Cefotaxim Natri

Cefotaxim natri là (6R,7R)-3-[(acetyloxy)methyl]-7-[[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetyl]-amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat natri, phải chứa từ 96,0% đến 102,0% C₁₆H₁₆N₅NaO₇S₂, tính theo chế phẩm khan.

Chế phẩm bán tổng hợp từ một sản phẩm lên men.

1 Tính chất

Bột trắng hoặc hơi vàng, hút ẩm. Dễ tan trong nước.

2 Định tính

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của cefotaxim natri chuẩn.

B. Chế phẩm phải cho phản ứng (A) của natri (Phụ lục 8.1).

Độ trong của dung dịch

Dung dịch S: Hòa tan 2,5 g chế phẩm trong nước không có carbon dioxyd (TT) và pha loãng thành 25,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch S phải trong (Phụ lục 9.2). Thêm 1 ml acid acetic băng (TT) vào 10 ml dung dịch S. Quan sát ngay, dung dịch thu được phải trong.

3 pH

Từ 4,5 đến 6,5 (Phụ lục 6.2). Dùng dung dịch S để đo.

4 Góc quay cực riêng

Từ +58,0° đến +64,0°, tính theo chế phẩm khan (Phụ lục 6.4).

5 Độ hấp thụ

Không được quá 0,40 (Phụ lục 4.1). Dùng dung dịch S để đo độ hấp thụ ở bước sóng 430 nm.

6 Độ hấp thụ riêng

Hòa tan 20,0 mg chế phẩm trong nước và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi. Pha loãng 10,0 ml dung dịch thu được thành 100,0 ml bằng nước. Giá trị A (1%, 1 cm) đo ở bước sóng 235 nm phải từ 360 đến 390, tính theo chế phẩm khan.

7 Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). Chuẩn bị các dung dịch ngay trước khi dùng.

Pha động A: Dung dịch dinatri hydrophosphat 0,7% (TT), được điều chỉnh đến pH 6,25 bằng acid phosphoric (TT).

Pha động B: Methanol (TT).

Hỗn hợp dung môi: Pha động B - pha động A (14:86).

Dung dịch thử: Hòa tan 40,0 mg chế phẩm trong hỗn hợp dung môi và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 8,0 mg acid cefotaxim chuẩn trong hỗn hợp dung môi và pha loãng thành 10,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng hỗn hợp dung môi.

Dung dịch đối chiếu (3): Thêm 1,0 ml dung dịch acid hydrochloric loãng (TT) vào 4,0 ml dung dịch thử. Đun nóng dung dịch thu được ở 40°C trong 2 giờ. Thêm 5,0 ml dung dịch đệm pH 6,6 (TT) và 1,0 ml dung dịch natri hydroxyd 1M (TT).

Dung dịch đối chiếu (4): Hòa tan 4 mg cefotaxim chuẩn dùng để định tính pic (chứa các tạp chất A, B, C, E và F) trong methanol.

7.1 Điều kiện sắc ký

Cột kích thước (15 cm x 3,9 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 µm).

Nhiệt độ cột: 30°C.

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 235 nm.

Tốc độ dòng: 1,0 ml/phút.

Thể tích tiêm: 10 µl.

7.2 Cách tiến hành

Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:

Tiến hành sắc ký với dung dịch thử và các dung dịch đối chiếu (2), (3), (4).

7.3 Định tính các tạp chất

Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo cefotaxim chuẩn dùng để định tính pic và sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (4) để xác định pic của tạp chất A, B, C, E và F.

Thời gian lưu tương đối so với cefotaxim (thời gian lưu khoảng 13 phút): tạp chất B khoảng 0,3; tạp chất A khoảng 0,5; tạp chất E khoảng 0,6; tạp chất C khoảng 1,9; tạp chất D khoảng 2,3; tạp chất F khoảng 2,4; tạp chất G khoảng 3,1.

Kiểm tra tính thích hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3), độ phân giải giữa pic của tạp chất E và pic của cefotaxim ít nhất là 3,5; hệ số đối xứng của pic cefotaxim không quá 2,0.

7.4 Giới hạn

Tạp chất A, B, C, D, E, F: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (1,0%).

Các tạp chất khác: Diện tích pic của mỗi tạp chất không được lớn hơn 0,2 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,2%).

Tổng diện tích pic của tất cả các tạp chất không được lớn hơn 3 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (3,0%).

Bỏ qua những pic có diện tích nhỏ hơn 0,05 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,05%).

7.5 Ghi chú

Tạp chất A: Acid (6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetyl]amino]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylic (deacetoxycefotaxim).

Tạp chất B: Acid (6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetyl]amino]-3-(hydroxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylic (deacetylcefotaxim).

Tạp chất C: Acid (6R,7R)-3-[(acetyloxy)methyl]-7-[[(2Z)-2-[2-(formylamino)thiazol-4-yl]-2-(methoxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylic (N-formylcefotaxim).

Tạp chất D: Acid (6R,7R)-3-[(acetyloxy)methyl]-7-[[(2Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylic (E-cefotaxim).

Tạp chất E: (5aR,6R)-6-[[(2Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetyl]amino]-5a,6-dihydro-3H,7H-azeto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thiazin-1,7(4H)-dion (deacetylcefotaxim lacton).

Tạp chất F: Acid (6R,7R)-3-[(acetyloxy)methyl]-7-[[(2Z)-2-[2-[[(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetyl]amino]-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-yl]methyl]amino]thiazol-4-yl]-2-(methoxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylic (cefotaxim dimer).

Tạp chất G: Acid (6R,7R)-3-[(acetyloxy)methyl]-7-[[(2Z)-2-[2-[[(2Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetyl]amino]thiazol-4-yl]-2-(methoxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylic (ATA cefotaxim).

8 Ethanol

Không được quá 1,0% (Phụ lục 10.14, hệ sắc ký A).

9 N,N-Dimethylanilin

Không được quá 20 phần triệu (Phụ lục 10.16, phương pháp 2).

10 Acid 2-ethylhexanoic

Không được quá 0,5% (kl/kl) (Phụ lục 10.17).

11 Nước

Không được quá 3,0% (Phụ lục 10.3). Dùng 0,300 g chế phẩm.

12 Nội độc tố vi khuẩn

Không được quá 0,05 EU/mg (Phụ lục 13.2). Nếu chế phẩm dùng trong sản xuất thuốc tiêm mà không có phương pháp hữu hiệu để loại bỏ nội độc tố vi khuẩn.

13 Định lượng

Phương pháp sắc ký lòng (Phụ lục 5.3). Điều kiện sắc ký như mô tà trong phần Tạp chất liên quan.

Tiến hành sắc ký với dung dịch thử và dung dịch đối chiếu ( l).

Tính hàm lượng của cefotaxim dựa vào diện tích pic thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thừ, dung dịch đối chiếu (1) và hàm lượng của cefotaxim chuẩn.

Hàm lượng của C₁₆H₁₆N₅NaO₇S₂ trong chể phẩm bằng hàm lượng của cefotaxim nhân với 1,048.

14 Bảo quản

Trong bao bì kín và tránh ánh sáng. Nếu chế phẩm vô khuẩn thì bảo quản trong bao bì kín vô khuẩn.

15 Loại thuốc

Kháng sinh nhóm Cephalosporin.

16 Chế phẩm 

Thuốc tiêm.