Cinarizin (Cinnarizinum)

Cinarizin là (E)-1-(diphenylmethyl)-(3-phenylprop-2-enyl) piperazin, phải chứa từ 99,0 % đến 101,0 % C₂₆H₂₈N₂, tính theo chế phẩm đã làm khô. 

1 Tính chất 

Bột màu trắng hay gần như trắng. Thực tế không tan trong nước dễ tan trong methylen clorid, tan trong aceton, khó tan trong Ethanol 96 % và methanol.

2 Định tính 

Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau: 

Nhóm I: A, B. 

Nhóm II: B, C, D. 

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phô hấp thụ hồng ngoại của cinarizin chuẩn. 

B. Điểm nóng chảy (Phụ lục 6.7): từ 118 °C đến 122 °C. 

C. Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4). 

Bản mỏng: Octadecylsilyl silica gel F₂₅₄. 

Dung môi triển khai: Dung dịch Natri clorid 1M - methanol - aceton (20 : 30 : 50). 

Dung dịch thử: Hòa tan 10 mg chế phẩm trong methanol (TT) và pha loãng thành 20 ml với cùng dung môi. 

Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 10 mg cinarizin chuẩn trong methanol (TT) và pha loãng thành 20 ml với cùng dung môi. 

Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 10 mg cinarizin chuẩn và 10 mg flunarizin hydroclorid chuẩn trong methanol (TT) và pha loãng thành 20 ml với cùng dung môi. 

Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 5 µl mỗi dung dịch chuẩn và thử. Triển khai sắc ký trong bình không bão hòa dung môi cho đến khi dung môi đi được khoảng 15 cm. Lấy bản mỏng để khô tự nhiên, quan sát bản mỏng dưới ánh sáng tử ngoại ở bước sóng 254 nm. Vết chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải tương ứng với vị trí và kích thước của vết thu được từ dung dịch đối chiếu (1). Phép thử chỉ có giá trị khi trên sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (2) có 2 vết tách rõ ràng. 

D. Hòa tan 0,2 g acid citric khan (TT) trong 10 ml anhydrid acetic (TT) bằng cách đun trong cách thủy ở 80 °C và tiếp tục để thêm 10 min. Thêm khoảng 20 mg chế phẩm, màu đỏ tía sẽ xuất hiện. 

3 Độ trong và màu sắc của dung dịch 

Hòa tan 0,5 g chế phẩm trong 20 ml methylen clorid (TT). 

Dung dịch phải trong (Phụ lục 9.2) và không được có màu đậm hơn màu mẫu VN₇ (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).

4 Giới hạn acid - kiềm 

Lấy 0,5 g chế phẩm thêm 15 ml nước, đun sôi trong 2 min. Làm lạnh và lọc. Pha loãng dịch lọc thành 20 ml bằng nước không có carbon dioxyd (TT) thu được dung dịch S. Lấy 10 ml dung dịch S thêm 0,1 ml dung dịch phenolphtalein (TT) và 0,25 ml dung dịch natri hydroxyd 0,01 M (CĐ), dung dịch có màu hồng. Lấy 10 ml dung dịch S thêm 0,1 ml dung dịch đỏ methyl (TT) và 0,25 ml dung dịch acid hydrocloric 0,01 N (CĐ), dung dịch có màu đỏ.

5 Tạp chất liên quan 

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). 

Pha động A: Dung dịch amoni acetat 1 % (TT). 

Pha động B: Dung dịch acid acetic 0,2 % trong acetonitril (tt/tt). 

Dung dịch thử: Hòa tan 25,0 mg chế phẩm trong methanol (TT) và pha loãng thành 10,0 ml với cùng dung môi. 

Dung dịch đối chiếu: Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100.0 ml bằng methanol (TT). Pha loãng 5,0 ml dung dịch thu được thành 20,0 ml bằng methanol (TT). 

Dung dịch phân giải: Hòa tan 12,5 mg cinarizin chuẩn và 15,0 mg flunarizin hydroclorid chuẩn trong 100,0 ml methanol (TT). Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 20.0 ml bằng methanol (TT). 

5.1 Điều kiện sắc ký

Cột kích thước (10 cm x 4,0 mm) nhồi pha tĩnh base-deactivated octadecylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (3 µm). 

Detector quang phổ hấp thụ từ ngoại ở bước sóng 230 nm. 

Tốc độ dòng: 1,5 ml/min. 

Thể tích tiêm: 10 µl.

5.2 Cách tiến hành

Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:

(Cân bằng cột ít nhất 30 min với tỷ lệ dung môi 75 A : 25 B). 

Điều chỉnh độ nhạy sao cho chiều cao của pic chính khi tiêm dung dịch đối chiếu ít nhất khoảng 50 % của thang đo. Nếu cần, có thể điều chỉnh nồng độ dung dịch acid acetic trong pha động B để thu được đường nền phẳng. 

Tiến hành sắc ký với dung dịch phân giải, thời gian lưu của cinarizin khoảng 11 min, thời gian lưu của flunarizin khoảng 11,5 min. Phép thử chi có giá trị khi hệ số phân giải giữa các pic của cinarizin và flunarizin ít nhất là 5. Nếu cần, có thể điều chỉnh chương trình thời gian rửa giải gradient. 

Tiến hành sắc ký với mẫu trắng là methanol (TT), dung dịch thử và dung dịch đối chiếu.

Giới hạn: Trên sắc ký đồ của dung dịch thử: 

Bất cứ diện tích pic phụ nào, trừ pic chính, không được lớn hơn diện tích của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (0,25 %). Tổng diện tích tất cả các pic phụ của dung dịch thử, trừ pic chính, không được lớn hơn 2 lan diện tích của pic chính trên sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (0,5 %). Bỏ qua các pic của mẫu trắng và bất kỳ pic nào có diện tích nhỏ hơn 0,2 lần diện tích của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu. 

6 Kim loại nặng 

Không được quá 20 phần triệu (Phụ lục 9.4.8).

Hòa tan 1,0 g chế phẩm trong hỗn hợp gồm 15 thể tích nước và 85 thể tích aceton (TT). Thêm dung dịch acid hydrocloric loãng (TT) đến khi tan hoàn toàn, pha loãng thành 20 ml với cùng hỗn hợp nước - aceton trên. 

Lấy 12 ml dung dịch thu được thử theo phương pháp 2.

Dùng 10 ml dung dịch chì mẫu 1 phần triệu thu được bằng cách pha loãng dung dịch chì mẫu 100 phần triệu Pb (TT) với hỗn hợp dung môi trên để chuẩn bị mẫu đối chiếu. 

7 Mất khối lượng do làm khô 

Không được quá 0,5 % (Phụ lục 9.6). 

(1,000 g; áp suất giảm; 60 °C; 4 h). 

8 Tro sulfat 

Không được quá 0,1 % (Phụ lục 9.9, phương pháp 2). 

Dùng 1 g chế phẩm. 

9 Định lượng 

Phương pháp chuẩn độ trong môi trường khan (Phụ lục 10.6). Hòa tan 0,150 g chế phẩm trong 50 ml hỗn hợp gồm 1 thể tích acid acetic khan (TT) và 7 thể tích ethyl methyl keton (TT). Chuẩn độ với dung dịch acid percloric 0,1 N (CĐ), dùng 0,2 ml dung dịch naphtholbencein (TT) làm chỉ thị. 

1 ml dung dịch acid percloric 0,1 N (CĐ) tương ứng với 18,43 mg C₂₆H₂₈N₂. 

10 Bảo quản 

Tránh ánh sáng. 

11 Loại thuốc 

Kháng histamin (H₁).