Cefdinir (Cefdinirum)

Cefdinir là acid (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-(hydroxyimino)acetylamino]-8-oxo-3-vinyl-5-thia- 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylic, phải chứa từ 940 µg/mg đến 1030 µg/mg C₁₄H₁₃N₅O₅S₂, tính theo chế phẩm khan.

1 Tính chất

Bột kết tinh màu trắng đến vàng nhạt. Thực tế không tan trong nước, trong Ethanol 96% và trong diethylether. Hơi tan trong dung dịch đệm phosphat hỗn hợp 0,1 M pH 7,0.

2 Định tính

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của cefdinir chuẩn.

B. Trong phần Định lượng, thời gian lưu của pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải tương ứng với thời gian lưu của pic chỉnh thu được trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn.

3 Góc quay cực riêng

Từ -61° đến -67°, tính theo chế phẩm khan (Phụ lục 6.4). Hòa tan 0,25 g chế phẩm trong dung dịch đệm trong phần Định lượng và pha loãng thành 25,0 ml với cùng dung môi.

4 Nước

Không được quá 2,0%. Dùng hỗn hợp formamid - methanol (2 : 1) làm dung môi pha mẫu.

5 Tro sulfat

Không được quá 0,20% (Phụ lục 9.9, phương pháp 2). Dùng 1,0 g chế phẩm.

6 Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Các dung dịch A, dung dịch B, dung dịch C, dung dịch D và dung dịch đệm chuẩn bị như mô tả trong phần Định lượng.

Pha động E: Thêm 0,4 ml dung dịch D vào 1000 ml dung dịch C.

Pha động F: Acetonitril methanol - dung dịch C - dung dịch D (300: 200: 500: 0,4).

Dung dịch thử gốc: Hòa tan 200,0 mg chế phẩm trong dung dịch đệm và pha loãng thành 20,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch thử: Pha loãng dung dịch thừ gốc với dung dịch C để được dung dịch có chứa cefdinir 1,5 mg/ml. Dung dịch này chỉ pha ngay trước khi dùng.

Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng dung dịch thử với dung dịch C để được dung dịch có chứa cefdinir 15 µg/ml.

Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng dung dịch đối chiếu (1) với dung dịch C để được dung dịch có chứa cefdinir 1,5 µg/ml.

Dung dịch đối chiếu (3): Dung dịch có chứa 1,5 mg/ml cefdinir chuẩn và 0,1 mg/ml tạp chất A chuẩn của cefdinir trong dung dịch C (ban đầu có thể hòa tan trong dung dịch đệm nhưng dung dịch đệm chỉ được chiếm 15% trong thể tích cuối cùng).

6.1 Điều kiện sắc ký

Cột kích thước (15 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 μm).

Nhiệt độ cột: 40 °C.

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 254 nm.

Tốc độ dòng: 1,0 ml/min.

Thể tích tiêm: 10 μl.

6.2 Cách tiến hành

Tiến hành sắc ký với chương trình dung môi như sau:

Tiến hành sắc ký với thời gian gấp 1,8 lần thời gian lưu của cefdinir.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trong sắc ký đồ của dung dịch đổi chiếu (3), tạp chất A cho 4 pic: pic 1 và pic 2 rửa giải trước pic cefdinir, pic 3 và pic 4 rửa giải sau pic cefdinir; hệ số phân giải giữa pic cefdinir và pic thứ 3 của tạp chất A ít nhất là 1,5; độ lệch chuẩn tương đối của diện tich pic cefdinir từ 6 lần tiêm lặp lại dung dịch đối chiếu (3) không lớn hơn 2,0%.

Tỷ số đáp ứng của diện tích pic cefdinir thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) từ 7% đến 13% so với diện tích pic cefdinir thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1).

6.3 Giới hạn

Hàm lượng của mỗi tạp riêng được đánh giá dựa trên diện tích pic của từng tạp so với tổng diện tích tất cả các pic trên sắc ký đồ dung dịch thử.

Thời gian lưu tương đối và giới hạn của từng tạp chất thể hiện ở bảng sau

6.4 Ghi chú

^a 1N-((Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetyl]glycin.

^b (Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-N-(2,2-dihydroxyethyl)-2-(hydroxyimino)acetamid.

^c Acid (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en- 2-carboxylic.

^d Acid 2(R)-2-((Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido)]-2-[(2R.S,5RS)-5-methyl-7-oxo-2.4,5,7-tetrahydro -1H-furo[3,4-d][1,3]thiazin-2-yl]acetic.

^e Tạp chất A của cefdinir là hỗn hợp của 4 đồng phân: cefdinir mở vòng lacton a, b, c và d. Tổng diện tích 4 pic là giá trị báo cáo. Giới hạn của tổng 4 đồng phân là 0,7%.

^f (2)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)-N-[(3RS, 5aR,6R)- 3-inethyl-1,7-dioxo-1,3,4,5a,6,7-hexahydroazeto [2,1-b]furo[3,4-d] [1,3]thiazin-6-yl]acetamid.

^g Acid (6R,7R)-7-(4-hydroxyisoxazole-3-carboxamido)-8-oxo- 3-vinyl-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylic.

^h Acid(6R,7R)-7-[(E)-2-(2-aminothiazol-4-yl-)-2-(hydroxyimino)acetamido]-8-oxo-3-vinyl-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carboxylic.

ⁱ (Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)-N-[[(2RS,5RS)-5- methyl-7-oxo-2,4,5,7-tetrahydro-1H-furo[3,4-d][1,3]thiazin-2-yl] methyl]acetamid.

^j Cefdinir decarboxy mở vòng lacton là hỗn hợp của 2 đồng phân: cefdinir decarboxy mở vòng lacton a và b. Tổng diện tích 2 pic là giá trị báo cáo. Giới hạn của tổng 2 đồng phân là 0,5%.

7 Định lượng

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Dung dịch A: Hòa tan 14,2 g dinatri hydrophosphat khan (IT) trong vừa đủ 1000 ml nước.

Dung dịch B: Hòa tan 13,6 g Kali dihydrophosphat (TT) trong vừa đủ 1000 ml nước.

Dung dịch C: Pha loãng dung dịch tetramethylamoni hydroxyd (TT) với nước để được dung dịch có nồng độ 0,1%. Điều chỉnh pH của dung dịch thu được đến pH 5,5 bằng dung dịch acid phosphoric 10% (TT).

Dung dịch D: Hòa tan 3,72 g natri edetat (TT) trong vira đủ 100 ml nước.

Dung dịch đệm: Phối hợp dung dịch A và dung dịch B với lượng thích hợp (khoảng 2 : 1) để được dung dịch có pH 7,0. Pha động: Acetonitril methanol dung dịch C - dung - dịch D (300: 200: 4500: 2).

Dung dịch thử: Hòa tan 20,0 mg chế phẩm trong dung dịch đệm và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch chuẩn: Hòa tan 20,0 mg cefdinir chuẩn trong dung dịch đệm và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch phân giải: Pha dung dịch có chứa 0,2 mg/ml cefdinir chuẩn và 0,5 mg/ml tạp chất A chuẩn của cefdinir trong dung dịch đệm.

7.1 Điều kiện sắc ký

Cột kích thước (15 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 μm).

Nhiệt độ cột: 40 °C.

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 254 nm. Tốc độ dòng: 1,0 ml/min.

Tốc độ dòng: 1,0 ml/min.

Thể tích tiêm: 5 µl.

7.2 Cách tiến hành

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch phân giải, tạp chất A phải cho 4 pic đáp ứng; hệ số phân giải giữa pic thứ 2 của tạp chất A chuẩn và cefdinir ít nhất là 1,2; hệ số đối xứng của pic cefdinir không lớn hơn 1,5.

Độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic cefdinir giữa 6 lần tiêm lặp lại dung dịch chuẩn không lớn hơn 1,0%. Tính hàm lượng cefdinir, C4H13N3O5S2, từ diện tích pic cefdinir thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng C14H13N5O5S2 của cefdinir chuẩn.

8 Bảo quản

Để trong bao bì kín, nơi khô mát, tránh ánh sáng.

9 Loại thuốc

Kháng sinh nhóm Cephalosporin.

10 Chế phẩm

Viên nén, nang, thuốc bột.