Famotidin

Famotidin 

Famotidinum

Famotidin là 3-[[[2-[(diaminomethylen)amino]thiazol-4-yl]methyl]sulphanyl]-N"-sulphamoylpropanimid amid, phải chứa từ 98,5% đến 101,5% C₈H₁₅N₇O₂S₃, tính theo chế phẩm đã làm khô.

1 Tính chất

Bột kết tinh hay tinh thể trắng hoặc trắng ngà. Đa hình. Rất khó tan trong nước và Ethanol tuyệt đối, dễ tan trong acid acetic băng, thực tế không tan trong ethyl acetat, tan trong các dung dịch acid vô cơ loãng.

2 Định tính

Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của famotidin chuẩn. Nếu phổ của chế phẩm và chất chuẩn khác nhau thì lắc riêng rẽ 0,10 g chế phẩm và 0,10 g chất chuẩn trong 5 ml nước. Đun tới sôi rồi để nguội, cọ thành ống nghiệm bằng đũa thủy tinh để tạo sự kết tinh. Lọc, rửa các tinh thể thu được bằng 2 ml nước đá và sấy ở 80 °C dưới áp suất không quá 0,67 kPa trong 1 h. Ghi lại phổ hồng ngoại của các cắn thu được.

3 Độ trong và màu sắc của dung dịch

Hòa tan 0,20 g chế phẩm trong dung dịch acid hydrocloric 0,5 M (TT), đun nóng đến 40 °C (nếu cần) và pha loãng thành 20 ml với cùng dung môi. Dung dịch thu được phải trong (Phụ lục 9.2) và không được có màu đậm hơn màu mẫu VN, (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).

4 Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động A: Trộn 6 thể tích methanol (TT), 94 thể tích acetonitril (TT) và 900 thể tích dung dịch natri hexansulfonat 0,1882 % đã được điều chỉnh đến pH 3,5 bằng acid acetic (TT). 

Pha động B: Acetonitril (TT).

Dung dịch thử: Hòa tan 12,5 mg chế phẩm vào pha động A và pha loãng thành 25,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng pha động A. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml bằng pha động A.

Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 2,5 mg tạp chất D chuẩn của famotidin trong methanol (TT) và pha loãng thành 10,0 ml với cùng dung môi. Lấy 1,0 ml dung dịch thu được, thêm 0,50 ml dung dịch thử và pha loãng thành 100,0 ml bằng pha động A.

Dung dịch đối chiếu (3): Hòa tan 5,0 mg famotidin chuẩn dùng để đánh giá tính phù hợp của hệ thống (chứa các tạp chất A, B, C, D, F và G) trong pha động A và pha loãng thành 10,0 ml với cùng dung môi.

4.1 Điều kiện sắc ký

Cột kích thước (25 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh end- capped octadecylsilyl silica gel ding cho sắc ký (5 μm).

Nhiệt độ cột: 50 °C.

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 265 nm. 

Thể tích tiêm: 20 μl.

4.2 Cách tiến hành

Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:

Định tính các tạp chất: Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo famotidin chuẩn dùng để đánh giá tính phù hợp của hệ thống và sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (3) để định tính các pic tạp chất A, B, C, F và G; sử dụng sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (2) để định tính pic tạp chất D.

Thời gian lưu tương đối so với famotidin (thời gian lưu khoảng 21 min): Tạp chất D khoảng 1,1; tạp chất C khoảng 1,2; tạp chất G khoảng 1,4; tạp chất F khoảng 1,5; tạp chất A khoảng 1,6; tạp chất B khoảng 2,0.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Thời gian lưu của famotidin khoảng từ 19 min đến 23 min trên tất cả các sắc ký đồ. Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2), độ phân giải giữa pic của famotidin với pic của tạp chất D ít nhất là 3,5.

4.3 Giới hạn

Hệ số hiệu chỉnh: Để tỉnh hàm lượng, nhân diện tích pic của các tạp chất sau với hệ số hiệu chỉnh tương ứng: Tạp chất A là 1,9, tạp chất B là 2,5; tạp chất C là 1,9; tạp chất F là 1,7; tạp chất G là 1,4.

Tạp chất C, D: Với mỗi tạp chất, diện tích pic đã hiệu chỉnh, nếu có, không được lớn hơn 3 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,3%).

Tạp chất A, B, F, G: Với mỗi tạp chất, diện tích pic đã hiệu chỉnh không được lớn hơn 1,5 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,15%).

Các tạp chất khác: Mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,1%).

Tổng diện tích pic của tất cả các tạp chất không được lớn hơn 8 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,8%).

Bỏ qua những pic có diện tích nhỏ hơn 0,5 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1).

4.4 Ghi chú

Tạp chất A: 3-[[[2-[(diaminomethylen)amino]thiazol-4-yl] methyl]sulfanyl]propanimidamid.

Tạp chất B: 3,5-bis[2-[[[2-[(diaminomethylen)amino]thiazol-4-yl]methyl]sulfanyl]ethyl]-4H-1,2,4,6-thiatriazin 1,1-dioxid. 

Tạp chất C: 3-[[[2-[(diaminomethylen)amino]thiazol-4-yl]methyl]sulfanyl]-N-sulfamoylpropanamid.

Tạp chất D: 3-[[[2-[(diaminomethylen)amino]thiazol-4-yl] methyl]sulfanyl]propanamid.

Tạp chất E: 2,2'-[disulfanediylbis(methylenthiazol-4,2-diyl)] diguanidin.

Tạp chất F: Acid 3-[[[2-[(diaminomethylen)amino]thiazol-4-yl]methyl]sulfanyl]propanoic.

Tạp chất G: N-cyano-3-[[[2-[(diaminomethylen)amino]thiazol- 4-yl]methyl]sulfanyl)propanimidamid.

5 Kim loại nặng

Không được quá 10 phần triệu (Phụ lục 9.4.8).

Lấy 0,5 g chế phẩm tiến hành thử theo phương pháp 8. Hỗn hợp dung môi: Dimethylformamid - nước (30: 70). Dùng 0,5 ml dung dịch chì mẫu 10 phần triệu Pb (TT) để chuẩn bị mẫu đối chiếu.

6 Mất khối lượng do làm khô

Không được quá 0,5% (Phụ lục 9.6). (1,000 g; 80 °C; áp suất không quá 0,67 kPa; 5 h).

7 Tro sulfat

Không được quá 0,1% (Phụ lục 9.9, phương pháp 2). 

Dùng 1,0 g chế phẩm.

8 Định lượng

Hòa tan 0,120 g chế phẩm trong 60 ml acid acetic khan (TT). Chuẩn độ bằng dung dịch acid percloric 0.1 N (CĐ). Xác định điểm kết thúc bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế (Phụ lục 10.2).

1 ml dung dịch acid percloric 0,1 N (CĐ) tương đương với 16,87 mg C₈H₁₅N₇O₂S₃.

9 Bảo quản

Trong bao bì kín, tránh ánh sáng.

10 Loại thuốc

Thuốc kháng histamin H2.

11 Chế phẩm

Viên nén.