Clorpromazin Hydroclorid

Clorpromazin hydroclorid là 3-(2-cloro-10H-phenothiazin-10-yl)-N,N-dimethylpropan-1-amin hydroclorid, phải chứa từ 99,0% đến 101,0% C₁₇H₁₉ClN₂S.HCl, tính theo chế phẩm đã được làm khô.

1 Tính chất

Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng, đa hình. Bị phân hủy khi tiếp xúc với ánh sáng và không khí.

Rất dễ tan trong nước, dễ tan trong Ethanol 96%.

2 Định tính

Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau:

Nhóm I: A, D.

Nhóm II: B, C, D.

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của clorpromazin hydroclorid chuẩn. Xác định bằng dung dịch chế phẩm 6,0% trong methylen clorid (TT), sử dụng cốc đo dày 0,1 mm.

B. Phổ hấp thụ tử ngoại (Phụ lục 4.1): Hòa tan 50,0 mg chế phẩm trong dung dịch acid hydrochloric 0,1 M (TT) và pha loãng thành 500,0 ml với cùng dung môi. Pha loãng 50 ml dung dịch thu được thành 100,0 ml bằng dung dịch acid hydrochloric 0,1 M (TT). Ở dải bước sóng từ 230 nm đến 340 nm, dung dịch thu được có 2 cực đại hấp thụ ở bước sóng 254 nm và 306 nm. A (1%, 1 cm) ở bước sóng 254 nm từ 890 đến 960. (Chú ý: Chuẩn bị các dung dịch dưới ánh sáng dịu và đo ngay).

C. Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4).

Bản mỏng: Kieselguhr G tráng sẵn. Thấm ướt bản mỏng bằng cách đặt bản mỏng vào bình kín chứa dung dịch 10% (tt/tt) phenoxyethanol (TT) và 5% Macrogol 300 (TT) trong aceton (TT) sao cho bản mỏng ngập 5 mm. Khi dung dịch thấm lên đến ít nhất 17 cm tính từ mép dưới, lấy bản mỏng ra để tiến hành sắc ký ngay lập tức. Tiến hành triển khai sắc ký cùng chiều với chiều thấm ướt.

Dung môi khai triển: Hỗn hợp chứa 50 ml ether dầu hỏa (khoảng sôi 50 °C - 70 °C) (TT) và 1 ml diethylamin (TT) bão hòa phenoxyethanol (TT) (thêm 3 - 4 ml phenoxyethanol (TT) vào hỗn hợp dung dịch trên, lắc đến khi có độ đục đồng nhất, gạn bỏ phần phenoxyethanol thừa).

Dung dịch thử: Hòa tan 20 mg chế phẩm trong cloroform (TT) và pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu: Hòa tan 20 mg clorpromazin hydroclorid chuẩn trong cloroform (TT) và pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi.

Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 2 µl mỗi dung dịch trên. Triển khai sắc ký trong điều kiện tránh ánh sáng tới khi dung môi đi được 15 cm. Lấy bản mỏng ra và quan sát dưới ánh sáng tử ngoại ở bước sóng 365 nm trong vài phút, vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải tương tự với vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu về vị trí, huỳnh quang và kích thước. Phun dung dịch acid sulfuric 10% trong ethanol (TT), vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải có cùng màu với vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu và ổn định trong khoảng ít nhất 20 phút như vết đối chiếu.

D. Chế phẩm phải cho phản ứng (B) của clorid (Phụ lục 8.1).

3 pH

Dung dịch chế phẩm 10% trong nước không có carbon dioxyd (TT) có pH từ 3,5 đến 4,5 (Phụ lục 6.2). Tiến hành trong điều kiện tránh ánh sáng và đo pH của dung dịch ngay sau khi pha.

4 Tạp chất F

Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4). Chuẩn bị các dung dịch ngay trước khi dùng và tránh ánh sáng.

Bản mỏng: Silica gel GF254.

Dung môi khai triển: Aceton - diethylamin - cyclohexan (10:10:80).

Hỗn hợp dung môi: Diethylamin - methanol (5:95).

Dung dịch thử: Hòa tan 0,100 g chế phẩm trong hỗn hợp dung môi và pha loãng thành 5,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan tạp chất F chuẩn của clorpromazin có trong 1 lọ chuẩn vào 2 ml hỗn hợp dung môi.

Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 300 µl dung dịch đối chiếu (1) thành 10,0 ml bằng hỗn hợp dung môi.

Dung dịch đối chiếu (3): Hòa tan 0,10 g chế phẩm vào hỗn hợp dung môi, thêm 1,0 ml dung dịch đối chiếu (1) và pha loãng thành 5,0 ml bằng hỗn hợp dung môi.

Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 10 µl dung dịch thử, dung dịch đối chiếu (2) và (3). Triển khai sắc ký tới khi dung môi đi được 3/4 bản mỏng. Để khô ngoài không khí, quan sát dưới ánh sáng tử ngoại ở bước sóng 254 nm.

Giá trị Rf của tạp chất F khoảng 0,5, của clorpromazin khoảng 0,6. Phép thử chỉ có giá trị khi trên sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (3) vết của tạp chất F và clorpromazin tách rõ ràng. Trên sắc ký đồ của dung dịch thử, vết tương ứng với tạp chất F không được đậm hơn vết trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,15%).

5 Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). Chuẩn bị các dung dịch ngay trước khi dùng và tránh ánh sáng.

Pha động: Trộn 0,2 thể tích thiodiethylene glycol (TT) với 50 thể tích acetonitril (TT) và 50 thể tích dung dịch acid trifluoroacetic 0,5% (tt/tt), đã được điều chỉnh đến pH 5,3 bằng tetramethylene diamine (TT).

Dung dịch thử: Hòa tan 40,0 mg chế phẩm trong pha động và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 4 mg tạp chất D chuẩn của clorpromazin trong pha động và pha loãng thành 10,0 ml với cùng dung môi. Thêm 1 ml dung dịch thử vào 1 ml dung dịch thu được và pha loãng thành 100,0 ml bằng pha động.

Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 20,0 ml bằng pha động. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml bằng pha động.

Dung dịch đối chiếu (3): Hòa tan 4,0 mg tạp chất A chuẩn của clorpromazin trong pha động và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 100,0 ml bằng pha động.

Dung dịch đối chiếu (4): Hòa tan 4 mg promazin hydroclorid chuẩn (tạp chất C) và 4 mg tạp chất E chuẩn của clorpromazin trong pha động và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 100,0 ml bằng pha động.

5.1 Điều kiện sắc ký

Cột kích thước (25 cm × 4,0 mm) được nhồi pha tĩnh base-deactivated octylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (5 µm).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 254 nm.

Tốc độ dòng: 1,0 ml/phút.

Thể tích tiêm: 10 µl.

5.2 Cách tiến hành

Tiến hành sắc ký với thời gian gấp 4 lần thời gian lưu của clorpromazin.

Định tính các tạp chất: Sử dụng sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) để xác định pic của tạp chất A; sử dụng sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (4) để xác định pic của tạp chất C và tạp chất E; sử dụng sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) để xác định pic của tạp chất D.

Thời gian lưu tương đối so với clorpromazin (thời gian lưu khoảng 8 phút): Tạp chất A khoảng 0,4; tạp chất B khoảng 0,5; tạp chất C khoảng 0,7; tạp chất D khoảng 0,9; tạp chất E khoảng 3,4.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1), độ phân giải giữa pic của tạp chất D với pic của clorpromazin ít nhất là 2,0.

5.3 Giới hạn

Tạp chất B, C, D: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn 0,6 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,3%).

Tạp chất A: Diện tích pic tạp chất A không được lớn hơn 1,5 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) (0,15%).

Tạp chất E: Diện tích pic tạp chất E không được lớn hơn 1,5 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (4) (0,15%).

Các tạp chất khác: Diện tích pic của mỗi tạp chất không được lớn hơn 0,2 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,10%).

Tổng hàm lượng của tất cả các tạp chất không được quá 1,0%. Bỏ qua những pic có diện tích nhỏ hơn 0,1 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,05%).

5.4 Ghi chú

Tạp chất A: 3-(2-cloro-10H-phenothiazin-10-yl)-N,N-dimethylpropan-1-amin S-oxyd (clorpromazin sulfoxyd).

Tạp chất B: N-[3-(2-cloro-10H-phenothiazin-10-yl)propyl]-N,N-dimethylpropan-1,3'-diamin.

Tạp chất C: 3-(10H-phenothiazin-10-yl)-N,N-dimethylpropan-1-amin (promazin).

Tạp chất D: 3-(2-cloro-10H-phenothiazin-10-yl)-N-methylpropan-1-amin (desmethylclorpromazin).

Tạp chất E: 2-cloro-10H-phenothiazin.

Tạp chất F: 3-(4-cloro-10H-phenothiazin-10-yl)-N,N-dimethylpropan-1-amin.

6 Kim loại nặng

Không được quá 10 phần triệu (Phụ lục 9.4.8).

Dung môi: Nước. Lấy 0,25 g chế phẩm tiến hành thử theo phương pháp 8. Dùng 0,25 ml dung dịch chì mẫu 10 phần triệu Pb (TT) để chuẩn bị mẫu đối chiếu.

7 Mất khối lượng do làm khô

Không được quá 0,5% (Phụ lục 9.6). (1,000 g; 105 °C).

8 Tro sulfat

Không được quá 0,1% (Phụ lục 9.9, phương pháp 2). Dùng 1,0 g chế phẩm.

9 Định lượng

Hòa tan 0,250 g chế phẩm trong hỗn hợp gồm 5,0 ml dung dịch acid hydrochloric 0,1 N (CĐ) và 50 ml ethanol 96% (TT).

Chuẩn độ bằng dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ). Xác định điểm kết thúc bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế (Phụ lục 10.2). Đọc thể tích dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ) thêm vào giữa hai điểm uốn.

1 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ) tương đương với 35,53 mg C₁₇H₁₉ClN₂S.HCl.

10 Bảo quản

Trong bao bì kín, tránh ánh sáng.

11 Loại thuốc

Thuốc chống loạn thần; đối kháng thụ thể dopamin.

12 Chế phẩm

Thuốc tiêm, dung dịch uống, viên nén.