Cefamandol Nafat (Cefamandoli Nafas)

Cefarmandol nafat là hỗn hợp muối natri (6R,7R)- 7-[[(2R)-2-(formyloxy)-2-phenylacetyl)amino]-3-[[(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl)sulphanyl]methyl]-8-oxo-5-thia- 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat và natri (6R,7R)- 7-[[(2R)-2-hydroxy-2-phenylacetyl)amino]-3-[[(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl) sulphanyl] methyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat (cefamandol natri) với natri carbonat.

Chế phẩm bán tổng hợp từ một sản phẩm lên men.

1 Hàm lượng

Cefamandol nafat, C₁₉H₁₇N₆NaO₆S₂, phải từ 93,0% đến 102,0% (tính theo chế phẩm khan và không có natri carbonat) tổng hàm lượng cefamandol nafat và cefamandol natri tinh theo cefamandol nafat; Cefamandol natri, C₁₈H₁₇N₆NO₅S₂, không được quá 10,0% (tính theo chế phẩm khan và không có natri carbonat);

Natri carbonat, Na2CO3, từ 4,8% đến 6,4%.

2 Tính chất

Bột màu trắng hay gần như trắng. Dễ tan trong nước, hơi tan trong methanol.

3 Định tính

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của cefamandol nafat chuẩn.

B. Chế phẩm phải cho phản ứng của Ion Natri (Phụ lục 8.1).

4 Độ trong và màu sắc của dung dịch

Hòa tan 2,5 g chế phẩm trong nước không có carbon dioxyd (TT) và pha loãng thành 25 ml với cùng dung môi (Dung dịch S).

Dung dịch thu được phải trong (Phụ lục 9.2) và có độ hấp thụ ánh sáng ở 475 nm (Phụ lục 4.1) không lớn hơn 0,03.

5 pH

pH của dung dịch S từ 6,0 đến 8,0, đo sau khi pha 30 min (Phụ lục 6.2).

6 Góc quay cực riêng

Từ -35,0° đến -45°, (Phụ lục 6.4, tính theo chế phẩm khan và không có natri carbonat) Hòa tan 1,00 g chế phẩm trong dung dịch đệm acetat pH 4,7 (TT) và pha loãng tới 10,0 ml với cùng dung môi.

7 Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Dung dịch triethylamin phosphat: Hòa tan 2,0 g natri pentansulfonat (TT) trong 350 ml nước, thêm vào 40 ml triethylamin (TT), chỉnh đến pH 2,5 bằng acid phosphoric (TT) và pha loàng thành 700 ml bằng nước.

Pha động A: Dung dịch triethylamin phosphat - nước (1:2). Pha động B: Dung dịch triethylamin phosphat - methanol - acetonitril (1:1:1).

Chuẩn bị các dung dịch sau ngay trước khi dùng:

• Hỗn hợp dung môi: Hỗn hợp gồm 18 thể tích acetonitril (TT) và 75 thể tích dung dịch triethylamin (TT) 10% (tt/tt) được chỉnh đến pH 2,5 bằng acid phosphoric (TT).
• Dung dịch thử: Hòa tan 0,100 g chế phẩm trong hỗn hợp dung môi và pha loãng tới 10,0 ml với cùng dung môi.
• Dung dịch đối chiếu: Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml với hỗn hợp dung môi.
• Dung dịch phân giải: Pha loãng 1 ml dung dịch thử thành 10 ml với hỗn hợp dung môi sau đó đun nóng ở 60 °C trong 30 min.

7.1 Điều kiện sắc ký

Cột kích thước (250 mm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 μm).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 254 nm. Tốc độ dòng: 1,5 ml/min.

Thể tích tiêm: 20 μl.

7.2 Cách tiến hành

Tiến hành sắc ký với chương trình dung môi như sau:

Tiêm mẫu trắng, dung dịch thử, dung dịch đối chiếu và dung dịch phân giải.

Thời gian lưu tương đối của cefamandol so với cefamandol nafat (thời gian lưu khoảng 24 min) khoảng 0,8.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch phân giải, độ phân giải giữa cefamandol và cefamandol nafat không nhỏ hơn 5,0.

Giới hạn: Trên sắc ký đồ thu được của dung dịch thử, từng tạp chất, mỗi tạp có diện tích pic không được lớn hơn diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1,0%).

Tổng diện tích các pic tạp chất không được lớn hơn 5 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (5,0%).

Bỏ qua các píc có diện tích nhỏ hơn 0,1 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (0,1%).

7.3 Ghi chú

Tạp chất A: Acid (6R,7R)-7-[[(2R)-2-(formyloxy)-2-phenylacetyl] amino]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carboxylic (acid formylmandeloyl-7-amino-desacetoxy-cepha- losporanic).

Tạp chất C: Acid (6R,7R)-7-[[(2R)-2-(acetyloxy)-2-phenylacetyl] amino]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)sulphanyl]methyl]-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylic (O-acetyl- cefamandol).

Tạp chất D: 1-methyl-1H-tetrazol-5-thiol.

Tạp chất E: Acid (6R,7R)-7-[[(2R)-2-(formyloxy)-2-phenyl-acetyl] amino]-3-[(acetyloxy)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-[4.2.0]oct- 2-en-2-carboxylic (formylman-deloyl-7-ACA).

Acid 2-ethylhexanoic Không được quá 0,3% (kl/kl) (Phụ lục 10.17).

8 Kim loại nặng

Không được quá 20 phần triệu (Phụ lục 9.4.8).

Lấy 1,0 g chế phẩm tiến hành thử theo phương pháp 3.

Dùng 2 ml dung dịch chỉ mẫu 10 phần triệu Pb (TT) đề chuẩn bị mẫu đối chiếu.

9 Nước

Không được quá 2,0% (Phụ lục 10.3). Dùng 0,500 g chế phẩm.

10 Nội độc tố vi khuẩn

Không được quá 0,15 EU/mg (Phụ lục 13.2). Nếu chế phẩm được dùng để sản xuất các dạng thuốc tiêm mà không có phương pháp hữu hiệu loại bỏ nội độc tố vì khuẩn thì phải đáp ứng yêu cầu của phép thử này.

11 Định lượng

11.1 Cefamandol nafat

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). Pha động: Hỗn hợp gồm 25 thể tích acetonitril (TT) và 75 thể tích dung dịch triethylamin (TT) 10% (tt/tt) được chỉnh đến pH 2,5 bằng acid phosphoric (TT).

Chuẩn bị các dung dịch sau ngay trước khi dùng: Dung dịch thừ: Hòa tan 50,0 mg chế phẩm trong pha động và pha loãng thành 100,0 ml bằng pha động.

Dung dịch chuẩn: Hòa tan 50,0 mg cefarnandol nafat chuân trong pha động và pha loãng thành 100,0 ml với pha động.

Dung dịch phân giải: Pha loãng 1 ml dung dịch thử thành 10 ml với pha động sau đó đun nóng ở 60 °C trong 30 min.

Điều kiện sắc ký: Cột kích thước (250 mm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C(5 μm).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 254 nm.

Tốc độ dòng: 1,0 ml/min.

Thể tích tiêm: 20 μl.

Cách tiến hành

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Tiêm dung dịch phân giải, trên sắc ký đồ thu được độ phân giải giữa hai pic chính không nhỏ hơn 7,0.

Độ lệch chuẩn tương đối không lớn hơn 0,8%, xác định trên các lần tiêm lặp lại của ít nhất 3 dung dịch chuẩn mới pha.

Tiêm dung dịch chuẩn và dung dịch thủ, từ diện tích pic thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử và dung dịch chuẩn, hàm lượng của cefamandol nafat chuẩn, tính hàm lượng phần trăm cefamandol nafat (C₁₉H₁₇N₆NaO₆S₂) trên tổng hàm lượng của cefamandol nafat và cefamandol natri (được tính theo cefamandol nafat).

1 mg cefamandol natri tương đương với 1,0578 mg cefamandol nafat.

11.2 Natri carbonat

Hòa tan 0,500 g chế phẩm trong 50 ml nước. Chuẩn độ bằng dung dịch acid hydrocloric 0.1 N (CĐ), xác định điểm kết thúc bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế (Phụ lục 10.2).

1 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 N (CĐ) tương đương với 5,3 mg Na₂CO₃.

12 Bảo quản

Trong bao bì kín, tránh ánh sáng. Nếu chế phẩm vô khuẩn thì phải bảo quản trong bao bì kín, vô khuẩn.

13 Loại thuốc

Kháng sinh nhóm Cephalosporin.

14 Chế phẩm

Viên nén, nang, bột pha tiêm.