổi chiếu (1) (1,0%).

Tạp chất khác: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,10%).

Tổng tạp: Tổng diện tích pic của tất cả các tạp chất khác trừ tạp chất B và C không được lớn hơn 3 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,3%).

Bỏ qua những pic có diện tích nhỏ hơn 0,2 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,02%).

Ghi chú:

Tạp chất A: Ethyl methyl 4-(2,3-diclorophenyl)-2,6-dimethyl pyridin-3,5-dicarboxylat.

Tạp chất B: Dimethyl 4-(2,3-diclorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.

Tạp chất C: Diethyl 4-(2,3-diclorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.

6 Mất khối lượng do làm khô

Không được quá 0,5% (Phụ lục 9.6). (1,000 g; 105 °C; 3 h).

7 Tro sulfat

Không được quá 0,1% (Phụ lục 9.9, phương pháp 2). Dùng 1,0 g chế phẩm.

8 Định lượng

Hòa tan 0,160 g chế phẩm trong hỗn hợp gồm 25 ml 2-methyl-2-propanol (TT) và 25 ml dung dịch acid percloric 1 N (TT). Thêm 0,05 ml dung dịch feroin sulfat (TT) và chuẩn độ từ từ bằng dung dịch ceri sulfat 0,1 M (CĐ) cho đến khi mất màu hồng.

1 ml dung dịch ceri sulfat 0,1 M (CĐ) tương đương với 19,21 mg C₁₈H₁₉Cl₂NO₄.

9 Bảo quản

Tránh ánh sáng.

10 Loại thuốc

Thuốc chẹn kênh calci.

11 Chế phẩm

Viên nén.