Cefoperazon Natri (Cefoperazonum Natricum)

Cefoperazon natri là (6R,7R)-7-[[(2R)-2-[[(4-ethyl-2,3- dio-xopiperazin-1-yl)carbonyl)amino]-2-(4-hydroxy- phenyl)acetyl)amino]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) sulphanyl]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-2-carboxylat natri, phải chứa từ 95,0% đến 102,0% C₂₅H₂₆N₉NaO₈S₂, tính theo chế phẩm khan.

Cefoperazon natri là sản phẩm bán tổng hợp từ một sản phẩm lên men.

1 Tính chất

Bột màu trắng hay hơi vàng, hút ẩm. Dễ tan trong nước, tan trong methanol, khó tan trong Ethanol 96%.

Chế phẩm thể hiện tính đa hình nếu ở dạng kết tinh.

2 Định tính

A. Hòa tan chế phẩm trong methanol (TT) và làm bay hơi đến khô. Phổ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của cắn thu được phải phù hợp với phổ hồng ngoại đối chiếu của cefoperazon natri.

B. Kiểm tra sắc ký đồ thu được ở phần Định lượng. Thời gian lưu và độ lớn của pic chính trong sắc ký đồ thu được từ dung dịch thử (1) phải tương tự với pic chính trong sắc ký đồ thu được từ dung dịch chuẩn (1).

C. Chế phẩm phải cho phản ứng của Ion Natri (Phụ lục 8.1).

3 Độ trong và màu sắc của dung dịch

Hòa tan 2,5 g chế phẩm trong nước và pha loãng thành 25,0 ml với cùng dung môi. Dung dịch thu được phải trong (Phụ lục 9.2). Độ hấp thụ của dung dịch đo ở bước sóng 430 nm (Phụ lục 4.1) không được lớn hơn 0,15.

4 pH

Hòa tan 2,5 g chế phẩm trong nước không có carbon dioxyd (TT) và pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi. pH của dung dịch thu được phải từ 4,5 đến 6,5 (Phụ lục 6.2).

5 Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). Tiến hành như mô tả trong phần Định lượng. Các dung dịch được chuẩn bị ngay trước khi dùng.

Tiêm dung dịch chuẩn (2) và điều chỉnh thang đo sao cho chiều cao của pic chính không thấp hơn 50% của toàn thang đo. Tiêm dung dịch thử (2). Tiến hành sắc ký với khoảng thời gian gấp 2,5 lần thời gian lưu của pic chính. Trên sắc ký đồ thu được của dung dịch thử (2), diện tích của bất kỳ pic phụ nào ngoài pic chính không được lớn hơn 1,5 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ thu được của dung dịch chuẩn (2) (1,5%); tổng diện tích của tất cả các pic phụ ngoài pic chính không được lớn hơn 4,5 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ thu được của dung dịch chuẩn (2) (4,5%). Bỏ qua các pic có diện tích nhỏ hơn 0,1 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ thu được của dung dịch chuẩn (2) (0,1%).

6 Aceton

Không được quả 2,0%. Phương pháp sắc ký khí (Phụ lục 5.2), dùng phương pháp thêm chuẩn.

Dung dịch thử: Hòa tan 0,500 g chế phẩm trong nước và pha loãng thành 10,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch aceton: Hòa tan 0,350 g aceton (TT) trong nước và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi. Pha loãng

10,0 ml dung dịch này thành 100,0 ml với nước. Chuẩn bị 4 mẫu dung dịch để tiêm theo bảng sau:

Tiến hành sắc ký theo phép thử Xác định dung môi tồn dư (Phụ lục 10.14) với hệ sắc ký B và các điều kiện tiêm mẫu head-space tĩnh như sau:

Thời gian cân bằng: 15 min.

Nhiệt độ đường dẫn: 110 °C.

Duy trì nhiệt độ cột ở 40 °C trong 10 min.

7 Kim loại nặng

Không được quá 5 phần triệu (Phụ lục 9.4.8). Lấy 2,0 g chế phẩm tiến hành thử theo phương pháp 3. Dùng 1 ml dung dịch chỉ mẫu 10 phần triệu Pb (TT) để chuẩn bị mẫu đối chiếu.

8 Nước

Không được quá 5,0% (Phụ lục 10.3). Dùng 0,200 g chế phẩm.

9 Nội độc tố vi khuẩn

Nội độc tố vi khuẩn phải ít hơn 0,20 EU/mg (Phụ lục 13.2). Nếu chế phẩm dự định dùng để sản xuất thuốc tiêm mà không tiến hành các biện pháp thích hợp đề loại nội độc tố vi khuẩn thì phải đáp ứng yêu cầu này.

10 Định lượng

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). Các dung dịch được chuẩn bị ngay trước khi dùng.

Pha động: Nước - acetonitril - dung dịch acid acetic 1 M-dung dịch triethylamin acetat (884: 110: 3,5:2.5).

Dung dịch triethylamin acetat: Pha loãng 14 mi triethylamin (TT) và 5,7 ml acid acetic bằng (TT) thành 100 ml với nước.

Dung dịch thử (1): Hòa tan 25,0 mg chế phẩm trong pha động và pha loãng thành 250,0 ml với pha động.

Dung dịch thử (2): Hòa tan 25,0 mg chế phẩm trong pha động và pha loãng thành 50,0 ml với pha động.

Dung dịch chuẩn (1): Hòa tan 25,0 mg cefoperazon dihydrat chuẩn trong pha động và pha loãng thành 250,0 ml với pha động.

Dung dịch chuẩn (2): Pha loãng 5,0 ml dung dịch chuẩn (1) thành 100,0 ml với pha động.

10.1 Điều kiện sắc ký

Cột kích thước (15 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tình end- capped octadecylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (5 µm). Detector quang phô từ ngoại đặt ở bước sóng 254 nm.

Tốc độ dòng: 1 ml/min.

Thể tích tiêm: 20 μl.

10.2 Cách tiến hành

Tiêm dung dịch chuẩn (1). Với điều kiện sắc ký được tiến hành như trên, thời gian lưu của cefoperazon là khoảng 15 min. Phép thử chỉ có giá trị khi số đĩa lý thuyết tính trên pic chính ít nhất là 5000 và hệ số đối xứng của pic chính không lớn hơn 1,6. Điều chỉnh nồng độ acetonitril trong pha động, nếu cần. Tiêm dung dịch chuẩn (1) 6 lần. Phép thử không có giá trị nếu độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic chính lớn hơn 1,0%. Tiêm lần lượt dung dịch thử (1) và dung dịch chuẩn (1).

Hàm lượng phần trăm của cefoperazon natri bằng hàm lượng phần trăm của cefoperazon nhân với hệ số 1,034.

11 Bảo quản

Đựng trong đồ đựng kín, tránh ánh sáng, ở nhiệt độ từ 2 °C đến 8 °C.

Nếu là nguyên liệu vô khuẩn: Đựng trong đồ bao gói kin, vô khuẩn và tránh sự xâm nhập của vi khuẩn.

12 Loại thuốc

Kháng sinh nhóm Cephalosporin.

13 Chế phẩm

Thuốc tiêm.