Codein

Codein là 7,8-didehydro-4,5α-epoxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6α-ol monohydrat, phải chứa từ 99,0% đến 101,0% C₁₈H₂₁NO₃, tính theo chế phẩm đã làm khô.

1 Tính chất

Tinh thể không màu hoặc bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng.

Tan trong nước sôi, dễ tan trong Ethanol 96%.

2 Định tính

Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau:

Nhóm I: A, C.

Nhóm II: B, D, E.

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của codein chuẩn. Chuẩn bị mẫu đo dưới dạng đĩa nén sử dụng Kali bromid (TT).

B. Thêm vào 2,0 ml dung dịch S (xem Độ trong và màu sắc của dung dịch) 50 ml nước và 10 ml dung dịch natri hydroxyd 1 M (TT), pha loãng thành 100,0 ml bằng nước. Đo phổ tử ngoại (Phụ lục 4.1) của dung dịch thu được ở dải bước sóng từ 250 nm đến 350 nm. Dung dịch chỉ có duy nhất một cực đại hấp thụ ở bước sóng 284 nm. Độ hấp thụ tại bước sóng cực đại khoảng 0,50, tính theo chế phẩm đã làm khô.

C. Điểm chảy: Từ 155°C đến 159°C (Phụ lục 6.7).

D. Thêm 1 ml acid sulfuric (TT) và 0,05 ml dung dịch Sắt (III) chloride 1,3% (TT) vào khoảng 10 ml chế phẩm và đun nóng trên cách thủy, sẽ xuất hiện màu xanh lam. Thêm 0,05 ml acid nitric (TT), màu chuyển sang đỏ.

E. Chế phẩm cho phản ứng của các alcaloid (Phụ lục 8.1).

3 Độ trong và màu sắc của dung dịch

Dung dịch S: Hòa tan 50 mg chế phẩm trong nước không có carbon dioxide (TT) và pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi.

Dung dịch S phải trong (Phụ lục 9.2) và không màu (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).

4 Góc quay cực riêng

Từ -142° đến -146°, tính theo chế phẩm đã làm khô (Phụ lục 6.4).

Hòa tan 0,50 g chế phẩm trong ethanol 96% (TT) và pha loãng thành 25,0 ml với cùng dung môi để đo.

5 Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động: Hòa tan 1,08 g natri octanesulfonat (TT) trong hỗn hợp gồm 20 ml acid acetic băng (TT) và 250 ml acetonitril (TT), sau đó pha loãng thành 1000 ml bằng nước.

Dung dịch thử: Hòa tan 0,100 g chế phẩm và 0,100 g natri octanesulfonat (TT) trong pha động và pha loãng thành 10,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 5,0 mg tạp chất A chuẩn của codein trong pha động và pha loãng thành 5,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 1,0 ml dung dịch đối chiếu (1) thành 20,0 ml bằng pha động.

Dung dịch đối chiếu (3): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 50,0 ml bằng pha động. Pha loãng 5,0 ml dung dịch thu được thành 100,0 ml bằng pha động.

Dung dịch đối chiếu (4): Thêm 2,5 ml dung dịch đối chiếu (1) vào 0,25 ml dung dịch thử.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh cột octylsilica gel dùng cho sắc ký (5 µm).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 245 nm.

Tốc độ dòng: 2,0 ml/min.

Thể tích tiêm: 10 µl.

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký với thời gian gấp 10 lần thời gian lưu của codein.

Thời gian lưu tương ứng so với codein (thời gian lưu khoảng 6 min): Tạp chất B khoảng 0,6; tạp chất E khoảng 0,7; tạp chất A khoảng 2,0; tạp chất C khoảng 2,3; tạp chất D khoảng 3,6.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (4), độ phân giải giữa pic của codein với pic của tạp chất A ít nhất là 3.

Giới hạn:

Hệ số hiệu chỉnh: Để tính hàm lượng, nhân diện tích pic của tạp chất C với 0,25.

Tạp chất A: Diện tích pic tạp chất A không được lớn hơn 0,1 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (1,0%).

Tạp chất B, C, D, E: Với mỗi tạp chất, diện tích pic đã hiệu chỉnh, nếu cần, không được lớn hơn 2 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) (0,2%).

Các tạp chất khác: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) (0,10%).

Tổng diện tích pic của tất cả các tạp chất trừ tạp chất A không được lớn hơn 10 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) (1,0%).

Bỏ qua những pic có diện tích nhỏ hơn 0,5 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) (0,05%).

Ghi chú:

Tạp chất A: 7,8-didehydro-4,5α-epoxy-3,6α-dimethoxy-17-methylmorphinan (methylcodein).

Tạp chất B: 7,8-didehydro-4,5α-epoxy-17-methylmorphinan-3,6α-diol (Morphin).

Tạp chất C: 7,7',8,8'-tetradehydro-4,5α,4',5'-diepoxy-3,3'-dimethoxy-17-methylmorphinan (codein dimer).

Tạp chất D: 7,8-didehydro-2-[(7,8-didehydro-4,5α-epoxy-6α-hydroxy-17-methylmorphinan-3-yl)oxy]-4,5α-epoxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6α-ol (3-(codein-2-yl)morphin).

Tạp chất E: 7,8-didehydro-4,5α-epoxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6α,10-diol.

Tạp chất F: 7,8-didehydro-4,5α-epoxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6α,14-diol.

Tạp chất G: 6,7,8,14-tetradehydro-4,5α-epoxy-3,6-dimethoxy-17-methylmorphinan (thebain).

6 Mất khối lượng do làm khô

Từ 4,0% đến 6,0% (Phụ lục 9.6).

(1,000 g; 105°C).

7 Tro sulfat

Không được quá 0,1% (Phụ lục 9.9, phương pháp 2).

Dùng 1,0 g chế phẩm.

8 Định lượng

Hòa tan 0,250 g chế phẩm trong 10 ml acid acetic khan (TT), thêm 20 ml dioxan (TT) và 0,05 ml dung dịch Tím Tinh Thể (TT). Chuẩn độ bằng dung dịch acid percloric 0,1 N (CĐ). Song song làm mẫu trắng.

1 ml dung dịch acid percloric 0,1 N (CĐ) tương đương với 29,94 mg C₁₈H₂₁NO₃.

9 Bảo quản

Trong bao bì kín, tránh ánh sáng.

10 Loại thuốc

Giảm đau loại opioid.

11 Chế phẩm

Viên nén, viên nén kết hợp