Cetirizin Dihydroclorid

Celirizin dihydroclorid là acid (RS)-2-[2-[4-[(4-cIorophenyl) phenylmethyI]piperazin-1-yl]ethoxy] acetic phải chứa từ 99.0 % đến 101,0 % C₂₁H₂₅ClN₂O₃.2HCl, tính theo chế phẩm đã làm khô.

1 Tính chất 

Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng. Dễ tan trong nước, thực tế không tan trong aceton và trong methylen clorid.

2 Định tính 

Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau: 

Nhóm I: A, D. 

Nhóm II: B, C, D

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của cetirizin dihydroclorid chuẩn. 

B. Hòa tan 20,0 mg chế phẩm trong 50 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT) và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi. Pha loãng 10,0 ml dung dịch thu được thành 100.0 ml bằng dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT). Đo phổ hấp thụ từ ngoại của dung dịch thu được từ bước sóng 210 nm đến 350 nm (Phụ lục 4.1). Dung dịch phải một cực đại hấp thụ ở bước sóng 231 nm, độ hấp thự riêng tại cực đại này phải từ 359 đến 381. 

C. Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4) ; 

Bản mỏng: Silica gel GF₂₅₄

Dung môi khai triển: Amoniac - methanoi - methylen clorid (1 : 10 : 90). 

Dung dịch thử: Hòa tan 10 mg chế phẩm trong nước và pha loãng thành 5 ml với cùng dung môi. 

Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 10 mg cetirizin dihydroclorid chuẩn trong nước và pha loãng thành 5 ml với cùng dung môi. 

Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 10 mg clorphenamin maleat chuẩn trong nước và pha loãng thành 5 ml với cùng dung môi. Trộn đều 1 ml dung dịch thu được và 1ml dung dịch đối chiếu (1). 

Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng mỗi dung dịch 5 µl. Triển khai sắc ký cho đến khi dung môi đi được 2/3 bản mỏng. Lấy bản mỏng ra để khô dưới luồng không khí mát. Quan sát dưới ánh sáng tử ngoại ở bước sóng 254 nm. Vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử có vị trí và kích thước giống vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1). Phép thử chỉ có giá trị khi sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) có hai vết tách rõ rệt. 

D. Chế phẩm cho phản ứng (A) của clorid (Phụ lục 8.1).

3 Độ trong và màu sắc của dung dịch 

Dung dịch S: Hòa tan 1,0 g chế phẩm trong nước không có carbon dioxyd (TT) rồi pha loãng thành 20 ml với cùng dung môi.

Dung dịch S phải trong (Phụ lục 9.2) và không được có màu đậm hơn màu của dung dịch đối chiếu VN₇ (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).

4 pH 

Từ 1,2 đến 1,8 (Phụ lục 6.2).

Dùng dung dịch S để đo.

5 Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). 

Pha động: Dung dịch acid suric 10% - nước - acetonitril (0,4 : 6,6 : 93)

Dung dịch thử: Hòa tan 20,0 mg chế phẩm trong pha động và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi. 

Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 2 mg cetirizin dihydroclorid chuẩn; 2 mg tạp chất A chuẩn của cetirizin trong pha động và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi. Pha loãng 10 ml dung dịch thu được thành 100,0 ml bằng pha động.

Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng pha động. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml bằng pha động. 

Dung dịch đối chiếu (3): Hòa tan cetirizin chuẩn dùng để định tính pic (chứa các tạp chất B, C, D, E và F) có trong một lọ chuẩn trong 5,0 ml pha động. 

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm x 4,6 mm) được nhồi silica gel dùng cho sắc ký (5 µm).

Detector quang phổ từ ngoại đặt ở bước sóng 230 nm. 

Tốc độ đòng: 1 ml/min. 

Thể tích tiêm: 20 µl. 

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký với thời gian gấp 3 lần thời gian lưu của cetirizin. 

Định tính các tạp chất: Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo cetirizin chuẩn dùng để định tính pic và sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) để xác định pic của các tạp chất B, C, D, E và F. Sử dụng sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) để xác định pic tạp chất A.

Thời gian lưu tương đối so với cetitrizin (thời gian lưu khoảng 9 min): Tạp chất D khoảng 0,6; tạp chất B khoảng 0,8; tạp chất C khoảng 0,9; tạp chất E khoảng 1,2; tạp chất F khoảng 1,37; tạp chất A khoảng 1,42. 

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3), tý số đỉnh/hõm (Hp/Hv) ít nhất là 5; trong đó Hp là chiều cao đỉnh pic tạp chất C so với đường nền và Hv là chiều cao tính từ đường nền lên đến đáy hõm giữa pic tạp chất C và pic cetirizin. 

6 Giới hạn: 

Hệ số hiệu chỉnh: Để tính hàm lượng, nhận diện tích pic của các tạp chất sau với hệ số hiệu chỉnh tương ứng: Tạp chất A là 0,7; tạp chất C là 1,9; tạp chất D là 0,6; tạp chất E là 1,3; tạp chất F là 1,9. 

Tạp chất A, B, C, D, E, F: Với mỗi tạp chất, diện tích pic đã hiệu chỉnh, nếu cần, không được lớn hơn 1,5 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,15 %).

Các tạp chất khác: Diện tích pic của mồi lạp chất không được lớn hơn diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,10 %). 

Tổng diện tích pic của tất cả các tạp chất không được lớn hơn 3 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,3 %). 

Bỏ qua những pic có diện tích nhỏ hơn 0,5 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,05 %). 

Ghi chú: 

Tạp chất A: (RS)-1-[(4-clorophenyl)phenylmethyl]piperazin. 

Tạp chất B: Acid (RS)-2-[4-[(4-clorophenyl)phenylmethyl] piperazin-1-y]]acetic.

Tạp chất C: Acid (RS)-2-[2-[4-[(2-clorophenyl)phenylmethyl] piperazin-l-yl]ethoxy]acetie. 

Tạp chất D: l,4-bis[(4-clorophenyl)phenylmethyl]piperazin. 

Tạp chất E: Acid (RS)-2-[2-[2-[4-[(4-clorofenol)phenylmethyl] piperazin-1 -yl3ethoxy]ethoxy]acetic(ethoxycetirizine). 

Tạp chất F: Acid [2-[4-(diphenylmethyl)piperazin-1-yl]ethoxy] acetic. 

Tạp chất G: Acid 2-[4-[(RS)-(4-clorophenyl)phenylmethyl piperazin-1-yl]ethanol

7 Mất khối lượng do làm khô 

Không được quá 0,5 % (Phụ lục 9.6). 

(1,000 g; 105 °C).

8 Tro sulfat 

Không được quá 0,2 % (Phụ lục 9.9, phương pháp 2). 

Dùng 1,0 g chế phẩm.

9 Định lượng 

Hòa tan khoảng 0,100 g chế phẩm trong 70 ml của hỗn hợp nước - aceton (30 : 70). Chuẩn độ bằng dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ) đến điểm uốn thứ hai. Xác định điểm kết thúc bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế (Phụ lục 10.2). Song song tiến hành chuẩn độ một mẫu trắng. 1 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 (CĐ) tương đương với 15,39 mg C₂₁H₂₇Cl₃N₂O_3.

10 Bảo quản 

Tránh ánh sáng. 

11 Loại thuốc 

Kháng histamin; đối kháng thụ thể histamin H₁. 

12 Chế phẩm 

Viên nén.