Codein Phosphat

Codein phosphat là 7,8-didehydro-4,5α-epoxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6α-ol phosphat hemihydrat, phải chứa từ 98,5% đến 101,0% C₁₈H₂₁NO₃·H₃PO₄, tính theo chế phẩm đã làm khô.

1 Tính chất

Tinh thể không màu hoặc bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng.

Dễ tan trong nước, khó tan hoặc rất khó tan trong Ethanol 96%.

2 Định tính

Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau:

Nhóm I: A, E, F.

Nhóm II: B, C, D, E, F, G.

A. Hòa tan 0,20 g chế phẩm trong 4 ml nước, thêm 1 ml hỗn hợp đồng thể tích dung dịch natri hydroxyd 0,1 M (TT) và nước. Để tạo kết tinh, có thể cọ vào thành ống nghiệm bằng một đũa thủy tinh và làm lạnh trong nước đá. Rửa tủa bằng nước và sấy khô ở 100°C đến 105°C. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của tủa thu được phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại đối chiếu của codein. Chuẩn bị mẫu đo dưới dạng đĩa nén Kali bromid.

B. Dung dịch S: Hòa tan 1,00 g chế phẩm trong nước không có carbon dioxide (TT) và pha loãng thành 25,0 ml với cùng dung môi.

Pha loãng 1,0 ml dung dịch S thành 100,0 ml bằng nước. Thêm 25 ml nước, 10 ml dung dịch natri hydroxyd 1 M (TT) vào 25,0 ml dung dịch thu được và pha loãng thành 100,0 ml bằng nước. Đo phổ tử ngoại (Phụ lục 4.1) của dung dịch trên ở dải bước sóng từ 250 nm đến 350 nm. Dung dịch chỉ có duy nhất một cực đại hấp thụ ở bước sóng 284 nm. Độ hấp thụ riêng ở bước sóng cực đại khoảng 38, tính theo chế phẩm đã làm khô.

C. Điểm chảy của tủa thu được ở phép thử A phải từ 155°C đến 159°C (Phụ lục 6.7).

D. Thêm 1 ml acid sulfuric (TT) và 0,05 ml dung dịch Sắt (III) chloride 1,3% (TT) vào khoảng 10 mg chế phẩm và đun nóng trên cách thủy, sẽ xuất hiện màu xanh lam. Thêm 0,05 ml acid nitric (TT), màu chuyển sang đỏ.

E. Chế phẩm phải đáp ứng phép thử “Mất khối lượng do làm khô”.

F. Dung dịch S phải cho phản ứng (A) của phosphat (Phụ lục 8.1).

G. Chế phẩm phải cho phản ứng của các alcaloid (Phụ lục 8.1).

3 pH

Từ 4,0 đến 5,0 (Phụ lục 6.2).

Dùng dung dịch S để đo.

4 Góc quay cực riêng

Từ -98° đến -102°, tính theo chế phẩm đã làm khô (Phụ lục 6.4).

Pha loãng 5,0 ml dung dịch s thành 10,0 ml bằng nước để đo.

5 Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động: Hòa tan 1,08 g natri octansulfonat (TT) trong hỗn hợp gồm 20 ml acid acetic băng (TT) và 250 ml acetonitril (TT), sau đó pha loãng thành 1000 ml bằng nước.

Dung dịch thử: Hòa tan 0,100 g chế phẩm và 0,100 g natri octansulfonat (TT) trong pha động và pha loãng thành 10,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 5,0 mg tạp chất A chuẩn của codein trong pha động và pha loãng thành 5,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 1,0 ml dung dịch đối chiếu (1) thành 20,0 ml bằng pha động.

Dung dịch đối chiếu (3): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 50,0 ml bằng pha động. Pha loãng 5,0 ml dung dịch thu được thành 100,0 ml bằng pha động.

Dung dịch đối chiếu (4): Thêm 2,5 ml dung dịch đối chiếu (1) vào 0,25 ml dung dịch thử.

5.1 Điều kiện sắc ký

Cột kích thước (25 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh end-capped octylsilica gel dùng cho sắc ký (5 µm).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 245 nm.

Tốc độ dòng: 2,0 ml/min.

Thể tích tiêm: 10 µl.

5.2 Cách tiến hành

Tiến hành sắc ký với thời gian gấp 10 lần thời gian lưu của codein.

Thời gian lưu tương đối so với codein (thời gian lưu khoảng 6 phút): Tạp chất B và E khoảng 0,7; tạp chất A khoảng 2,0; tạp chất C khoảng 2,3; tạp chất D khoảng 3,6.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (4), độ phân giải giữa pic của codein với pic của tạp chất A ít nhất là 3,0.

5.3 Giới hạn

Hệ số hiệu chỉnh: Để tính hàm lượng, nhân diện tích pic của tạp chất C với 0,25.

Tạp chất A: Diện tích pic tạp chất A không được lớn hơn 2 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (1,0%).

Tổng tạp chất B và E: Tổng diện tích pic của 2 tạp chất này không được lớn hơn 4 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) (0,4%).

Tạp chất C, D: Với mỗi tạp chất, diện tích pic đã hiệu chỉnh, nếu cần, không được lớn hơn 2 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) (0,2%).

Các tạp chất khác: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) (0,10%).

Tổng diện tích pic của tất cả các tạp chất trừ tạp chất A không được lớn hơn 10 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) (1,0%).

Bỏ qua những pic có diện tích nhỏ hơn 0,5 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) (0,05%).

5.4 Ghi chú

Tạp chất A: 7,8-didehydro-4,5α-epoxy-3,6α-dimethoxy-17-methylmorphinan (methylcodein).

Tạp chất B: 7,8-didehydro-4,5α-epoxy-17-methylmorphinan-3,6α-diol (Morphin).

Tạp chất C: 7,7',8,8'-tetradehydro-4,5α,4',5'-diepoxy-3,3'-dimethoxy-N,N-dimethyl-bimorphinanyl-3α,6α-diol (codein dimer).

Tạp chất D: 7,8-didehydro-2-[(7,8-didehydro-4,5α-epoxy-6α-hydroxy-17-methylmorphinan-3-yl)oxy]-4,5α-epoxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6α-ol (3-β-(codein-2-yl)morphin).

Tạp chất E: 7,8-didehydro-4,5α-epoxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6α,10-diol.

Tạp chất F: 7,8-didehydro-4,5α-epoxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6α,14-diol.

Tạp chất G: 6,7,8,14-tetradehydro-4,5α-epoxy-3,6-dimethoxy-17-methylmorphinan (thebain).

6 Mất khối lượng do làm khô

Từ 1,5% đến 3,0% (Phụ lục 9.6).

(1,000 g; 105°C).

7 Sulfat

Không được quá 0,1% (Phụ lục 9.4.14).

Lấy 5 ml dung dịch s pha loãng thành 20 ml bằng nước, lấy 15 ml dung dịch thu được để đo.

8 Định lượng

Hòa tan 0,350 g chế phẩm trong hỗn hợp gồm 10 ml acid acetic khan (TT) và 20 ml dioxan (TT). Dùng 0,05 ml dung dịch tim tinh thể (TT) làm chỉ thị. Chuẩn độ bằng dung dịch acid percloric 0,1 N (CĐ). Song song làm mẫu trắng. 1 ml dung dịch acid percloric 0,1 N (CĐ) tương đương với 39,74 mg C₁₈H₂₁NO₃·H₃PO₄.

9 Bảo quản

Trong bao bì kín, tránh ánh sáng.

10 Loại thuốc

Giảm đau loại opioid.

11 Chế phẩm

Viên nén, dung dịch uống.